延边大学医学学报２００９年３月 第３２卷第１期 ・７５・ 脂联素与２型糖尿病相关研究现状 孙连平 ，杨康鹃。 （１．形态学中心；２．细胞生物学与医学遗传学教研室：延边大学基础医学院，吉林延吉１３３０００） ［关键词］脂联素；糖尿病，２型；多态性，单核苷酸 ［中图分类号］Ｒ ５８７．１ ［文献标识码］Ａ 脂肪细胞内分泌功能的发现，使人们认识到它 不仅是能量储存器官，也是控制能量平衡的内分泌 器官．在代谢改变及受外来刺激时脂肪组织可分泌 多种具有生理活性的蛋白质，被共同命名为脂肪细 胞因子．目前已发现的有瘦素、抵抗素、肿瘤坏死因 子及脂联素等．脂联素由脂肪细胞特异性分泌，尤其 是内脏组织内的白色脂肪组织是脂肪细胞表达最为 丰富的肽类激素，在血液中有较高的质量浓度（５～ ３０“ｇ／Ｌ），约占全部血清蛋白成分的０．０１％ ］．脂 联素有多种生物学功能，如抗炎及抗动脉粥样硬化， 提高器官组织对胰岛素的敏感性等．脂联素的抗胰 岛素抵抗作用越来越受到重视，而胰岛素抵抗是 ２型糖尿病发生的始动因素．低血浆脂联素水平与 胰岛素抵抗程度和糖尿病的病理生理发展相平行， 提示脂联素可能在胰岛素抵抗和２型糖尿病的发病 机制中起着重要作用． １脂联素定义 脂联素是１９９５年Ｓｃｈｅｒｅｒ等嘲在小鼠体内发 现的．Ｍａｅｄａ等 成功克隆了人脂联素基因，将其分 别命名为脂肪细胞补体相关蛋白（Ａｃｒｐ ３０）、凝胶结 合蛋白（ＧＢＰ ２８）及脂肪组织基因转录最丰富物质 ［收稿日期］２００８—１２—２５ ［作者简介］孙连平（１９７２一），女，实验师，硕士，研究方向 为分子遗传学． ［文章编号］１０００—１８２４（２００９Ｉｏｌ一００７５—０４ （ａｐＭ １）．人脂联素基因是单拷贝基因，位于染色体 ３ ｑ ２７，全长约为１７ ｋｂ，由３个外显子和２个内含子 组成，共由２４４个氨基酸组成，包含４个功能区． １．１脂联素的结构 血浆中脂联素以不同的形式 存在，包括高分子量（ＨＭＷ）多聚体（＞８０ ）、六聚 体（＜１Ｏ ）和三聚体（＜１０ ）．共有８种异构体，其 中６种为糖基化产物，位于第６８，７１，１０４位的赖氨 酸为糖基化位点，其与基因序列存在高度保守性，对 维持胰岛素的敏感性起关键作用．脂联素的基本结 构形式是一个紧密结合的三聚体，这个三聚体是由 ３个单体在球形功能域部位两两结合形成的三维结 构，这种简单序列的脂联素局限于脂肪细胞中，在循 环中检测不到；４～６个三聚体通过它们的胶原序列 结合形成更大的复合体形式．不同形式的脂联素复 合体的生理功能有所不同，ＨＭｗ多聚体是胰岛素 增敏剂噻唑烷二酮介导的改善胰岛素敏感性作用的 关键物质 ，而ＨＭＷ多聚体可能是脂联素作用的 主要活性形式．此外血浆中还可检测到脂联素羧基 端裂解产物球形脂联素，其与全长脂联素在机体不 同组织中发挥不同程度的调节作用． １．２脂联素受体Ｙａｍａｇｕｃｈｉ等 于２００３年首次 克隆出２类脂联素受体基因，分别定义为ＡｄｉｐｏＲ １ 和ＡｄｉｐｏＲ ２，在脑、心脏、肝脏、肾脏、肺脏、骨骼肌、 脾脏和睾丸等多种器官组织中表达．小鼠体内 ＡｄｉｐｏＲ １在骨骼肌内表达最为丰富，而ＡｄｉｐｏＲ ２则 主要表达于肝脏，人体内ＡｄｉｐｏＲ １和ＡｄｉｐｏＲ ２ ・ ７６ ・ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｙａｎｂｉａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍａｒ．２００９ Ｖｏ１．３２ Ｎｏ．１ 骨骼肌内的表达水平远高于肝脏；大鼠体内这２种 受体的分布与人类相似．顾卫琼等ｌ＿６ 通过ＲＴ—ＰＣＲ 扩增了ＡｄｉｐｏＲ １和ＡｄｉｐｏＲ ２基因序列，发现两者 在胰岛细胞中可同时表达，与Ｋｈａｒｒｏｕｂ等＿７ 的研 －Ｉ １６４ Ｔ突变者患２型糖尿病的风险很高．Ｖａｓｓｅｕｒ 等＿８ 对法国人进行研究中发现了１２个ＳＮＰｓ （３４９，７１２，２０１９，一４０３４，一３９６４，一１１４１４，一１１３７９，一１１３６５，一１１１５６， １１０４３，４５，２７６），在外显子３上发现了４个罕见突 变（Ｇ ８４ Ｒ，Ｇ ９０ Ｓ，Ｒ ９２ Ｘ，Ｙ ｌ１ｌ Ｈ）；脂联素基因启 究结果一致．脂联素与其受体的亲和力同脂联素的 敏感性密切相关，受体Ｒ １为球形脂联素的高亲和 动子区的危险单倍型Ｇ／Ｇ（ＳＮＰ一１１３９１ Ｇ／Ａ，ＳＮＰ一 力受体和全长脂联素的低亲和力受体，Ｒ ２同时为 ２种脂联素的中等结合力受体，所调节的脂肪酸氧 化也对２种脂联素均中度敏感． ２脂联素与２型糖尿病 ２．１脂联素基因多态性与胰岛素抵抗和２型糖尿 病脂联素对２型糖尿病的影响有其基因基础，人 脂联素基因位于染色体３ ｑ ２７，研究发现糖尿病的 １个易感基因亦位于此位置．目前已发现１Ｏ多个常 见的单核苷酸多态性（ＳＮＰｓ）及一些罕见的错义突 变，此ＳＮＰｓ分别分布于脂联素基因上游启动子、内 含子与外显子编码区与非编码区．众多研究结果表 明，启动子区ＳＮＰｓ、外显子２上ＳＮＰ ４５、内含子上 ＳＮＰ ２７６及部分错义突变与２型糖尿病有关联，主 要是由于ＳＮＰｓ改变了脂联素基因的表达水平，导 致脂联素的分泌减少或聚集，而出现胰岛素抵抗．在 对日本人糖尿病组与非糖尿病组的扫描中发现 １Ｏ个ＳＮＰｓ（３４９，７１２，２０１９，一４０３４，一３９６４，一１１４１４， 一１１３７９，一１１３６５，４５，２７６），在外显子３上发现了４个 罕见突变（Ｇ ８４ Ｒ，Ｉ １６４ Ｔ，Ｒ ２２１ Ｓ，Ｈ ２４１ Ｐ）．其中 糖尿病组与非糖尿病组相比ＳＮＰ ４５和ＳＮＰ ２７６位 点的Ｇ等位基因频率显著高于Ｔ等位基因频率， ＳＮＰ ４５ Ｇ／Ｔ或Ｇ／Ｇ基因型与Ｔ／Ｔ基因型相比较 具有更高的２型糖尿病风险；ＳＮＰ ２７６ Ｇ／Ｇ基因型 与Ｔ／Ｔ基因型相比，也具有更高的２型糖尿病风 险．Ｉ １６４ Ｔ变异的个体血浆脂联素水平降低，并显 示出代谢综合征的某种倾向，包括高血压、高血脂、 糖尿病和动脉粥样硬化等，且它在２型糖尿病患者 体内的突变频率明显高于非糖尿病人群，提示携带 １１３７７ Ｇ／Ｃ）与脂联素水平和２型糖尿病有关，且脂 联素基因近端启动子区和外显子３的单核苷酸多态 性决定了糖尿病患者的脂联素水平，这可能是法国 白人２型糖尿病的决定基因型．Ｍｅｎｚａｇｈｉ等Ｉ９ 对高 加索人ＳＮＰ ４５和ＳＮＰ ２７６位点与胰岛素抵抗的关 系研究中发现，前两者均与胰岛素抵抗的一些特征 存在明显相关性，且两者组成的单倍体与胰岛素抵 抗的许多特征存在显著相关性．纯合子个体表现为 体重增加，血压升高，胰岛素和空腹血糖水平上调， 胰岛素抵抗的稳态模型评分增高，血浆脂联素水平 降低，提示脂联素基因单个位点的多态性与肥胖和 胰岛素抵抗综合征相关，ＳＮＰ ４５和ＳＮＰ ２７６单倍型 连锁不平衡遗传是影响血浆脂联素水平和胰岛素敏 感性的重要因素．Ｌｅｅ等ｌ＿ｌ。。对韩国非糖尿病人群和 糖尿病患者进行研究发现，ＳＮＰ ４５和ＳＮＰ ２７６与 ２型糖尿病无相关性，在糖耐量正常组及糖尿病组 ＳＮＰ ４５ Ｔ等位基因频率分别为６８．３ ，７１．６ ， ＳＮＰ ２７６ Ｇ等位基因频率分别为７２．２ ，６８．９％． Ｊａｎｇ等 对韩国非肥胖／非糖尿病人群研究中发 现，ＳＮＰ ２７６ Ｇ＞Ｔ与ＳＮＰ ４５ Ｔ＞Ｇ相比，前者与胰 岛素抵抗和冠心病具有更高的相关性．Ｇｕ口。 等对瑞 典高加索人脂联素基因的１３个ＳＮＰｓ进行检测结 果发现，近端启动子区ＳＮＰ一１１４２６（Ａ／Ｇ）和一１１３７７ （Ｇ／Ｃ）的等位基因频率在２型糖尿病患者和非糖尿 病人群间存在显著性差异，孙连平等＿１。 发现在１８２ 例２型糖尿病人中脂联素基因Ｈ ２４１ Ｐ突变者仅为 １例，提示脂联素基因Ｈ ２４１ Ｐ突变可能不是２型糖 尿病的易感因素． ２．２脂联素与胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是机体对 延边大学医学学报２００９年３月 第３２卷第１期 ・ ７７ ・ 一定量的胰岛素的生物学反应低于预计的现象，而 动物实验研究结果已表明，给予重组鼠脂联素 胰岛素抵抗是２型糖尿病发病环节中的重要因素， 众多２型糖尿病和肥胖患者均呈现出不同程度胰岛 素抵抗．大量研究结果表明，肥胖和２型糖尿病患者 的脂联素水平降低，同时伴有胰岛素抵抗和高胰岛 素血症 ］．Ｙａｍａｇｕｃｈｉ等 ¨ 给脂肪萎缩的小鼠注射 （ｒＡｃｒｐ ３０）或增加内源性脂联素分泌可促进肌肉和 肝脏内的脂肪酸氧化，减少肝糖输出，提高胰岛素敏 感性，减轻胰岛素抵抗．Ｂｅｒｇ等 证实，单次腹腔内 注射ｒＡｃｒｐ ３０可使循环内ｒＡｃｒｐ ３０水平升高 ２，３倍，触发基础血糖短暂下降，但不升高血浆胰岛 生理剂量的脂联素结果发现，脂联素可使胰岛素抵 抗部分逆转．噻唑烷二酮类药物主要作用为提高靶 组织对胰岛素的敏感性，抑制胰岛素抵抗，有胰岛素 增敏剂之称，它以剂量依赖的形式提高脂联素 ｍＲＮＡ的表达与释放．Ｋｕｂｏｔａ等［１。 报道，杂合子小 鼠表现为轻度的胰岛素抵抗，而纯合子小鼠表现为 中度的胰岛素抵抗，并伴有糖耐量异常，直接证明脂 联素具有拮抗胰岛素抵抗的作用．Ｍａｅｄａ等ｎ 用脂 联素基因敲除小鼠证明，脂联素缺乏可导致血浆游 离脂肪酸清除延迟，肌肉中脂肪酸转运蛋白 １（ＦＡＴＰ一１）ｍＲＮＡ水平下降，脂肪组织中肿瘤坏死 因子ａ（ＴＮＦ—Ｑ）ｍＲＮＡ水平升高，血浆中ＴＮＦ一０【水 平升高，同时介导的胰岛素信号转导减弱．以上研究 均提示脂联素是胰岛素增敏性激素，脂联素缺乏或 功能不全可导致胰岛素抵抗，直至发展为２型糖 尿病． ２．３血浆脂联素水平与胰岛素抵抗和２型糖尿病 对不同种族的多项研究均发现，在２型糖尿病的 发病过程中血浆脂联素水平的降低与胰岛素敏感性 下降相平行．前瞻性纵向研究结果表明，在肥胖发病 早期脂联素即开始下降，２型糖尿病发病后脂联素 仍持续性下降．在动物模型中，降低循环中的脂联素 水平可促进糖尿病的发生，而给予高水平的脂联素 可阻止糖尿病的发生．Ｌｉｎｄｓａｙ等 对Ｐｉｍａ印第安 人研究发现，２型糖尿病患者血清脂联素水平较糖 耐量正常组低；在正常糖耐量到糖耐量降低再发展 为２型糖尿病的过程中，循环内脂联素水平逐渐降 低，并与空腹胰岛素水平呈负相关．虽然脂联素改善 胰岛素抵抗和糖代谢的作用机制尚未完全阐明，但 素水平．Ｃｏｍｂｓ等 加 证实，短时间静脉输注ｒＡｃｒｐ ３Ｏ可引起血糖急剧下降，其作用主要是通过抑制肝 脏内葡萄糖合成而实现，而ｒＡｃｒｐ ３０在肝脏内的作 用靶点可能为糖异生的酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 和６磷酸一葡萄糖．Ｆｒｕｅｂｉｓ等 发现单次给予重组 球型Ａｃｒｐ ３０（ｒｇＡｃｒｐ ３０）可显著降低高脂高蔗糖灌 胃或静脉注射脂肪乳而升高的游离脂肪酸水平，降 低血糖水平；每日给予低剂量球型Ａｃｒｐ ３０可减少 高脂高蔗糖喂养小鼠的过多体内脂肪组织，降低体 重，但不影响摄食． 总之，脂联素通过干预机体糖和脂肪代谢途径， 参与胰岛素抵抗相关疾病的发生及发展过程，脂联 素基因的单核苷酸多态性与血浆脂联素水平和胰岛 素抵抗有明显的关联．深入研究脂联素基因多态性 有助于判断胰岛素抵抗状态，而发现２型糖尿病高 危人群将对预防和治疗２型糖尿病的相关研究奠定 理论基础． ［参考文献］ ［１］Ｎｉｓｈｉｚａｗａ Ｈ，Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ Ｉ，Ｋｉｓｈｉｄａ Ｋ， ｎ１．．Ａｎｄｒｏ— ｇｅｎｓ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｐｌａｓｍａ ａｄｉｐｏｎｅｖｔｉｎ，ａｎ ｉｎｓｕｌｉｎ—ｓｅｎｓｉｔｉ— ｚｉｎｇ ａｄｉｐｏｃｙｔｅ—ｄｅｒｉｖｅｄ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００２，５１（９０）： ２７３４． Ｅ２］Ｓｃｈｅｒｅｒ ＴＥ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｓ，Ｆｏｇｌｉａｎｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．．Ａ ｎｏｖｅ１ ｓｅｒｕｍ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ Ｃ １ ｑ，ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｌｙ ｉｎ ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９５，２７０（４５）：２６７４６． １－３］Ｍａｅｄａ Ｋ，Ｏｋｕｂｏ Ｋ，Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ Ｉ，Ｐｔ口 ．．ｃＤＮＡ Ｃ１０一 ｎｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｄｄｉｐｏｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｌｌａ— ｇｅｎ－ｌｉｋｅ ｆａｃｔｏｒ，ａｐＭ １（Ａｄｉｐｏｓｅ Ｍｏｓｔ ａｂｕｎｄａｎｔ Ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ １）［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ．１９９６． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｙａｎｂｉａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍａｒ．２００９ Ｖｏ１．３２ Ｎｏ．１ ・ ７８ ・ ２２１（２）：２８６ ［４］Ｐａｊｖａｎｉ ＵＢ，Ｈａｗｋｉｎｓ Ｍ，Ｃｏｍｂｓ ＴＰ，ｅｔ ａ１．．Ｃｏｍｐｌｅｘ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｎｏｔ ａｂｓｏｌｕｔｅ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，ｃｏｒ— ｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００４，２７９（１３）： １２１５２． ［５］Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｔ，Ｋａｍｏｎ Ｊ，Ｉｔｏ Ｙ，ｅｔ ａ１．．Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａｄ— ｉｐｐｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｈａｔ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｅ ｍｅｔａｂｏ— ｌｉｅ ｅｆｆｅｃｔｓ［Ｊ￣．Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２３：７６２． ［６］ 顾卫琼，陈明道，顾元骏，等．脂联素受体在胰岛细胞 表达，脂联素促进胰岛素分泌［Ｊ］．中华内分泌代谢杂 志，２００５，２１（１）：６８． ［７１ Ｋｈａｒｒｏｕｂ Ｉ，Ｒａｓｓｃｈａｅｒｔ Ｊ，Ｅｉｚｉｒｉｋ ＤＬ，ｅｔ ａ１．．Ｅｘｐｒｅｓ— ｓｉｏｎ ｏｆ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔ胡 ｏｒｓ ｉｎ ｐａｒｃｅａｔｉｃ Ｂ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］． 朝 ㈣ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００３，３１２：１１１８． ［８］Ｖａｓｓｅｕｒ Ｆ，Ｈｅｌｂｅｃｑｕｅ Ｎ，Ｄｉｎａ Ｃ，ｅｔ ａ１．．Ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅ— ｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｈａｐｌｏｔｙｐｅａ ｉｎ ｔｈｅ ｂｏｔｈ ｐｒｏｘｉｍａｌ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ａｎｄ ｅｘｏｎ ３ ｏｆ ｔｈｅ ＡＰＭ ｌ ｇｅｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｅ ａｄｉ— ｐｏｃｙｔｅ－ｓｅｃｒｅｔｅｄ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｈｏｒｍｏｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｃｏｎ— ｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｒｉｓｋ ｆｏｒ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ｆｒｅｎｃｈ Ｃａｕｃａｓｉａｎｓ［Ｊ］．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ，２００２，１１：２６０７． ［９］Ｍｅｎｚａｇｈｉ Ｃ，Ｅｎｃｏｌｉｎｏ Ｔ，Ｄｉ Ｐａｏｌａ Ｒ，ｅｔ ａ１．．Ａ ｈａｐｌｏ— ｔｙｐｅ ａｔ ｔｈｅ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｌｏｃｕｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００２，５１（１）：２３０６． ［１Ｏ］Ｌｅｅ ＹＹ，Ｌｅｅ ＮＳ，Ｃｈｏ ＹＭ，ｅｔ ａ１．．Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｓｓｏｃｉａ— ｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｗｉｔｈ ｒｉｓｋ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｉｎ Ｋｏｒｅａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］． ＤｉａｂｅｔＭｅｄ，２００５，２２（５）：５６９． ［１１］Ｊａｎｇ Ｙ，Ｌｅｅ ＪＨ，Ｋｉｍ ＯＹ，ｅｌ ａ１．．Ｔｈｅ ＳＮＰ ２７６ Ｇ＞ Ｔ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ（ＡＣＤＣ）ｇｅｎｅ ｉｓ ｍｏｒｅ ｓｔｒｏｎｇｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｉｓｋ ｔｈａｎ ＳＮＰ ４５ Ｔ＞Ｇ ｉｎ ｎｏｎ— ｂｅｓｅ／ｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃ Ｋｏｒｅａｎ ｍｅｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ａｂｄｏｍｉ— ｈａｌ ａｄｉｐｏｓｉｔｙ ａｎｄ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ［Ｊ］． Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ，２００６，５５：５９． ［１２］Ｇｕ ＨＦ，Ａｂｕｌａｉｔｉ Ａ，Ｏｓｔｅｓｏｎ ＣＧ，ｅｔ ａ１．．Ｓｉｎｇｌｅ ｎｕ— ｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｘｉｍａｌ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｒｅ— ｇｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ（ＡＰＭ １）ｇｅｎｅ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｃａｕｃａｓｉａｎｓ［Ｊ］． Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００４，５３：８３１ 孙连平，杨康鹃，王伟杰，等．脂联索基因单核苷酸多 态性与２型糖尿病的相关性研究［Ｊ］．延边大学医学 学报，２００７，３０（３）：１６７． Ｗｅｙｅｒ Ｃ，Ｆｕｎａｈａｓｈｉ Ｔ，Ｔａｎａｋａ Ｓ，ｅｔ ａ１．．Ｈｙｐｏａｄｉ— ｐｏｎｅｃｔｉｎｅｍｉａ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｃｌｏｓｅ ａｓ— ｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｈｙｐｏｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｓ ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔｏｂ，２００１，８６：１９３０． Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｔ，Ｏｉｋｅ Ｙ，Ｋａｍｏｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｄｅｓｐｉｔｅ ｌｉｐｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ｃｒｅｂｂｐ ｈｅｔｅｒ— ｏｚｙｇｏｕｓ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｎａｔ刀 ｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，阳 ３０（２）：２１１． 一０一 Ｋｕｂｏｔａ Ｎ，Ｔｅｒａｕｃｈｉ Ｙ，Ｙａｍａｕｃｈｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．．Ｄｉｓｒｕｐ— ｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｃａｕｓｅａ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００２，２７７（２９）： ２５８６３． Ｍａｅｄａ Ｎ，Ｔａｋａｈａｓｉ Ｍ，Ｆｕｎａｈａｓｈｉ Ｔ，ｅｔａ１．．ＰＰＡ１ ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，ａｎ ａｄｉｐｏｓｅ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅ— ｔｅｓ，２００１，５０：２０９４． Ｌｉｎｄｓａｙ ＲＳ，Ｆｕｎａｈａｓｈｉ Ｔ，Ｈａｎｓｏｎ ＲＩ ，ｅｔ ａ１．．Ａｄｉ— ｐｏｎｅｃｔｉｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｉ— ｍａ Ｉｎｄｉａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００２，３６０：５７． Ｂｅｒｇ ＡＨ。Ｃｏｍｂｓ ＴＰ，Ｄｕ Ｘ，ｅｔ ａ１．．Ｔｈｅ ａｄｉｐｏｅｙｔｅ－ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｃｒｐ ３０ ｅｎｈａｎｃｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｉｎｓｕｌｉｎ ａｃ— ｔｉｏｎＥＪ］．ＮａｔＩＶｉｅｄ，２００１，７：９４７． Ｃｏｍｂｓ ＴＰ．Ｂｅｒｇ ＡＨ，Ｏｂｉｃｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．．Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ａｄｉｐｏｓｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｅｒｐ ３０ ｅｎｈａｎｃｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｉｎｓｕｌｉｎ ａｃｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００１，１０８：１８７５． Ｆｒｕｅｂｉｓ Ｊ，Ｔｓａｏ ＴＳ，Ｊａｖｏｒｓｃｈｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．．Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ｃｌｅａｖａｇｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｏｆ ３Ｏ—‘ｋＤａ ａｄｉｐｏｃｙｔｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ’ｒｅ— ｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｓｌｅ ａｎｄ ｃａｕｓｅｓ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵｓＡ，２００１，９８（４）：２００５．囵
