阿西美辛的合成新方法

姚明;董志强;张冕;李立威

【摘 要】报道了一条合成阿西美辛的新路线.以吲哚美辛为起始原料,先与溴乙酸苄酯反应制得阿西美辛苄酯,然后在AlCl3催化下选择性脱除苄基得阿西美辛粗品,最后用丙酮和水重结晶制得阿西美辛一水合物(Acn·H2 O,CCDC:1856291);Acn·H2 O于80℃真空干燥24 h得阿西美辛,其结构经1 H NMR和13 C NMR确证.采用XRD表征了Acn·H2O的晶体结构.结果表明:Acn·H2O属三斜晶系,P-1空间群,晶胞参数

a=7.773(3)?,b=10.222(4)?,c=13.517(5)?,α=97.306(6)°,β=96.162(6)°,γ=106.944(6)°.

【期刊名称】《合成化学》 【年(卷),期】2019(027)002 【总页数】4页(P119-122)

【关键词】抗炎镇痛药;阿西美辛一水合物;药物合成;晶体结构 【作 者】姚明;董志强;张冕;李立威

【作者单位】荆楚理工学院 药物合成与优化湖北省重点实验室,湖北 荆门 448000;荆楚理工学院 药物合成与优化湖北省重点实验室,湖北 荆门 448000;荆楚理工学院 药物合成与优化湖北省重点实验室,湖北 荆门 448000;荆楚理工学院 药物合成与优化湖北省重点实验室,湖北 荆门 448000 【正文语种】中 文

【中图分类】O621.3;R914.5

阿西美辛(Acemetacin)为非甾体类抗炎镇痛药[1]和吲哚美辛的前体药，口服后在体内经代谢生成吲哚美辛发挥药效。阿西美辛于1980年上市，被认为是提高抗炎效果、改善耐受性和减轻吲哚美辛胃肠道副反应的最优选择之一[2-4]。阿西美辛主要用于风湿性关节炎、手术后疼痛与感染的治疗。该药抗炎效果显著，镇痛效力强，长期应用对造血系统及全身组织器官无明显影响。

文献报道的阿西美辛的合成方法，多以吲哚美辛(1)为起始原料，经酯化反应制得含叔丁基、苄基或吡喃基等保护基的阿西美辛酯，再经钯碳氢化或酸解脱酯反应得到阿西美辛[5-9]。这类路线往往伴随脱氯反应[10]，导致产品不易纯化和产率降低(Scheme 1)。解决还原脱氯问题，是苄酯脱除法合成阿西美辛产品质量的关键。

Scheme 1 Scheme 2

本课题组长期从事三卤化铝脱醚键和酯键的反应研究[11-13]。针对阿西美辛苄酯脱除苄基时的副反应，本文以1为起始原料，先与溴乙酸苄酯反应得阿西美辛苄酯(2)，然后在AlCl3催化下选择性脱除苄基得阿西美辛粗品，最后用丙酮和水重结晶制得阿西美辛一水合物(Acn·H2O); Acn·H2O于80 ℃真空干燥24 h得阿西美辛(Scheme 2)，反应总收率为85.3%，纯度大于99.6%。 1 实验部分 1.1 仪器与试剂

YRT-3型熔点仪；Bruker Avance 400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；UltiMate 3000型高效液相色谱仪[色谱柱：Diamonsil 5 μm C18(2), 250×4.6 mm；检测波长：235 nm；流动相：A(将磷酸二氢钾1.0 g溶

于900 mL水中，用1.0 M氢氧化钠溶液调至pH 6.5，然后稀释至1 L)和乙腈；流速：1.0 mL·min-1，流动相A和乙腈的比例参见欧洲药典(EUROPEAN PHARMACOPOEIA 7.0 Acemetacin 04/2008:1686)]。

苯甲醚、三氯化铝、硫脲、苯酚和N,N-二甲基苯胺为分析纯；其余所用试剂均为工业品。 1.2 合成 (1) 2的合成

在500 mL三颈瓶中依次加入丙酮280 mL、 1 50.0 g(0.140 mol)和碳酸钾20.0 g(0.145 mol)，加热至56 ℃(浴温)，反应0.5 h。冷却至40 ℃，加入苄基三乙基氯化铵1.00 g(4.39 mmol)，缓慢加入溴乙酸苄酯38.5 g(0.168 mol)，加毕，于40 ℃(浴温)反应7 h。冷却至室温，倒入水(800 mL)中，搅拌0.5 h；过滤，滤饼用蒸馏水(200 mL)洗涤，于50 ℃真空干燥24 h得2 63.7 g，收率96%, m.p.94～95 ℃,纯度98%(HPLC)。 (2) 阿西美辛的合成

将2 60.0 g(0.119 mol)溶于二氯甲烷(240 mL)中，加入N,N-二甲基苯胺61 mL得溶液A。将AlCl3 47.6 g(0.357 mol)加入二氯甲烷(100 mL)中，冷却至0 ℃，缓慢滴加溶液A，滴毕，于室温反应1 h。冷却至0 ℃，加入2 M盐酸(70 mL)淬灭反应，倒入水中，搅拌0.5 h；过滤得阿西美辛粗品，用丙酮和水重结晶，活性炭脱色得Acn·H2O，于80 ℃真空干燥24 h得淡黄色固体阿西美辛42.0 g，收率85.3%,纯度大于99.6%(HPLC), m.p.151～153 ℃; 1H NMR δ： 13.09(brs, 1H), 7.66(m, 4H), 7.07(s, 1H), 6.94(d, J=8.8 Hz, 1H),6.72(d, J =8.8 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.23(s, 3H); 13C NMR δ: 170.7, 169.5, 168.3, 156.1, 138.2, 135.9, 134.5, 131.6, 130.9, 130.7, 129.5, 115.0, 112.9, 112.0, 102.0, 61.4, 55.8, 29.4, 13.6。

2 结果与讨论

2.1 阿西美辛合成条件的优化 (1) 苄基正离子捕获剂的选择及用量

将2转化为阿西美辛需要高效脱除酯基上的苄基。AlCl3为强Lewis酸，与氧有较强的亲和性。AlCl3用于脱酯基上的保护基时可以与酯基上的氧原子络合，实现保护基的脱除。用AlCl3脱除苄基时，需要选择合适的捕获剂捕捉游离的苄基正离子[14]，否则苄基正离子会参与反应形成付克烷基化产物，影响产品纯度。文献[15-20]报道的方法主要以苯甲醚为捕获剂。表1为苄基正离子捕获剂的选择和用量优化。从表1可以看出，芳香性捕获剂效果最好，反应时间较短(0.5 h)。 N,N-二甲基苯胺作为捕获剂时，反应收率较高(85.3%)。其可能原因为：N,N-二甲基苯胺的富电性强于苯甲酚和苯甲醚，更容易捕获苄基正离子，减少苄基正离子参与的付克反应。此外，我们还发现以非芳香型试剂作捕获剂时，也能得到阿西美辛。如以硫脲作为捕获剂时，反应达到中等收率(66.8%)。以三乙胺作为捕获剂,反应收率为39.5%。虽然反应收率较低，但三乙胺作为苄基正离子捕获剂时，游离的苄基正离子可能与三乙胺形成季铵盐从而避免苄基正离子参与付克烷基化反应，这也不失为另外一种捕获苄基正离子的策略。关于这一反应现象的研究正在进行中。 表1 捕获剂的类型和用量对收率的影响Table 1 Effects of type and dosage of scavenger on yield捕获剂Xa时间/h收率b/%苯甲醚1/3/40.579.2N,N-二甲基苯胺1/3/40.585.3苯酚1/3/40.573.6硫脲1/3/45.066.8三乙胺

1/3/47.039.5N,N-二甲基苯胺1/3/30.576.8N,N-二甲基苯胺1/3/20.569.5N,N-二甲基苯胺1/3/10.560.1

aX=n(2)/n(AlCl3)/n(捕获剂); b重结晶收率。 (2) AlCl3用量

表2为AlCl3用量对反应的影响。由表2可见，降低AlCl3用量会导致反应收率

降低。当AlCl3用量为1.5 eq.时，2的转化率仅90%。当AlCl3用量为3 eq.时，2的转化率为100%，产品收率为84.2%。

表2 AlCl3用量对收率的影响Table 2 Effect of dosage of AlCl3 on yieldr转化率/%收率/%1/3/410085.31/2/410070.11/1.5/490-1/5/410084.2 *r=n(2)/n(AlCl3)/n(N,N-二甲基苯胺)。 (3) 反应溶剂

表3为溶剂对反应的影响，参与反应的各种物质的摩尔量比例为：阿西美辛苄酯(2)/三氯化铝/N,N-二甲基苯胺=1/3/4。由表3可见，以甲苯为溶剂时，反应收率降至75.6%。以乙腈为溶剂时，只得到原料，反应过程中有大量白烟生成。以硝基甲烷为溶剂时，只有极少量产物生成。以环己烷为溶剂时，脱酯基反应不进行，只能得到起始原料。因此最佳反应溶剂为二氯甲烷。

表3 溶剂对收率的影响aTable 3 Effect of solvent on yield[a]溶剂反应时间/h收率/%二氯甲烷0.585.3甲苯5.075.6乙腈-0硝基甲烷-0环己烷-0 an(2)/n(AlCl3)/n(N,N-二甲基苯胺)=1/3/4。 2.2 Acn·H2O的制备及单晶结构

尝试使用多种溶剂对阿西美辛粗产物进行了重结晶。以乙醇或甲醇为溶剂时，产品为淡黄色固体，纯度为98%，达不到药典要求。以丙酮为重结晶溶剂时，纯度提高到99%。值得注意的是，用丙酮溶解阿西美辛后，向其中加入适量水，可得到白色晶体。可能是结晶水的原因使产品的颜色发生了改变，经XRD分析确证白色晶体为Acn·H2O(CCDC: 1856291)。图1为Acn·H2O的单晶结构图。由图1分析可知，Acn·H2O属三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数a=7.773(3) Å,

b=10.222(4) Å, c=13.517(5) Å, α=97.306(6)°, β=96.162(6)°, γ=106.944(6)°。阿西美辛为淡黄色固体，在空气中易吸潮，而Acn·H2O则可以在空气中稳定存在。Acn·H2O只需于80 ℃真空干燥24 h即可转化为阿西美辛。因此，Acn·H2O可

以用于保存和运输阿西美辛。

图 1Acn·H2O的单晶结构Figure 1Single crystal structure of Acn·H2O 3 结论

报道了一种合成阿西美辛的新方法。该路线通过AlCl3和N,N-二甲基苯胺的协同作用实现阿西美辛苄酯到阿西美辛的转化，反应收率最高可达85.3%，纯度大于99.6%。整条路线操作简单，原料成本低，产品纯度高，具有潜在的工业应用价值。在产品纯化过程中，确证了阿西美辛一水合物，并认为其具有良好的长期储存性能。 参考文献

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