(19)国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 115109004 A(43)申请公布日 2022.09.27
(21)申请号 202210610054.4(22)申请日 2022.05.31
(71)申请人 汉瑞药业（荆门）有限公司
地址 448000 湖北省荆门市掇刀区兴化三
路1号(72)发明人 李堃 陆康 陈杨 柴金柱 (74)专利代理机构 武汉凌达知识产权事务所
(特殊普通合伙) 42221
专利代理师 刘念涛(51)Int.Cl.
C07D 249/08(2006.01)
权利要求书1页 说明书3页
(54)发明名称
一种3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-盐酸盐的制备方法(57)摘要
本发明公开了一种3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐的制备方法，首先室温下将甲基肼与甲酸乙酯反应制得N‑甲基甲酰肼，然后将N‑甲基甲酰肼与氯乙腈在甲醇钠的甲醇溶液催化下反应得到中间态3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑，然后与三氯氧磷发生氯代反应，生成的产物使用盐酸酸化得到3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐成品。本发明路线短，操作简便，使用的原料和辅料都比较便宜。
CN 115109004 ACN 115109004 A
权 利 要 求 书
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1.一种3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤（1）将甲基肼与甲酸乙酯反应制得N‑甲基甲酰肼，其中甲基肼和甲酸乙酯的摩尔比例为1：2～10，反应温度为70～90℃，反应时长为10～24h；（2）将N‑甲基甲酰肼与氯乙腈在甲醇钠的甲醇溶液催化下反应得到中间态3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑，然后与三氯氧磷发生氯代反应，生成的产物使用盐酸酸化得到3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐成品，其中N‑甲基甲酰肼与氯乙腈的摩尔比例为1：1～10，N‑甲基甲酰肼与甲醇钠的摩尔比例为1：0.05～0.5，N‑甲基甲酰肼与三氯氧磷的摩尔比例为1：1～10。
2.根据权利要求1所述的一种3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中所用反应溶剂为甲醇、乙醇、乙腈，异丙醇中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）具体为：15～20℃下向三口烧瓶中投入46.07g甲酸乙酯和230ml乙醇，开启搅拌，升温至80～90℃，然后向反应液中滴加18.42g40%的甲基肼，滴加完毕后保温10～16h，原料反应完全后，将反应液浓缩至无流量，得到淡黄色液体17.21～18.36g。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中所用反应溶剂为乙酸、甲酸、甲苯、二氧六环、异丙醇中的一种。
5.根据权利要求4所述的一种3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）具体为：向三口烧瓶中投入17.21～18.36g的N‑甲基甲酰肼、28～30ml甲醇以及1.24～1.35g甲醇钠，加热至70℃，向反应液滴加20.76～69.46g氯乙腈，滴加完毕后保温2～5h，反应完全后加入乙酸1.38～1.5g，搅拌0.5h后浓缩至无流量，降温至‑5℃～10℃左右，滴加三氯氧磷58.25～214.35g，加完后体系升温至100℃保温3～4h，反应完全后将反应液pH调节至7～8左右，加入150ml二氯甲烷萃取，使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到黄色油状粗产品，然后加入异丙醇的盐酸溶液成盐后过滤干燥，得到淡黄色固体产品3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐。
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说 明 书
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一种3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种医药中间体3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐的制备方法。
背景技术
[0002]继辉瑞新冠特效药问世之后，日本盐野义通过抑制3CL蛋白酶的活性来抑制新冠病毒的自我复制。盐野义的S‑217622不需要p‑gp转运，与绝大多数药物联用不影响疗效；盐野义的不经过肝酶代谢与其他药物联用安全；盐野义的不需要利托那韦，不会有肝损伤，心
恶心，呕吐，过敏等不良反应；而在疗效这一块，100%治疗率也高于辉瑞的%。律不齐，
[0003]3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐作为盐野义新冠特效药的一种中间体，其市场的潜在价值不言而喻，而且它还可以作为其它医药合成过程中的中间体。鉴于该产品目前没有成熟的生产工艺，所以需要开发一种工艺简单，成本低廉的3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐的制备方法。
[0004]文献CN107879992A报道了一种三废较少，原料便宜的工艺，使用如下步骤进行了（1‑甲基‑1H‑1,2,4‑‑3‑基）‑甲醇：
。
该步骤合成的最终产品还需进一步氯代，成盐才能得到3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐，该工艺步骤繁多，较为复杂。发明内容
[0006]针对现有技术的以上不足，本发明的目的是提供一种工艺简单，成本低廉的3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐的制备方法。
[0007]本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
（1）首先将甲基肼与甲酸乙酯反应进行胺酯交换制得N‑甲基甲酰肼，其中甲基肼
和甲酸乙酯的摩尔比例为1：2～10，最优1：4，反应温度为70～90℃，最优85℃，反应时长为10～24h，最优为16h；
（2）将得到的产物N‑甲基甲酰肼与氯乙腈在甲醇钠的甲醇溶液催化下反应得到中
间态3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑，然后与三氯氧磷发生氯代反应，生成的产物使用盐酸酸化得到3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐产品，其中N‑甲基甲酰肼与氯乙
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[0005]
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说 明 书
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腈的摩尔比例为1：1～10，最优比为1：3，N‑甲基甲酰肼与甲醇钠的摩尔比例为1：0.05～0.5，最优为1：0.1，N‑甲基甲酰肼与三氯氧磷的摩尔比例为1：1～10，最优比为1：5。[0008]其中，所述步骤（1）中所用反应溶剂为甲醇、乙醇、乙腈，异丙醇中的一种。[0009]所述的一种3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐的制备方法，其步骤（1）具体为：15～20℃下向500ml三口烧瓶中投入46.07g甲酸乙酯和230ml乙醇，开启搅拌，升温至80～90℃，然后向反应液中滴加18.42g、40%的甲基肼，滴加完毕后保温10～16h，原料反应完全后，将反应液浓缩至无流量，得到淡黄色液体17.21～18.36g。[0010]其中，所述步骤（2）中所用反应溶剂为乙酸、甲酸、甲苯、二氧六环、异丙醇中的一种。其中N‑甲基甲酰肼与乙酸的摩尔比例为1：0.05～0.5，最优比为1：0.1。[0011]所述的一种3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐的制备方法，其步骤（2）具体为：向250～500ml的三口烧瓶中投入17.21～18.36g的N‑甲基甲酰肼和28～30ml甲醇以及1.24～1.35g甲醇钠，加热至70℃，向反应液滴加20.76～69.46g氯乙腈，滴加完毕后保温2～5h，待检测到原料反应完全后，加入冰醋酸1.38～1.5g，搅拌0.5h后将反应液浓缩至无流量，降温至‑5℃～10℃左右，滴加三氯氧磷58.25～214.35g，加完后体系升温至100℃保温3～4h，反应完全后，使用30%的氢氧化钠溶液将反应液pH调节至7～8左右。加入150ml二氯甲烷萃取，水层使用50ml二氯甲烷再萃取两次，合并有机层，使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到黄色油状粗产品，然后加入异丙醇的盐酸溶液成盐后过滤干燥，得到31.68～33.31g淡黄色固体产品3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑盐酸盐。[0012]本发明具有以下优点：
本发明步骤简短，操作方便，总收率达到40%以上，所用原料都很便宜。可以有效地
降低生产周期成本，适合放大生产。具体实施方式
[0013]下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0014]实施例1
步骤（1），室温下（15～20℃），向500ml三口烧瓶中投入甲酸乙酯（46.07g，1.1eq）
和230ml乙醇，开启搅拌。升温至80℃，然后向反应液中滴加甲基肼(Wt=40%)（18.42g，1eq），滴加完毕后保温16h，原料反应完全后，将反应液浓缩至无流量，得到淡黄色液体18.36g（N‑甲基甲酰肼），经HPLC检测纯度84%，收率92%。
[0015]
反应式为：。
步骤（2），向250ml的三口烧瓶中投入N‑甲基甲酰肼（18.36g，0.25mol）和30ml甲醇以及甲醇钠（1.35g，0.025mol），加热至70℃，向反应液滴加氯乙腈(20.76g，0.275mol），滴加完毕后保温2～5h，待检测到原料反应完全后，加入无水乙酸(1.5g，0.025mol），搅拌0.5h后，将反应液浓缩至无流量。降温至‑5℃左右，滴加三氯氧磷（58.25g，0.38mol），加完后体
[0016]
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说 明 书
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系升温至100℃保温4h，反应完全后，使用30%的氢氧化钠溶液将反应液pH调节至7～8左右。加入150ml二氯甲烷萃取，水层使用50ml二氯甲烷再萃取两次，合并有机层，使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到黄色油状粗产品，然后加入异丙醇的盐酸溶液成盐后过滤干燥，得到淡黄色固体产品33.31g，HPLC检测产品纯度为:99.30%，收率80%。
[0017]反应式为：
。
实施例2
步骤（1），室温下（15～20℃），向500ml三口烧瓶中投入甲酸乙酯（46.07g，1.1eq）
和230ml乙醇，开启搅拌。升温至90℃，然后向反应液中滴加甲基肼(Wt=40%)（18.42g，1eq），滴加完毕后保温10h，原料反应完全后，将反应液浓缩至无流量，得到淡黄色液体17.21g（N‑甲基甲酰肼），经HPLC检测纯度87%，收率90%。[0019]步骤和28ml甲醇（2），向500ml的三口烧瓶中投入N‑甲基甲酰肼（17.21g，0.23mol）以及甲醇钠（1.24g，0.023mol），加热至70℃，向反应液滴加氯乙腈(69.46g，0.92mol），滴加
待检测到原料反应完全后，加入冰醋酸（1.38g，0.023mol），搅拌0.5h后，完毕后保温2～5h，
将反应液浓缩至无流量。降温至10℃左右，滴加三氯氧磷（214.35g，1.38mol），加完后体系升温至100℃保温3h，反应完全后，使用30%的氢氧化钠溶液将反应液pH调节至7～8左右。加入150ml二氯甲烷萃取，水层使用50ml二氯甲烷再萃取两次，合并有机层，使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到黄色油状粗产品，然后加入异丙醇的盐酸溶液成盐后过滤干燥，得到淡黄色固体产品31.68g，HPLC检测产品纯度为:99.12%，收率82%。[0020]实施例3
（1）中所用反应溶剂为甲醇、乙腈，异丙醇中的一种；步骤（2）中所本实施例的步骤
用反应溶剂为甲酸、甲苯、二氧六环、异丙醇中的一种。[0021]实施例4
本实施例的步骤（2）中直接用三氯氧磷做溶剂，加当量的时候添加其他溶剂。反应
前期未加三氯氧磷前温度为60～80℃，加入三氯氧磷的温度控制在‑10～20℃，三氯氧磷加完后升温至90～120℃，反应时长为2～8h，时长最优为4h。[0022]以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于本发明，显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
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