6_氟_3_4_哌啶基_1_2_苯并异恶唑盐酸盐的合成

化󰀁󰀁学󰀁󰀁世󰀁󰀁界󰀁2011年

6󰀁氟󰀁3󰀁(4󰀁哌啶基)󰀁1,2󰀁苯并异噁唑盐酸盐的合成

王󰀁超,󰀁刘爱霞,󰀁禹艳坤,󰀁冀亚飞

(华东理工大学药学院363信箱,上海200237)

*

摘󰀁要:4󰀁哌啶甲酸(2)与乙酐反应制得N󰀁乙酰基󰀁4󰀁哌啶甲酸(3),3经历酰氯化、与间二氟苯Friedel󰀁Crafts反应得到N󰀁乙酰基󰀁4󰀁(2,4󰀁二氟苯甲酰基)哌啶(4)。4脱保护产物5与盐酸羟胺进行缩合反应生成(2,4󰀁二氟苯基)󰀁(4󰀁哌啶基)甲酮肟盐酸盐(6)。最后,6经分子内环合、成盐反应得精神病治疗药的中间体(1),总收率49.5%。

关键词:利培酮;帕潘立酮;精神病治疗药;药物中间体;合成中图分类号:TQ252.4󰀁󰀁󰀁文献标志码:A文章编号:0367󰀁6358(2011)06󰀁0352󰀁03

Synthesisof6󰀁Fluoro󰀁3󰀁(4󰀁piperidyl)󰀁1,2󰀁benzisoxazoleHydrochloride

WANGChao,󰀁LIUAi󰀁xia,󰀁YUYan󰀁kun,󰀁JIYa󰀁fei*

(SchoolofPharmacy,EastChinaUniversityofScienceandTechnology,Shanghai200237,China)

Abstract:4󰀁Piperidinecarboxylicacid(2)reactedwithaceticanhydridetogiveN󰀁acetyl󰀁4󰀁piperidinecarboxylicacid(3),followedbychlorinationandFriedel󰀁Craftsreactionwithm󰀁difluorobenzenetoprovideN󰀁acetyl󰀁4󰀁(2,4󰀁difluorobenzoyl)piperidine(4).Afterthedeprotectionofacetylgroupof4,theproduct5wascondensedwithhydroxylaminehydrochloridetogive(2,4󰀁difluorophenyl)󰀁(4󰀁piperidyl)methanoneoximehydrochloride(6).Finally,6wassubjectedtointramolecularcyclization,andthensalificationtoachievetheintermediate(risperidone)(1)ofpsychotherapeuticdrugswithanoverallyieldof49.5%.

Keywords:risperidone;paliperidone;psychotherapeuticdrugs;pharmaceuticalintermediate;synthesis

󰀁󰀁6󰀁氟󰀁3󰀁(4󰀁哌啶基)󰀁1,2󰀁苯并异噁唑盐酸盐是精神疾病治疗药物利培酮的中间体,同时也是2007年国外上市的精神症治疗新药帕潘立酮的关键中间体[1]。由于该产品具有良好的市场前景,其合成工艺研究一直受到国内外同仁的重视。

文献[2]以2为原料,依次进行N󰀁甲酰化、酰氯化,与间二氟苯Friedel󰀁Crafts反应得N󰀁甲酰基󰀁4󰀁(2,4󰀁二氟苯甲酰基)哌啶,再经盐酸羟胺缩合、分子内环化、脱酰基保护、成盐得终产物1,总收率仅为3.9%。这条药物化学合成路线以间二氟苯作为Friedel󰀁Crafts反应的反应试剂和溶剂,分子内成环使用氢化钠作为缩合剂,操作繁琐,缺乏应用价值。

收稿日期:2010󰀁09󰀁30;修回日期:2010󰀁10󰀁08

[2󰀁6]

文献[3]以2为原料,采用N󰀁乙氧甲酰基保护、酰氯化、Friedel󰀁Crafts反应、脱酰基保护、羟胺缩

合、分子内环化、成盐得到1,总收率为30.4%。文献[4]以2为原料,依次经N󰀁乙酰化保护、酰氯化、Friedel󰀁Crafts反应、脱保护、羟胺缩合、分子内环化、成盐得到1,总收率为28.6%。主要缺点仍是以间二氟苯作为Friedel󰀁Crafts反应的反应试剂和溶剂,且使用高毒的氯甲酸乙酯试剂。N󰀁乙酰化使用大剂量的乙酐作为反应试剂和溶剂,且环合步骤后处理使用脱溶、萃取等过程,操作繁琐[4]。文献直接以N󰀁乙酰基󰀁4󰀁哌啶甲酰氯为原料,依次经Friedel󰀁Crafts反应、脱乙酰基保护、羟胺

[5,6]

[3]

作者简介:王󰀁超(1986~),男,硕士生,主要从事药物合成。E󰀁mail:jyf@ecust.edu.cn。

第6期化󰀁󰀁学󰀁󰀁世󰀁󰀁界󰀁

󰀁353󰀁

缩合、分子内环化得1的碱基游离体,总收率为20.0%[5]和22.0%[6]。两路线的Friedel󰀁Crafts反应步骤均以二氯甲烷为溶剂,反应收率仅有36%

[5,6]

操作过程,避免大剂量间二氟苯、乙酐、氢化钠、氯甲酸乙酯等危险试剂的使用,环化反应采用操作简便的相转移催化两相反应。改进后的总收率提高至49.5%(文献󰀁30.4%),且反应条件安全温和、操作简便,有规模化应用潜力,合成路线如下式:

[3]

,了该路线的使用。

在文献基础上,仍以2为原料,设计了新的工艺

1󰀁实验部分

1.1󰀁主要仪器与试剂

XT4A型显微熔点仪(温度计未校正);德国BrukerAvance500(或400)型核磁共振仪(TMS为内标);英国LC/TOPMS型质谱仪。

2购自江阴市永达化工厂(含量>98%),其它试剂为市售化学纯或分析纯试剂。1.2󰀁合成过程

1.2.1󰀁化合物3的合成

2(20.0g,154.8mmol),乙酐(30mL,317.4mmol),吡啶(12.5mL,155.3mmol)加入反应瓶中,升温回流反应2h。减压蒸出过量乙酐,至反应瓶内为白色乳浊液,冷至室温,加入异丙醇和异丙醚(40mL,V/V=1󰀁1)的混合溶剂,搅拌析晶,抽滤,干燥得白色固体23.8g,收率.8%(文献[4]󰀁94.3%,其使用大剂量乙酐为溶剂),mp181~183󰀁(文献:mp180~184󰀁)。

1.2.2󰀁化合物4的合成

3(10.0g,58.4mmol)和1,2󰀁二氯乙烷(30mL)加入三颈瓶中,室温滴加1,2󰀁二氯乙烷(10mL)与氯化亚砜(5.5mL,75.8mmol)组成的混合溶液,滴毕,升温65󰀁反应2h,冷却至室温得酰氯化反应液。在另一三颈瓶中依次加入1,2󰀁二氯乙烷(30mL),三氯化铝(16.0g,120.0mmol),间二氟苯(8.3mL,84.2mmol),室温搅拌下分批加入所制得的酰氯化反应液,加毕加热回流反应4h。冷至室温,倒入冰水(100mL)和浓盐酸(30mL)组成的混合溶液中,搅拌1h后加入氯仿(60mL),分出有机相。水相再以氯仿(50mL󰀁3)萃取,合并有机相,饱和氯化钠溶液洗涤(50mL󰀁2),无水硫酸[7]

钠干燥,脱溶得油状物。在油状物中加入正己烷(20mL)搅拌析出晶体,抽滤,干燥得浅棕色固体13.0g,收率83.3%,mp92~96󰀁(文献:53.5%,mp94~98󰀁)。

1.2.3󰀁化合物5的合成

4(12.9g,48.3mmol)加入反应瓶中,加入6mol/L盐酸溶液(60mL),回流反应7h。减压蒸出溶剂得棕色固体,以异丙醇重结晶,干燥得类白色固体10.4g,收率82.3%(文献[6]󰀁85.2%),mp204~206󰀁(文献:204.5~206.3󰀁)。

1.2.4󰀁化合物6的合成

乙醇(15mL)、盐酸羟胺(3.2g,46.0mmol)和5(4.0g,15.3mmol)加入反应瓶中,室温搅拌下加入N,N󰀁二甲基乙醇胺(3.3mL,32.9mmol),升温回流反应10h。静置冷却至室温,抽滤,干燥得到白色固体4.1g,收率96.9%(文献[6]:96.0%),mp253󰀁(分解)。

1.2.5󰀁6󰀁氟󰀁3󰀁(4󰀁哌啶基)󰀁1,2󰀁苯并异噁唑盐酸盐1的合成

室温下向40%(质量分数)的KOH溶液(6.8mL)和二氯甲烷(10mL)混合液中加入6(2.0g,7.2mmol)和四丁基溴化铵(TBAB,0.2g,0.6mmol),升温至回流反应2h。分出有机相,水相以二氯甲烷(10mL󰀁3)萃取,合并有机相,以水洗涤(8mL󰀁2),脱溶剂得油状物。在油状物加入甲醇(4mL)溶解,再加入浓盐酸(1mL),析出淡黄色固体,减压蒸出溶剂,固体用异丙醇和乙醚混合溶剂(V/V=1󰀁1)重结晶,得白色固体1.54g,收率83.0%(文献:73.2%),mp292~294󰀁(文

1

献[2]:mp293~295󰀁)。HNMR(500MHz,[3][3]

[8]

󰀁354󰀁

-6

化󰀁󰀁学󰀁󰀁世󰀁󰀁界󰀁2011年

DMSO󰀁d6)󰀁/󰀁10:2.03~2.24(m,4H,CH2),3.08(s,2H,CH2),3.37(s,2H,CH2),3.50~3.57(m,1H,CH),7.36(ddd,1H,J1=2.1Hz,J2=9.2Hz,ArH),7.74(dd,1H,J1=2.1Hz,J2=9.2Hz,ArH),8.13(dd,1H,J1=5.2Hz,J2=8.7Hz,ArH),9.14(brs,2H,NH󰀁HCl)。MS,m/z(%):220(M+,68);82(100)。

2󰀁结果与讨论

2.1󰀁无水三氯化铝的用量对合成4收率的影响:

在4的制备中,采用制备酰氯后直接进入Friedel󰀁Crafts反应的连续反应工艺,操作简便,且连续反应时略过量的氯化亚砜能保证无水环境,有利于收率的提高;反应中对氯仿类溶剂进行筛选,选定1,2󰀁二氯乙烷作为溶剂。该步傅克反应底物为间二氟苯和N󰀁乙酰基󰀁4󰀁哌啶甲酰氯,由于间二氟苯由于氟的吸电子作用使苯环钝化,加之N󰀁乙酰基󰀁4󰀁哌啶甲酰氯中羰基与催化剂三氯化铝的配位作用,催化剂的用量是反应中的重要因素,见表1。

表1󰀁无水三氯化铝的用量对4收率的影响

n(催化剂)󰀁n(3)

/摩尔比收率/%

1.141.1

1.657.7

2.083.3

2.283.3

2.3

1)

表2󰀁5与盐酸羟胺的回流反应时间对1环化收率的影响

反应时间/h环合收率/%

478.3

780.7

1083.0

1383.1

1783.1

束还可直接分出有机相,再以二氯甲烷萃取,溶剂单一,操作简便,减少了有机溶剂的使用,收率可达

80.5%(以5计,文献[3󰀁6]:49.9%~72.0%)。专利文献[10]报道6在非质子性溶剂中环化再通氯化氢气体成盐,收率可高达97.5%。考虑到6含有一定的E型异构体,在重复试验中未能再现文献的收率。3󰀁结论

(1)酰氯化反应选择1,2󰀁二氯乙烷作溶剂,并以合适剂量的氯化亚砜(底物的摩尔量1.3倍)进行反应,所得反应液可直接进行Friedel󰀁Crafts反应,实现连续化反应;选用底物(N󰀁乙酰基󰀁4󰀁哌啶甲酰氯)2.05倍摩尔量的无水三氯化铝作为傅克酰基化催化剂,二步收率可高达83.3%。

(2)5与盐酸羟胺反应时间延长到10h左右有利于Z异构体的形成,进而对后续的环化收率产生积极影响。环化步骤采用二氯甲烷和水的二相相转移催化反应,与文献相比,大大简化了操作过程,节约了溶剂的使用,收率提高至80.5%(以5计,文献:49.9%~72.0%)。改进后的总收率达到49.5%(文献[3]:30.4%)。参考文献:

[1]󰀁王世辉.中国药物化学杂志[J],2007,17(5):338.[2]󰀁StrupczewskiJT,AllenRC,GardnerBA,etal.J

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[3]󰀁陆学华,潘󰀁莉,唐乘卓,等.中国药物化学杂志[J],

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[P],2008󰀁08󰀁20.

[10]󰀁李瑞建,董󰀁鹏,崔春霞,等.CN:101328173A[P],

2008󰀁12󰀁24.

[3~6]

2.83.083.4

83.283.5

1)此处无水三氯化铝用量指三氯化铝与N󰀁乙酰基󰀁4󰀁哌啶甲酰氯的摩尔比,其它条件同文中实验条件。

󰀁󰀁由表1可见,无水三氯化铝的用量为N󰀁乙酰基󰀁4󰀁哌啶甲酰氯的两倍摩尔量左右时可获得较高的收率,再增加催化剂的用量,收率不再明显增加,综合收率和成本考虑,选用底物2.0~2.1倍摩尔量

的三氯化铝为宜,实验中选用2.05倍。2.2󰀁反应时间对6异构体含量的影响:

6存在Z/E异构现象,由于Z型异构体可以形成分子内氢键,为热力学稳定产物,适当延长5与盐酸羟胺的反应时间可以提高Z型结构的比例[9],同时只有Z󰀁6才能发生消除环合反应

[2]

。发现延长生

成6的回流反应时间可进而影响制备1的收率,表2显示将制备6的反应时间由4h延长至10h(文献[3]:3h),可将后续的环化收率提高5%左右。超过10h后,延长生成6的反应时间对后续环化收率已无明显的影响(表2)。

2.3󰀁采用简便的两相体系进行环合反应:

1的制备中,使用氢氧化钾水溶液和二氯甲烷两相的相转移催化反应,不仅提高反应效率,反应结