蒜蒜～勰……Ｎ…………Ｌｔ＂ｔｒ，ｌ…Ｊ～…】Ｍ２Ｈ２０ｚ、ＣＡＰＥ对Ｎｒｆ２沉默后的抗氧化酶的图５上述结果袁明，机体抗氧化防御系统不仅有非酶为主组成的抗氧化剂复合链，还存在相应的抗氧化酶链，共同各种固素产生ＲＯＳ包括Ｈ２０２在适当剂量水平，发挥有效的生物学作用，抗氧化酶链的组成、受Ｎｒｆ２关系以及对Ｈ２０２生成或抑制作用等不同特性构成的抗氧化酶链见图６。图６抗氧化剂酶链由于机体自由基存在许多种形式，其活性形态和分布的广泛性，决定了ＲＯＳ反应的多样性。作为整体而言，随着年龄增长和接触有环境因素增加，机体内氧化航氧化平衡体系经常向氧化作用一侧倾斜，时常出现局部氧化应辙状态。在生物进化中形成抗氧化防御体系中，经常是以链式协同性发挥作用。如果抗氧化功能失调．就会出现氧化应激，失去信号因子的ＪＥ常生理作用。这可能是细胞衰老和诱发基因突变的主要机制之一。因此提示，适当补充多功能抗氧化剂对于维护细胞和机体健康，拮抗氧化应激损伤可能具有重要作用。关于ＲＯ￥的生物学效应研究正方兴来艾，很多专家认为是一块尚朱开垦的广袤处女地，加强该领域的研究无疑对于进一步弄清楚细胞增殖动力、细胞周期控制、基因突变后细胞发展的命运具有重大意义。全氟化合物的毒理学研究进展吴昊１１２季宇彬１’２郎朗１’２（１哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心：２教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心，黑龙江，哈自；滨，１５００７６）摘要：全氟化台物（ＰＦＣｓ）－尤茸２其代＆性ｎ☆物±氟辛酸（ＰＦＯ＾）和±氟辛烷ｍ酸（ＰＦＯＳ）Ｈ厦它们的盐娄作为持Ａ性有机＃境污染∞新成自，苴所造＆的垒球性生志系统日染。成率实。本文以近年味国自，｝｝者≈ｐＦＯＡ和ＰＦＯＳ毒理学研究资料为依据．系统地阐述ＴＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ毒物代坩动☆学Ｈ＆生物件雌性＂冠进Ｍ．同时，自ｆ种届差异．根据现有资抖对ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ进”安全性Ｗ价的科≠性值褂自榷．进一步Ⅸ＾封ＰＦＯＡＷＰＦＯＳ毒”月敏癌指标藩器；；ｉ：慧｝赞篙彗呈墨娄影０。４１）。舫。：。。。。，及毒作用机制的探讨与研究，将成为今后环境科学和预防医学领域的研究重点。关键词：毒理学；全氟化合物（ＰＦＣｓ）：全氟辛酸（ＰＦＯＡ）；全氟辛烷磺酸（ＰＦＯＳ）Ｒｅｓｅａｒｃｈｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｔｏ虹ｃｉ钾ｏｆｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓＪｉＹｕｂｉｎＩ＇ｚ，ＷｕＨａｏＩ’ｚ，ＬａｎｇＬａｎｇＩ＇２ｏｎｔｈｅ（１ＴｈｅＣｅｎｔｅｒｆｏｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓａｎｄＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＨａｒｂｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｏｍｍｅｒｃｅ．ＨａｒｂｉｎＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ．２ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｏｆＮａｔｕｒａｌＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇｓ，ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ．Ｈａｒｂｉｎｌ５００７６．ＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓ０ａＦＣｓ），ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｐｅｒｆｌｕｏｒｏｏｃｔａｎｏｉｃａｃｉｄ（ＰＦＯＡ），１５００７６，Ｈｅｉｉｏｎｇｊｉａｎｇｐｅｒｆｌｕｏｒｏｏｃｔａｎｅｓｕｌｆ．０ｎａｌｅ（ＰＦＯＳ）ａｎｄｔｈｅｉｒｓａｌｔｓｗｅｒｅｔｈｅｎｅｗｍｅｍｂｅｍｏｆｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｏｒｇａｎｉｃｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｐｏｌｌｕｔａｎｔｓ，ｈａｖｅｂｅｅｎａｐｐｌｉｅｄｉｎｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｏｆｎｕｍｅｒｏｕｓｉｎｄｕｓｔｒｉａｌａｎｄｄａｉｌｙｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｔｈｅｙｗｉｌｌｅｘｉｓｔｉｎｔｈｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｎｄｂｅｖｅｒｙｈａｒｄｔｏｄｅｇｒａｄｅｏｒｔｒａｎｓｆｏｒｉｌｌ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｒｅｃｅｎｔｆｉｎｄｉｎｇｓａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆＰＦＯＡａｎｄＰＦＯＳ．Ｉｔｍｉｇｈｔｂｅｅｘｐｅｃｔａｂｌｅｔｈａｔｔｈｅｄａｔａｆｒｏｍｔｈｉｓｐａｐｅｒｓｈｏｕｌｄｂｅｕｓｅｆｕｌｉｎｔｈｅｒｉｓｋ丛ｓｅｓｓｍｅｍｏｆｔｈｅｓｅｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄｏｒｇａｎｉｃｃｈｅｍｉｃａｌｓ．ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙＫｅｙｗｏｒｄｓ：Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ。ＰｅｒｆｌｕｏｆｉｎａｔｅｄＰｅｒｆｌｕｏｒｏｏｃｔａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（ＰＦＯＳ）ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＰＦＣｓ），Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｏｃｔａｎｏｉｃａｃｉｄ（ＦＦＯＡ），全氟化合物（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＰＦＣｓ）最早在１９４７年由美国明尼苏达矿业制造有限公司（简称“３Ｍ公司”）成功研制，它具有优良的热稳定性、化学稳定性、高表面活性及疏水疏油性能，被大量应用于聚合物添加剂、灭火剂、农用化学品、清洗剂、化妆品、纺织品、室内装潢、表面防污剂和电子工业、药物、航空业、电镀等诸多工业生产和生活用品中．全氟辛烷磺酸（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｏｃｔａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ，ＰＦＯＳ）和全氟辛酸（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｏｃｔａｎｏｉｃａｃｉｄ，ＰＦＯＡ）是目前最受关注的两种典型全氟化合物（见表１）。近年来出于ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ污染调查事件的不断曝光，人们逐渐认Ｊ，Ｐ，ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ的难降解性、环境持久性及生物蓄积性，并在不同的环境介质、人体及野生动物体内检测到不同浓度的ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ［¨。本文将系统地对近年来国内外学者对ＰＦＯＳ和ＰＦＯＡ毒理学研究的进展作一综述。表１ＰＦＯＳ和ＰＦＯＡ的分子式及结构式１毒代动力学ＰＦＯＡ的生物半衰期（ｔｌ／２）种属差异很大。ＳＤ大鼠腹腔注射１４Ｃ－ＰＦＯＡ（９．４ｍｍｏｌ／Ｌ）后，雄性、雌性大鼠血液中ＰＦＯＡ的ｔｌ／２分别为９ｄ和４ｈ，肝脏清除的ｔｌ／２为１１ｄ和３ｈ，有显著的性别差异。Ｊｏｈｎｓｏｎ等给兔静脉注射ＰＦＯＡ，计算其血浆ｔｌ／２为４ｈ。３Ｍ公司对接触ＰＦＯＡ的９名（７名男性，２名女性）退休工人进行了５年的跟踪调查，每６个月采一次血样，推算出人体ＰＦＯＡ的ｔｌ／２为４．３７ｊ：３．５３年，没有性别差异。追踪观察３名退休工人血液中ＰＦＯＳ浓度变化规律，得出人类ＰＦＯＳ的ｔｌ／２为１４２８ｄ（大约４年）１２１。Ｈａｒａｄａ等１３ｌ研究表明，每个消除半衰期内肾脏对ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ的清除量约占体内总量的ｌ，５，分析认为ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ的代谢符合一室开放模型。２一般毒性２．１急性毒性Ｏｌｓｏｎ等用Ｆｉｓｈｅｒ大鼠研究ＰＦＯＡ的急性毒性，证明ＰＦＯＡ经口染毒的急性毒性作用较弱，雄性和雌性大鼠的半数致死量（ＬＤｓｏ）分别为＞５００ｍｇ／ｌ（ｇ和２５０～５００ｍｇ／ｋｇ＇引。主要毒效应表现为颜面潮红，会阴部污垢，黏膜分泌物增多，性功能障碍，步态蹒跚，眼睑下垂，竖毛，共济失调和角膜浑浊等。ＰＦＯＳ大鼠经ＤＬＤ∞为２５０ｍｇ／ｋｇ，吸入１ｈ半数致死浓度（ＬＣｓｏ）为５．２ｍｇ／Ｌ，属于中等毒性化合物【５】．短期大量暴露于ＰＦＯＳ，实验动物可出现明显的体重下降，胃肠道反应，肝中毒症状，甚至引发肌肉震颤和死亡。２．２神经系统毒性金一和【６】等采用连续灌胃染毒的方法，探讨了ＰＦＯＡ经口急性染毒对大鼠海马细胞内钙离子浓度的影响。结果表明，染毒组大鼠血清与脑中ＰＦＯＡ浓度均显著高于对照组水平（ｆｗ－ｏ．０１），血清与脑中ＰＦＯＡ浓度之间存在显著的正相关关系（ｒ２＝０．６１１，ｐ＜ｏ．ｏｉ）。研究结果显示，ＰＦＯＡ暴露可使血清和脑组织中ＰＦＯＡ浓度增加，引起大鼠海马神经元细胞［Ｃ矛＋】ｉ升高。可见ＰＦＯＡ可以引起中枢神经细胞内钙超载，进而引起神经毒性。但目前国内外尚未有研究证实ＰＦＯＡ可以引起脑组织中谷氨酸浓度升高，激活ＮＭＤＡ受体介导的钙离子通道，引起钙离子内流，最终产生神经毒性。２．３心血管毒性Ｈａｒａｄａ等【７ｌ利用全细胞膜片钳技术检测暴露于ＰＦＯＡ和ＰＦｏＳ的豚鼠，探讨ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ对豚鼠心室肌细胞动作电位（ＡＰ）和Ｌ型钙离子通道电流Ｉ（ＣａＬ）的影响。结果显示，当ＰＦＯＳ＞１０ｍｍｏｌ时心肌细胞自律性降低，ＡＰ时程缩短，峰电位减小。电压钳实验中，ＰＦＯＳ可提高Ｉ（ＣａＬ），使非活性Ｌ．型钙通道超极化而被激活。ＰＦＯＡ对豚鼠心室肌细胞具有类似作用，但强度较弱。由此推测，ＰＦＯＳ和ＰＦＯＡ可通过改变心肌细胞膜表面动作电位及钙通道，加速钙内流，导致细胞内的钙超载对心肌产生损伤作用。２．４肝脏毒性在大鼠、小鼠和猕猴体内，ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ都能使肝过氧化物酶体增生１８】。研究染毒的实验动物，发现ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ可以干扰脂肪酸及其他配体与肝脏脂肪酸结合蛋白皿．ＦＡＢＰ）的结合能力，影响脂肪酸的转移和代谢【『７１．另外，ＰＦＯＳ还能够导致肝细胞色素氧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶活性降低Ｉ．ｇＪｏｌ。ＰＦＯＡ对动物肝脏（主要是雄性大鼠）的损害比较明确，主要表现为：（１）ｉＪＩ起肝过氧化物酶体增生，酞基辅酶Ａ等的活性亦发生异常变化，这可进一步造成肝癌的发生；（２）引起肝氧化应激增强，与进一步发生肝癌相关．（３）ＰＦＯＡ通过抑制脂肪酸与Ｌ．ＦＡＢＰ（Ｊ］旨肪酸结合蛋白）结合可能是引起肝损害的原因之一；（４）促进肝细胞凋亡，线粒体调节途径和反应性氧类的参与可能是其机制；（５）影响肝ＣＹＰ４Ａ亚家族ｍＲＮＡ的表达；（６）引起肝过氧化物酶体增生激活受体ａ（ＰＰＡＲａ）高度表达，此受体过度表达与肝癌发生密切相关；（７）抑制肝细胞间通讯，可能是引起肝癌的机制之一【ｌｌ】。２．５生殖系统和胚胎毒性美国杜邦公司的研究发现ｌｌ羽，染毒的雄性大鼠血液中雌二醇水平升高，血液和睾丸中的睾酮水平下降，同时发现肝芳香化酶（能将睾酮转变为雌二醇）活性升高：转化生长因子旺（ＴＧＦ吨，大量产生时引起睾丸细胞癌变）水平升高：能提高谷胱甘肽转移酶、谷胱甘肽过氧化物酶和环氧化物水解酶等代谢酶的活性。美国３Ｍ公司的研究表明Ｉｌ引，（１）暴露于ＰＦＯＡ的母鼠的仔鼠往往在刚断乳时就死亡，但成年后未再发生死亡；（２）仔鼠成年后会出现睾丸、附睾和精囊腺尺寸增大，前列腺萎缩：（３）继续暴露于ＰＦＯＡ的幼鼠会有性成熟延迟、生殖周期改变的现象：（４）能引起睾丸癌，年轻大鼠对ＰＦＯＡ尤其敏感。杜邦公司的研究也表明，ＰＦＯＡ能引起雄性鼠生殖毒性和睾丸癌，也能造成雌鼠乳腺癌和卵巢病变。研究表明，ＰＦＯＳ隔日经口染毒１次（观察期３５ｄ），结果实验组小鼠精子活动率显著下降，５．Ｏ和１０．Ｏｍｇ／ｋｇ组小鼠精子畸形率与阴性对照组比较差异显著。ＰＦＯＳ喂饲雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠，ＰＦＯＳ４．５ｍｇ／ｋｇ剂量组大鼠体重和睾丸质量与对照组相比均显著降低（Ｐ＜ｏ．０５）。ＰＦＯＳ１．５和４．５ｍｇ／ｋｇ剂量组大鼠与对照组比较，睾丸组织中ＬＤＨｘ和ＳＤＨ活力降低，精子数量减少，精子畸形率升高，差异具有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。４．５ｍｇ／ｋｇ组大鼠ＭＤＡ含量明显高于对照组，精子活动率显著下降。分析认为ＰＦＯＳ可能导致大鼠体内自由基代谢失衡，异常水平的活性氧自由基引发生物膜磷脂的多不饱和脂肪酸发生链式反应产生脂质过氧化，导致细胞膜损伤。精子数量减少，一方面是由于ＰＦＯＳ影响睾丸中线粒体功能，造成细胞内能量供应不足而导致各级生精细胞的变性坏死；另一方面ＰＦＯＳ可以通过ＬＰＯ直接损害生殖细胞【１４１。２．６免疫系统毒性１铀ｇ等１１５１研究发现，ＰＦＯＡ能降低小鼠血清ｑｈｌｇＯ和ＩｇＭ水平，降低Ｔ细胞和Ｂ细胞的免疫功能，２０７引起免疫抑制。分析认为，ＰＦＯＡ可能通过作用于细胞周期的Ｓ和Ｇ２／Ｍ期，间接导致胸腺细胞数量减少，引起免疫毒性，并使胸腺细胞中未成熟的ＣＤ４＋和ＣＤｓ＋细胞显著减少，脾脏中Ｔ淋巴细胞和Ｂ淋巴细胞数量减少，导致小鼠胸腺和脾脏萎缩。当小鼠停止ＰＦＯＡ染毒后，胸腺和脾脏的质量可在５～ｌＯｄ内迅速得以恢复，而过氧化物增生的作用继续存在。２．７甲状腺毒性研究发现，ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ弓Ｉ起啮齿类和灵长类动物体内甲状腺激素水平降低，甲状腺功能低下Ｉｌ酗。实验发现大鼠甲状腺细胞异常，这种异常损害与由ＰＦＯＡ引起的甲状腺功能低下和甲状腺瘤有判¨Ｊ。甲状腺功能异常将导致更易疲劳，焦虑，头发脱落和性欲抑制。甲状腺激素在发育过程中起到很重要的作用，在哺乳动物大脑发育和成熟过程中发挥关键作用。暴露于ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ的母体中的幼鼠有大脑发育延迟、听说能力受损、睾丸发育异常和学习能力下降等症状，认为这与ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ对甲状腺的毒性损伤有关。２．８遗传毒性和致癌性姚晓峰等【ｌ８Ｊ用ＰＦＯＡ作用于人类肝脏ＨｅｐＧ２细胞，探讨ＰＦＯＡ的遗传毒性及氧化性ＤＮＡ损伤作用。结果表明，ＰＦＯＡ作用ＨｅｐＧ２细胞１ｈ后，引起细胞ＤＮＡ链断裂程度明显增加。ＰＦＯＡ作用ＨｅｐＧ２细胞２４ｈ后，引起细胞微核率明显增加．ＰＦＯＡ作用ＨｅｐＧ２细胞３ｈ后，引起细胞内８－ＯＨｄＧ的表达明显增加。可见ＰＦＯＡ对ＨｅｐＧ２细胞具有遗传毒性，并引起氧化性ＤＮＡ损伤标记物８－ＯＨｄＧ的明显表达．一些学者研究认为，ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ可以抑制机体多脏器谷胱甘肽过氧化物酶活力并诱导过氧化氢酶，使体内自由基产生和消除平衡失调，造成氧化损伤ｊ直接或间接地损害遗传物质，引发肿剖垤ｌ。３对职业暴露人群和非职业暴露人群的影响３．１对职业暴露人群的影响ＰＦＯＡ在工人体内的半衰期为４．３７年。杜邦公司进行的流行病学调查研究表明，甲状腺是ＰＦＯＡ的毒作用靶器官１２们。３Ｍ公司一些暴露于ＰＦＯＡ的工人患前列腺癌、睾丸癌和胰腺癌的数量增多，参与生产ＰＦＯＡ的工人（有１０ａ以上的接触史）死于前列腺癌的人数是对照组工人的３．３倍，这些工人平均生存年龄为５４．２岁。研究显示，暴露于ＰＦＯＡ的工人血白细胞数量升高【２１１，这可能使这些工人处于易感染和易患病的状态。杜邦公司暴露于ＰＦＯＡ的女工在所生的７个孩子中有２个是畸形（１９７９．１９８１年）。研究表明，３Ｍ公司一个工厂的工人（高度暴露于ＰＦＯＡ）血中雌二醇浓度升高，而睾酮浓度降低【２２ｌ。在另外两个工厂，已经证实，高危暴露工人更可能患上或死于与雄性生殖系统相关的癌型玎Ｊ。３．２对非职业暴露人群的影响有学者对１５名孕妇的母体及脐带血的检测结果表明母体中ＰＦＯＳ浓度与胎儿脐带血中ＰＦＯＳ浓度间存在高度相关性（ｒ＝０．８７６）１２４ｌ。Ｋｏｉｃｈｉ等检测了１５对非职业暴露于ＰＦＯＡ孕妇的血和她们的胎儿脐带血，只有小部分孕妇的血中检出ＰＦＯＡ，而所有的胎儿脐带血均未检出ＰＦＯＡ，推测ＰＦＯＡ不能通过胎盘屏障【”Ｉ。４结语全氟化合物作为持久性有机环境污染物的新成员，已经广泛存在于全球范围内的许多环境介质和人体、动物体中，对全球生态系统造成了一定的影响。目前，人类对ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ等全氟有机化合物的调查研究还处于初始阶段，而且多限于动物实验，其毒作用全貌及对人类的致癌性研究还尚未明确，进一步深入探讨与研究ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ的毒作用敏感指标及毒作用机制，将成为今后环境科学和预防医学领域的研究重点。我国ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ污染研究起步较晚，有关ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ在我国人群和生物体内、环境介质中的污染状况的研究较少。就目前的报道来看，我国人群血清中的ＰＦＯＳ含量要远高于ＰＦＯＡ，但是权威部门调查发现，目前国内所用的氟化有机物主要依赖进口并以ＰＦＯＡ为主，因此建议我国、环境保护部门和预防医学领域加快深入开展有关包括ＰＦＯＡ和ＰＦＯＳ在内的ＰＦＣｓ污染现状、人群暴露途径和暴露剂量以及健康影响研究，为建立我国ＰＦＣｓ生态污染控制措施和保护人群健康提供科学依据。参考文献（略）
