胰高糖素样肽-1受体激动剂与胰腺的那些事

丁露，肖新华*

中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院内分泌科，卫建委内分泌重点实验室，协和转化医学中心，北京 100730

[摘要] 胰高糖素样肽１受体激动剂(glucagon-like peptide 1 receptor agonist，GLP-1 RA)在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)治疗领域得到了广泛的应用。2006年一项关于艾塞那肽引起胰腺炎的病例报道，引起了人们对GLP-1 RA胰腺安全性的质疑。然而，由于糖尿病患者发生胰腺癌和胰腺炎的风险均高于普通人群，且胰腺癌和胰腺炎也会导致糖尿病发生，这些“证据”一直饱受争议。目前，GLP-1 RA这一类药物因降糖疗效可靠，整体安全性良好，并具有减轻体重、降低收缩压、改善血脂谱等降糖外获益，其在T2DM指南中的地位不断得到提升。为进一步系统评估GLP-1 RA的胰腺安全性，本文将全面回顾GLP-1RA有关胰腺安全性的证据。[关键词] 胰高糖素样肽１受体激动剂；胰腺安全性；糖尿病；降糖

[中图分类号] R587.1　[文献标识码] A 　[文章编号] 1672-2809(2020)S1-0053-04

Glucagon-like Peptide 1 Receptor Agonists and Pancreatic SafetyDING Lu, Xiao Xin-hua*

Department of Endocrinology, Key Laboratory of Endocrinology of National Health Commission, The Translational Medicine Center of PUMCH, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100730, China

[Abstract] Glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP-1RA) is widely applied as in the treatment of type 2 diabetes mellitus. A case report published in 2006 that exenatide induced pancreatitis has brought numerous disputes about the safety of GLP-1RA in the pancreas. However, due to a higher risk of pancreatic cancer and pancreatitis in diabetic patients, and the fact that pancreatic cancer and pancreatitis cause diabetes, these \"evidences\" have been controversial. Now, the status of GLP-1RA has been improving constantly in the T2DM guidelines with its reliable hypoglycemic efficacy, safety, and other benefits such as weight loss, lowering systolic blood pressure, and improving blood lipid profile. To further evaluate the pancreatic safety of GLP-1RA systematically, this review summarized the evidence about the pancreatic safety of GLP-1RA.[Keywords] GLP-1RA; Pancreatic safety; Diabetes; Antidiabetic胰

高糖素样肽-１受体激动剂(glucagon-like

及达标策略专家共识》[4]中亦提出，在单药治疗血糖仍不达标时，如患者合并ASCVD则推荐使用GLP-1 RA。然而，自从2006年一项关于艾塞那肽引起胰腺炎的病例报道发表，GLP-1 RA的胰腺安全性一直饱受争议[5]。目前，已发表的大型GLP-1 RA的心血管结局研究数据显示，GLP-1 RA体并不增加胰腺炎发生的风险[6]。出于安全考虑，2018年《GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见》[7]推荐，如果怀疑发生了胰腺炎，应立即停用该类药物。为进一步系统评估GLP-1 RA的胰腺安全性，本文将全面回顾GLP-1 RA有关胰腺安全性的证据。

peptide 1 receptor agonist，GLP-1 RA)

属于肠促胰素类药物，近年来在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)治疗领域得到了越来越广泛的应用[1]。基于医学证据的不断积累，其在T2DM治疗中的地位亦不断得到提升[2,3]。近期，美国、欧洲等多个糖尿病指南均推荐GLP-1 RA作为合并动脉硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的二联治疗首选[2,3]。在2020年《中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标

通讯作者：肖新华，医学博士，主任医师，教授，博士生

导师。主要研究方向是糖尿病的发病机制及早期防治，特殊糖尿病的分子遗传学研究。 E-mail:******************.com

基金项目：国家自然科学基金(Nos. 81870579, 81870545,

81170736, 81570715)；北京市自然科学基金(Nos. 7202163, 7172169)；国家重点研发计划(Nos. 2018YFC2001100, 2017YFC1309603)

收稿日期：2020-03-27 接受日期：2020-04-19

1 糖尿病与胰腺的不解之缘，2型糖尿病患者急性胰腺炎或胰腺癌风险增加

糖尿病是迄今为止人类发现的最古老的病种之一。从有确切的史料文字记载开始，人类对其观察至少有3500年以上。18年，两位德国生理学家

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Oskar Minkowski和Josef von Mering在研究胰腺与脂肪消化关系时发现，去除胰脏的狗会排出大量吸引苍蝇的尿，在这些尿液中含有糖。于是，这一意外发现从此揭开了胰腺和糖尿病之间的关系，即当胰腺不能生成足够的胰岛素来维持血糖正常时，就发生了糖尿病。而糖尿病与胰腺的关系远不止此，二者的关系其实充满了复杂性。

有报道显示，由于胰腺炎或胰腺癌等胰腺疾病与糖尿病存在相互影响的潜在因素[8,9]，胰腺疾病与糖尿病常“如影随形”，T2DM患者急性胰腺炎或胰腺癌风险常增加[10,11]。美国一项调查显示，在调整了年龄、性别和并发症等因素后，T2DM患者发生急性胰腺炎的风险显著升高(HR：1.49，95%CI：1.31～1.70)[10]。中国一项回顾性病例对照研究显示，糖尿病显著增加胰腺癌风险(OR：1.518，95%CI：1.012～2.276)[11]。另一项研究指出，患者若同时存在慢性胰腺炎和T2DM，则胰腺癌风险更高[12]。除此之外，在美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)与美国癌症协会联合共识声明中，亦强调了与普通人相比，T2DM患者罹患胰腺癌风险更高[13]。与此同时，糖尿病的存在也会增加急性胰腺炎患者局部和系统并发症的风险[14]。有研究调查胰腺导管性腺癌患者中糖尿病的患病率，结果发现近半数胰腺癌患者罹患糖尿病，提示胰腺癌可使患糖尿病风险大大增加[15]。这种胰腺源性糖尿病是一种继发性糖尿病，目前被ADA和世界卫生组织(World Health Organization，WHO)分类为3c型糖尿病[15]。2 胰高糖素样肽-1受体激动剂胰腺安全性事件之始末

生理性的GLP-1是由小肠L细胞分泌的一种多肽类物质，可直接作用于胰腺GLP-1受体以促进胰岛素释放，抑制胰高糖素的分泌，抑制胃蠕动，延缓胃排空，以及通过对中枢神经系统的作用来减轻食欲，达到降低血糖的目的[16]。基于T2DM的“八重奏”理论，GLP-1 RA可以通过改善其中六种病理

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生理缺陷来发挥降糖的作用[17]。除此之外，该类药物降糖疗效可靠且安全，并具有减轻体重、降低收缩压、改善血脂谱等降糖外获益。

2006年，一例关于艾塞那肽引起胰腺炎的病例报道引起了人们对GLP-1 RA胰腺安全性的关注[5]。随后在2007年10月及2008年8月，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)先后两次发出与艾塞那肽相关的急性胰腺炎风险警告，并要求在生产艾塞那肽过程中应在产品说明书上加强有关急性胰腺炎的警示信息。后来仍相继有研究报道GLP-1 RA的胰腺风险。2011年一项来自FDA不良事件报告系统数据库的横断面研究显示，艾塞那肽增加胰腺炎和胰腺癌风险[18]。2013年JAMA的一项美国人群病例对照研究显示，艾塞那肽治疗可导致T2DM患者因急性胰腺炎住院的风险升高[19]。

虽然针对GLP-1 RA胰腺安全性的“证据”层出不穷，但由于一些研究设计存在局限性以及研究中混杂因素的影响，这些“证据”也受到了极大的质疑和挑战。在上述2011年的横断面研究中，其数据库报道的胰腺炎病例并没有严格遵从诊断标准。该研究未对患者是否存在肥胖、吸烟、饮酒或是否患有长期胰腺炎病史等进行记录，而这些因素都是胰腺疾病的危险因素[18]。不仅如此，许多药物，如血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物也会增加胰腺炎的发生风险，但研究过程中患者是否正在应用其他药物治疗也并不清楚。因此，该研究仍存在许多导致结果不准确的混杂因素，仍需要更加严谨的研究进一步提供相关证据。

同样，在2013年JAMA发布的回顾性病例对照研究中，虽已对年龄、性别、糖尿病并发症严重度指数、糖尿病病程等因素进行了匹配，但鉴于肠促胰素类药物中的GLP-1 RA对体重的有利作用，通常使用这类药物治疗的患者普遍比较胖，而肥胖与胆石症和高甘油三酯血症相关，它们都是胰腺炎的危险因素。因此，肠促胰素类药物治疗组的患者在治疗开始时就可能具有更容易发生胰腺炎的倾向，如果单用统计学上的多因素分析无法将这些混杂因

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Drugs and Clinic 药物与临床素完全消除[19]。与此同时，2013年ADA和美国临Endocrinologists，AACE)亦针对此项研究发布联合声明，该项研究并没有提供需要改变糖尿病治疗的基础，且该研究是来自管理数据库的回顾性研究，不如前瞻性随机对照的临床药理试验可靠，而后者才是评价药物治疗的金标准。因此，在尚无新的临床数据公布之前，仍建议继续使用包括GLP-1 RA在内的肠促胰素类药物。

2014年，FDA和欧洲药品管理局(European medicines agency，EMA)对欧美已上市和研发中的肠促胰素类药物的数据进行了联合评估，评估数据包括非临床毒理学研究、临床试验数据及流行病学数据[20]。基于毒理学研究，FDA 评估了在健康动物中进行的超过250个毒理学实验，均未发现胰腺毒性、胰腺炎或胰腺癌；对3项在糖尿病动物中进行的已完成的性研究的评估，亦未发现与治疗相关的胰腺不良反应。另外，FDA也评估了艾塞那肽在非糖尿病和糖尿病动物模型中进行的试验，未发现药物相关性胰腺损伤。在临床试验数据中，FDA 评估了200多个研究，以及EMA对欧洲市场的所有肠促胰素临床试验进行分析，均不能确定肠促胰素与胰腺损伤之间的因果关系。在SAVOR及EXAMINE研究中，亦均未发现肠促胰素与胰腺炎或胰腺肿瘤存在因果关系。因此，最终FDA和EMA认为，基于现有证据不能得出肠促胰素与胰腺炎或胰腺癌存在因果关系的结论。

在此之后，在一些基于回顾性临床报告与荟萃分析中，关于GLP-1 RA的胰腺安全性结果报道也并不一致[21-23]。因此到目前为止，现有证据并不足以支持GLP-1 RA增加T2DM患者急性胰腺炎和胰腺癌风险。

3 胰高糖素样肽-1受体激动剂胰腺安全性临床循证证据

鉴于T2DM患者本身相比普通人群具有更高的胰腺炎或胰腺癌风险，对GLP-1 RA胰腺不良事件

报道的解读须更加谨慎。在临床上通常需要符合以有与急性胰腺炎符合的腹痛(急性、突发、持续、剧烈的上腹部疼痛，常向背部放射)；②血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少＞3倍正常上限值；③增强计算机断层扫描(computed tomography，CT)/磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)或腹部超声呈急性胰腺炎影像学改变[24]。因此，胰腺炎的诊断需结合多个指标进行判断，单纯脂肪酶和淀粉酶的升高，并不代表一定有胰腺炎的发生，也可能反映非胰腺疾病，如糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)等。无论是淀粉酶还是脂肪酶诊断胰腺炎的特异性均不高，临床医生需仔细鉴别高淀粉酶血症和高脂肪酶血症的不同病因。DKA患者常常表现为胰酶升高。有数据提示，29%的DKA患者脂肪酶升高，21%的患者淀粉酶升高，但CT平扫证实仅11%的患者发生了急性胰腺炎。患者胰酶的升高主要与高血糖、脱水、酸中毒等代谢因素有关，不能仅凭胰酶升高合并腹痛就做出急性胰腺炎的诊断。临床中需避免过度诊断急性胰腺炎，若有必要可进行影像学检查。

现有许多研究证明肠促胰素类药物与急性胰腺炎发病风险无显著相关[25-28]。一项纳入艾塞那肽或利拉鲁肽报道急性胰腺炎或胰腺炎数据的荟萃分析结果显示，艾塞那肽或利拉鲁肽不增加急性胰腺炎发生风险[25]。在对9项度拉糖肽Ⅱ期和Ⅲ期临床研究的综合评估中显示，在接受度拉糖肽、西格列汀和安慰剂治疗后，急性胰腺炎发生率分别为每年0.85例/1000患者、4.71例/1000患者和3.52例/1000患者，即接受度拉糖肽治疗的患者急性胰腺炎的发生率低于西格列汀或安慰剂治疗[26]。此外，在针对临床实践的观察性研究分析中，结果提示肠促胰素治疗与急性胰腺炎无相关性[27]，以及不同降糖药物治疗的急性胰腺炎发病风险无显著差异[28]。

由于糖尿病患者发生胰腺癌和胰腺炎的风险高于普通人群，胰腺癌和胰腺炎也会导致糖尿病发生，且目前相关研究存在较多混杂因素，因此我们

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床内分泌医师学会(American Association of Clinical 下3项特征中的2项，方可诊断为急性胰腺炎：①具

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应谨慎解读GLP-1 RA的胰腺不良事件。基于现有的GLP-1 RA胰腺安全性证据，目前尚无法明确GLP-1 RA与胰腺疾病之间的相关性。由于GLP-1 RA临床应用时间尚短，对于其胰腺安全性的评估仍需要进行长期的随访验证。尽管如此，由于GLP-1 RA这一类药物降糖疗效可靠，整体安全性良好，且具有减轻体重、降低收缩压、改善血脂谱等降糖外获益，目前其在T2DM诊疗指南中的地位亦得到不断提升。因此在GLP-1 RA临床使用中，无须过度额外担心胰腺相关问题，但出于安全性考虑，如果怀疑患者发生了胰腺炎，应立即停用该类药物；对确诊但未确定由其他原因引起的胰腺炎，不推荐恢复使用该类药物。参考文献

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