第２５卷２０１５年８月第４期 总１２６期 中国药物化学杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏ１．２５ Ｎｏ．４ Ｐ．２８０ Ａｕｇ．２０１５ Ｓｕｍ １２６ 文章编号：１００５—０１０８（２０１５）０４—０２８０—０５ ＤＯＩ：１０．１４１４２￣．ｃｎｋｉ．ｃｎ２１—１３１３／ｒ．２０１５．０４．００６ 溴替的合成工艺研究 杜德平 ，郑忠辉 ，杨爱荣 ，康东伟 ，王剑平 ，刘新泳 （１．山东新华制药股份有限公司，山东淄博２５５０９５；２．山东大学药学院，山东济南２５００１２） 摘要：目的合成溴替并优化其合成工艺。方法以２一氯苯甲酸乙酯为起始原料，经酰化、缩合、酰化、碘 交换、氨解、环化、溴化、硫化、加成消除、环化、精制得到目标化合物溴替。结果与结论经１０步反应和纯 化制得目标产物溴替，其结构经。Ｈ—ＮＭＲ、”Ｃ—ＮＭＲ、ＭＳ确证。改进后的工艺条件温和、操作简便、产品 质量易控，总收率３．９４％（以２一氯苯甲酸乙酯计），纯度９９．９０％，适合工业化生产。 关键词：溴替；化学合成；镇静催眠剂 中图分类号：Ｒ９１４ 文献标志码：Ａ 溴替为原西德Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｈｅｉｍ（贝林 格－因格海姆）公司研究开发的噻嗯并二氮革类安 ｌ 合成路线 文献报道的溴替合成方法较多 ，按 １，２，４－环成环的顺序实际上主要分为两大 类。一类是最后一步环合制得１，２，４一环，得 眠药，于１９８５年１２月上市。１９８８年６月２８日， 日本贝林格一因格海姆公司获得溴替的销售 许可，商品名为Ｌｅｎｄｏｒｍｉｎ。放射配体结合试验 证明，脑内存在着地西泮特异性结合的苯二氮革 受体。其分布密度以皮质为最高，其次为边缘系 统和中脑，再次为脑干和脊髓。这一分布状态与 脑内抑制性递质 一氨基丁酸（ＧＡＢＡ）的Ａ型受 体（ＧＡＢＡＡ）的分布基本一致。苯二氮革类能增 到目标产物溴替 环 ；另一类是先环合制得 １，２，４一环，最后一步制得１，４．二氮杂革 ，得到目标产物溴替。第一大类方法 最后一步成１，２，４一环反应比较容易进行，实 际操作中也证明该步反应完全，不易产生杂质，产 强ＧＡＢＡ神经传递功能和突触抑制效应，并能促 进ＧＡＢＡ与ＧＡＢＡＡ受体结合。ＧＡＢＡＡ受体 是氯离子通道的门控受体，由二个Ｏ／和二个ＪＢ亚 基（ ２ ）构成ｃ１一通道，其中 亚单位上有 ＧＡＢＡ受点，ＧＡＢＡ与此受点结合时，Ｃ１一通道开 品质量容易控制。第二大类方法最后一步成１， ４一二氮杂革环，合成路线经历了环合氧氮杂环、再 开环并环合得到二氢二氮杂革环、最后脱氢制得 １，４－二氮杂革环等步骤，此方法中几个中问体结 构与溴替相似，容易带人溴替中，造成产 品质量不合格，而且该类方法合成路线较长，合成 工艺略显复杂。本文作者对文献资料进行分析对 比，选择工艺相对简便、产品质量易控的第一大类 方法，在参考相关文献 的基础上，设计了一条 溴替的优化合成路线，合成路线见图Ｉ。 该路线以２一氯苯甲酸乙酯（２）为起始原料， 放，ｃｌ一内流增加，使神经细胞超极化，产生抑制效 应。在 亚单位上则有苯二氮革受体，当该受体 激动时，可促进ＧＡＢＡ与ＧＡＢＡＡ受体结合而使 ｃ１一通道开放频率增加，ｃｌ～内流增加。溴替 作为短效苯二氮革药物，具有与中枢神经系统苯 二氮革受体专一性结合的特性，适用于短期失眠 患者的治疗和麻醉前给药。该药在缩短入睡时间 经酰化、缩合、酰化、碘交换、氨解、环化、溴化、硫 的同时还可增加睡眠持续时间。本文对溴替 的合成工艺进行研究。 收稿日期：２０１５—０２—０５ 化、加成消除、环化１０步反应制得溴替粗 品，再经两次精制制得目标产物溴替（１），总 作者简介：杜德平（１９６９一），男（汉族），山东淄博人，博士，高级工程师，主要从事药物合成研究； 通讯作者： 王剑平（１９６７一），男（汉族），山东淄博人，高级工程师，主要从事药物合成研究，Ｔｅｌ：（０５３３）２１９６２２６， Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｂｗａｎｇｊｉａｎｐｉｎｇ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ；刘新泳（１９６３～），男（汉族），山东青岛人，博士，教授，博士生导师，从 事抗病毒药物的设计、合成与活性研究，Ｔｅｌ：（０５３１）８８３８２００５，Ｆａｘ：（０５３１）８８３８２５４８，Ｅ．ｍａｉｌ：ｘｉｎｙｏｎ￣＠ｓｄｕ． ｅｄｕ．ｃａｏ 第４期 杜德平等：溴替的合成工艺研究 ２８１ 收率３．９４％（以化合物２计）。 本文作者主要对中间体３、４、５和中间体７ 的合成及后处理方法等进行了改进。优化后的溴 Ｃｌ ＣＨ３ＣＮ，ｔ－ＢｕＯＫ 替合成路线反应条件温和，操作及后处理简 便，目标化合物溴替的纯度大于或等于 ９９．９０％（ＨＰＬＣ法检测），利于实现工业化生产。 ｃ。 Ｈ ［ Ｎ］ ３ ２１ ・－－－－—ＨＯ，＇Ａ－Ｓ ｆｓ７ｏＨ Ｃｌ ＣＨ２ＣＩ２ ２ ４ ＣｌＣＨ２ＣＯＣＩ ｄｉｏｘａｎｅ ＮＨ３ －————— ＣＨ２ＣＩ： ５ ６ ７ Ｂｒ２ －－－－－－－——－－－— Ｂｒ Ｐ２Ｓ５ ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｐｙｒｉｄｉｎｅ ８ ９ Ｂｒ 二２ 坚２：坚 ．Ｂｒ ＭｅＯＨ ｔｒｉｅｔｈｙｌ ｏｒｔｈｏａｃｅｔａｔｅ— Ｂｒ １０ １１ Ｆｉｇｕｒｅ １ Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｔｏ ｂｒｏｔｉｚｏｌａｍ ２ 实验部分 熔点采用天津大学精密仪器厂ＹＲＴ一３型 ２．１ ２－氯苯甲酰乙腈（３）的合成 向四颈瓶中加入２一氯苯甲酸乙酯（２）１８．４６ ｇ （１００．０ ｍｍｏ１）、四氢呋喃６０ ｍＬ、叔丁醇钾 熔点仪测定；核磁共振谱采用Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ一 ４００型核磁共振仪测定（ＴＭＳ为内标）；质谱采用 Ａｇｉｌｅｎｔ液质联用质谱仪（１１００ ＨＰＬＣ／ＭＳＤ） 测定。 １１．２２ ｇ（１００．０ ｍｍｏ１），冰盐浴冷却到０℃以下， 滴加乙腈５．２ ｍＬ（１００．０ ｍｍｏ１），控制温度０℃ 以下，滴毕继续搅拌反应１ ｈ。反应混合物中加 水３５ ｍＬ和正己烷３５ ｍＬ，搅拌１０ ｍｉｎ，分液，水 ２一氯苯甲酸乙酯由金坛德培化工有限公司提 供，纯度大于９９％；２，５．二羟基－１，４－二噻烷由石 层用正己烷２０ ｍＬ洗涤，用浓盐酸调节ｐＨ值为 ２．０，用二氯甲烷（２０ ｍＬ×３）提取，合并有机相，经 无水硫酸钠干燥后过滤，得含中间体３的二氯甲烷 家庄东诚化工有限公司提供，纯度大于９９％；其 他试剂为市售分析纯和化学纯，使用前未经纯化。 溶液（文献［１］：收率８４％，熔点未报道）。 ２８２ 中国药物化学杂志 第２５卷 ２．２ ２－氨基－３一（２．氯苯甲酰基）噻吩（４）的合成 向四颈瓶中加入上步含中间体３的二氯甲烷溶 液和２，５一二羟基－１，４－二噻烷５．２２ ｇ（３４．３ ｍｍｏ１）， 升温至３５℃，滴加三乙胺１．８２ ｍＬ，滴毕升温回流 反应２０ ｈ。反应混合物倾倒入３００ ｍＬ水中，用二 氯甲烷（１００ ｍＬ×３）提取，合并有机层，依次经 ０．２ ｍｏｌ・Ｌ 盐酸（１２０ ｍＬ Ｘ ３）、水（１２０ ｍＬ）、 ０．２ ｍｏｌ－Ｌ 氢氧化钠溶液（１２０ ｍＬ Ｘ ３）和 ０．５ ｔｏｏｌ・Ｌ 氯化钠溶液（１２０ ｍＬ×３）洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经乙 醇重结晶，得淡黄色固体（４）８．２５ ｇ，两步总收率 ３４．７％，ｍｐ １３６．０—１３６．６ ｏＣ（文献［３］：未报道收 率，ｍｐ １３９～１４１ ｏＣ）。ＭＳ ｍ／ｚ：２３８．０［Ｍ＋Ｈ］ 。 ２．３ ２．氯乙酰胺基＿３－（２－氯苯甲酰基）噻吩（５） 的合成 向四颈瓶中加入２３．７７ ｇ（１００．０ ｒｅｔｏｏ１）中间 体４、１２０ ｍＬ二氧六环和１７．４０ ｇ（１７２．０ ｍｍｏ１） 三乙胺，水浴冷却，缓慢滴加氯乙酰氯２８．５ ｍＬ （３５８．１ ｍｒｎｏ１），滴毕室温反应２ ｈ。搅拌下将反 应混合物倾倒入碳酸钾３５．６６ ｇ与水４７５ ｍＬ配 制的溶液中，冰浴冷却继续搅拌２ ｈ。过滤，用水 反复洗涤至中性，滤饼干燥后经乙醇重结晶，得淡 黄色固体（５）２３．１３ ｇ，收率７３．６２％，ｍｐ １２８．２～ １２９．９ ｏＣ（文献［３］：未报道收率，ｍｐ １３２～ １３４ ｏＣ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３１３．９ Ｉ Ｍ—Ｈ Ｉ一。 Ｈ—ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ—ｃｆ６） ：１２．２７（Ｓ，１Ｈ），７．５０～ ７．６４（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｉ－１），６．６９（ｄ， Ｊ －ｍ．６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（Ｓ，２Ｈ）。 ２．４ ２－碘乙酰胺基．３－（２－氯苯甲酰基）噻吩（６） 的合成 向四颈瓶中加入３１．４２ ｇ（１００．０ ｍｍｏ１）中间 体５、１６．６０ ｇ（１１０．７ ｍｍｏ１）无水碘化钠和３１４ ｍＬ 丙酮，升温回流反应２ ｈ。反应混合物减压浓缩，剩 余物加入２００ ｍＬ水和２００ ｍＬ二氯甲烷，搅拌 １０ ｍｉｎ，分液，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液减压浓缩，剩余物经乙醇重结晶，得黄色固体 （６）３０．５３ ｇ，收率７５．２７％，ｍｐ ８８．７—８９．９ ｏＣ （文献［３］：未报道收率，ｍｐ ８９～９２ ｏＣ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４０５．９［Ｍ＋Ｈ］ 。 Ｈ．ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ一 ） ：１１．９１（Ｓ，１Ｈ），７．４７—７．６３（ｍ，４Ｈ）， ７．０１３（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ， １Ｉ－Ｉ），４．３１（Ｓ，２１－］）。 ２．５ ２－氨基乙酰胺基－３－（２－氯苯甲酰基）噻吩 （７）的合成 向四颈瓶中加入２ｏ．２８ ｇ（５０．０ ｍｍｏ１）中间体６ 和３１４ ｍＬ二氯甲烷，降温至一４ｏ℃，通氨气１００ ｇ， 通毕氨气，于一３０℃反应６ ｈ。反应混合物慢慢升 至室温，将多余的氨气挥发掉，加入水３１４ ｍＬ洗涤， 有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩 余物加乙酸乙酯１５０ ｍＬ溶解，用０．５ ｍｏｌ・Ｌ 盐酸 （１００ ｍＬ Ｘ２）萃取，合并酸水层，用碳酸钠中和， 析出大量固体，抽滤，滤饼用水反复洗涤至中性。 干燥，得淡黄色固体（７）１３．１７ ｇ，收率８９．３５％， ｍｐ １５５．２～１５６．５℃（文献［３］：未报道收率，ｍｐ １５８—１６０ ｏＣ）。ＭＳ ｍ／ｚ：２９５．０［Ｍ＋Ｈ］ 。 Ｈ．ＮＭＲ（３００ Ｈｚ，ＤＭＳＯ—ｄ６）６：７．５３～７．６２（ｍ， ２Ｈ），７．４８—７．５２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．６２（ｄ，．，＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ Ｓ，３Ｈ）， ３．４７（Ｓ，２Ｈ）。 ２．６ ７－溴＿５・（２－氯苯基）－１，３－二氢噻吩并［２，３－ ｅ］－１，４－二氮杂革－２－酮（９）的合成 向四颈瓶中加入２９．４８ ｇ（１００．０ ｍｍｏ１）中间 体７、２４０ ｍＬ正丁醇和２０．１ ｍＬ冰醋酸，升温回流 反应２ ｈ。反应混合物冷却至室温，加入吡啶 ４４．３ ｍＬ，室温下滴加溴素７．６ ｍＬ（１４８．３ ｍｍｏ１）， 滴毕，室温反应２ ｈ。冷却至５～１０℃，过滤，滤饼 用体积分数５０％乙醇洗涤，干燥，得土黄色固体 （９）１９．７１ ｇ，收率５５．４３％，ｍｐ ２４６．９～２４７．７ ｏＣ （分解）（文献［６］：收率５７．３％，熔点未报道）。 ＭＳ ｍ／ｚ：３５６．９［Ｍ＋Ｈ］ 。 Ｈ—ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ—ｄ６）６：１１．５３（ｂｒ Ｓ，１Ｈ），７．４９～７．５３（Ｉｌｌ， ２ｉ－ｉ），７．４４～７．４８（ｍ，２ｉ－ｉ），６．５９（Ｓ，１Ｉ－ｉ），４．３０（Ｓ， ２Ｉ－ｉ）。 ２．７ ７－溴＿５－（２－氯苯基）・１，３－二氢噻吩并［２，３－ ｅ］－１，４一二氮杂革．２－硫酮（１Ｏ）的合成 向四颈瓶中加入３５．５６ ｇ（１００．０ ｒｅｔｏｏ１）中间 体９、２０．１０ ｇ（９０．４３ ｍｍｏ１）五硫化二磷以及 ３００ ｍＬ吡啶，升温至５５～６５℃，反应４ ｈ。反应 混合物冷却至１Ｏ℃以下，倾入到预冷１０℃以 下的饱和氯化钠溶液３００ ｍＬ中，过滤，滤饼依次 用水（１００ ｍＬ×５）、乙醇（４０ ｍＬ）、环己烷 （４ｏ ＩＴｌＬ）洗涤，真空干燥，得棕褐色固体（１０） ２６．５２ ｇ，收率７１．３５％，ｍｐ ２０７．７～２１１．２ ｏＣ（分 解）（文献［５］：收率４９．９２％，ｍｐ ２１４ ｏＣ分解）。 ＭＳ ｍ／ｚ：３７２．９［Ｍ＋Ｈ］ 。 Ｈ—ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ：１３．６（ｂｒ Ｓ，１Ｈ），７．５２～７．５４（ｍ， ２Ｉ－ｉ），７．４２～７．５０（ｍ，２Ｈ），６．６５（Ｓ，１Ｈ），４．７４（Ｓ， ２Ｈ）。 第４期 杜德平等：溴替的合成工艺研究 ２８３ ２．８ ７－溴＿５＿－（２－氯苯基）－２－肼基－１，３－二氢噻吩并 ［２，３－ｅ］－１，４－二氮杂革－２－酮（１１）的合成 向四颈瓶中加入中间体１Ｏ ３７．１７ ｇ （１００．０ ｍｍｏ１）、无水甲醇３００ ｍＬ和质量分数 ８０％水合肼１３．４１ ｇ（２１４．３ ｍｍｏ１），室温反应 ４ ｈ。反应混合物冷却至１０℃以下，过滤，滤饼 依次用水（４０ ｍＬ×２）、乙醇（４０ ｍＬ）、环己烷 （４０ ｍＬ）洗涤，真空干燥，得黄褐色固体（１１） ２９．７７ ｇ，收率８０．５２％，ｍｐ ２９５．５—２９９．４℃（文 献［５］：收率８７．１０％，ｍｐ ３００℃分解）。ＭＳ ｍ／ｚ：３７０．９Ｉ Ｍ＋Ｈ ｌ 。 Ｈ—ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭ－ ＳＯ一 ） ：９．４０（ｂｒ Ｓ，１Ｈ），７．３４～７．４８（ｍ，４Ｈ）， ６．３６（Ｓ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ Ｓ，２Ｈ），４．１６（Ｓ，２Ｈ）。 ２．９溴替（１）的合成 向四颈瓶中加入３６．９７ ｇ（１００．０ ｍｍｏ１）间体 ｌ１和３００ ｍＬ原乙酸三乙酯，升温至８０～９０℃， 反应１ ｈ。反应混合物冷却至ｌ０℃以下，过滤， 滤饼用叔丁基甲基醚（４０ ｍＬ×２）洗涤，真空干 燥，得土黄色固体３７．０５ ｇ，收率９４．１１％（文献 ［５］：粗品收率９０．２５％）。经无水乙醇重结晶两 次，活性炭脱色，得白色固体粉末（１）２８．３９ ｇ，总 精制率７６．６３％，ｍｐ ２０９．１～２０９．７ ｏＣ（文献［５］： 粗品ｍｐ ２１１～２１３℃）。ＭＳ ｍ／ｚ：３９４．９［Ｍ＋ Ｈ］ 。 Ｈ—ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ—ｄ６） ：７．４４— ７．５３（ｍ，４Ｈ），６．９０（Ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ Ｓ，２Ｈ），２．６２ （Ｓ，３Ｈ）。”Ｃ—ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ—ｄ６） ： １６３．４，１５２．４，１４９．５，１３７．５，１３６．０，１３１．３，１３１．２， １３０．８，１２９．９，１２９．６，１２８．６，１２７．４，１０８．６，４６．３， １１．４ ３讨论 文献［１—２］报道了制备中间体３的方法，该 方法使用的碱为氢化钠和叔丁醇钾，其中氢化钠 非常容易起火，危险性大，因此本文作者使用叔丁 醇钾，主要参考文献［１］进行了中间体３的制备。 文献［１］报道的投料顺序为先加乙腈，再用 ３０ ｍｉｎ时间投入叔丁醇钾，由于叔丁醇钾易吸 潮，投料较麻烦，而且在加入叔丁醇钾的瞬间，温 度会有一个快速上升的过程。本工艺改变投料方 式，改为先将叔丁醇钾投人，再慢慢滴加乙腈，解 决了叔丁醇钾吸潮影响反应的问题，而且滴加乙 腈反应温度易控，反应温和，投料简便。 本文作者在实验中发现，中间体３极不稳 定，放置１个月，几乎全部分解。在文献［１］中使 用的原萃取溶剂为甲苯，其蒸馏过程对中间体３ 的稳定性不利。因而在实验过程中设法将中间体 ３后处理过程与中间体４的制备工艺结合起来， 用二氯甲烷作为萃取溶剂替代甲苯，萃取完毕，溶 液直接进入中间体４的制备过程中，二氯甲烷即 作为中间体３的萃取溶剂，也作为中间体４的反 应溶剂，去掉了分离中间体３所需要的蒸馏、干 燥等步骤，节省了时间和操作成本，更重要的是解 决了中间体３不稳定、不能保存的问题。 文献［３］报道的中间体４的制备中，反应溶 剂为乙醇，但反应原料在乙醇中溶解度较小，反应 物为浆状液，有大量的原料不溶，是非均相反应， 对反应不利。本文作者将原反应溶剂乙醇用二氯 甲烷替换，原料全溶，反应液澄清，为均相反应，有 利于反应的进行。而且二氯甲烷是上一步中间体 ３的后处理萃取溶剂，上一步萃取完毕就可以直 接进行中间体４的制备，这样将两步反应恰当地 结合了起来。 文献［３］报道的中间体５的制备中，缚酸剂 为碳酸钾，但实验中发现该方法得到的中间体５ 纯度较差，粗品纯度大约在８５％左右，需要多次 重结晶才能提高纯度，这样不但提高了处理成本， 也降低了收率。本文作者将原缚酸剂碳酸钾用三 乙胺替换，粗品质量明显提高，纯度在９８％左右， 不用精制就可以用于下一步反应。 文献［３］报道的中间体７的制备方法中，后 处理操作是在反应结束后，以二氯甲烷、水进行萃 取分层，二氯甲烷层干燥、蒸干；剩余物用乙醚溶 解，用稀盐酸萃取，酸水层用碳酸钠中和，再用二 氯甲烷萃取；二氯甲烷层干燥、蒸干得到中间体 ７。该后处理过程中用到乙醚，危险性较大，本文 作者摸索多种溶剂，发现使用乙酸乙酯效果较好， 其他一些溶剂要么对中间体７溶解度太大，不方 便萃取到酸水中；要么溶解杂质情况不理想，得到 的产品纯度低。用乙酸乙酯替代乙醚，萃取过程 即可以有效去除杂质，工艺也比较安全。在中间 体７的后处理中发现酸水层用碳酸钠中和后，中 间体７以细小颗粒状结晶形式析出，经过滤、干 燥即得，没有必要按文献［３］的操作再用二氯甲 烷萃取。优化工艺后得到的中间体７与文献［３］ 工艺得到的中间体７质量一致，但本文的工艺更 为安全，操作简便，成本较低。 参考文献： ［１］ ＳＡＮＡＤＡ Ｔ，ＯＤＡＫＡ Ｋ，ＡＭＡＮＯ Ｈ．Ａｚｏｍｅｔｈｉｎｅ 中国药物化学杂志 ｃｏｍｐｏｕｎｄ：ＪＰ，２０１００８３９６９［Ｐ］．２０１０—０４—１５． 第２５卷 ４Ｈ—Ｓ—ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４－ｃ］－ｔｈｉｅｎｏ一［２，３－ｅ］一１，４－ｄｉａｚ— ｅｐｉｎｅｓ：ＵＳ，２００２０１４７１９０Ａ１［Ｐ］．２００２—１０—１０． ［７］ 陈芬儿．有机药物合成法．第１卷［Ｍ］．北京：中国 医药科技出版社，１９９９：６９７—７０１． ［８］ ＷＥＢＥＲ Ｋ Ｈ，ＢＡＵＥＲ Ａ，ＬＡＮＧＢＥＩＮ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｕｍ－ ｗａｎｄｌｕｎｇ ｙｏｎ ｔｈｉｅｎｏｔｒｉｚａｚｏｌｏｏｘａｚｅｐｉｎｅｎ ｉｎ ｄｉａｚｅｐｉｎｅ ［２］ ＰＯＬＷＫＡ Ｚ，ＨＯＬＵＢＥＫ Ｊ，ＳＶＡＴＥＫ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｐｏ— ｔｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｎｏｔｉｃｓ ａｎｄ ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２－ｂｒｏ— ｍｏ－４－（２－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙ１）－９一［４一（２－ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙ１）一 ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏ］－６Ｈ－ｔｈｉｅｎｏ［３，２＿，］・１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３一 ａ］一１，４一ｄｉａｚｅｐｉｎｅ ａｎｄ ｏｆ ｓｏｍｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ［Ｊ］．Ｃｏｌｌｅｃｔ Ｃｚｅｃｈｏ Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｒｎｕｎ，１９８４，４９：６２１ —［Ｊ］．Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ Ｃｈｅｍ，１９７８：１２５７—１２６５． ［９］ ＷＥＢＥＲ Ｋ Ｈ，ＢＡＵＥＲ Ａ，ＬＡＮＧＢＥＩＮ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｓ— ｔｒｉａｚｏｌｏｏｘａｚｅｐｉｎｅ ｕｎｄ－ｔｈｉａｚｅｐｉｎｅ，ｐｙｒａｚｏｌｏｔｒｉａｚｏｌｏ－ ６３６． ［３］ ［４］ Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ＆Ｃｏ．Ｄｉａｚｅｐｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ： ＧＢ，１３９２５４２［Ｐ］．１９７５—０４—３０． Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｇｍｂｈ．Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ６－ａｒｙｌ－４Ｈ－ ｔｈｉａｚｅｐｉｎｅ ｕｎｄ ｔｈｉｅｎｏｔｉｆａｚｏｌｏｏｘａｚｅｐｉｎｅ［Ｊ］．Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ Ｃｈｅｍ，１９７８：１２５０—１２５６． Ｅ［１Ｏ］ ＷＥＢＥＲ Ｋ Ｈ，ＢＡＵＲ Ａ，ＬＡＮＧＢＥＩＮ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｏｘａ— Ｓ－ｔｒｉａｚｏｌｏ一［３，４－ｃ］一ｔｈｉｅｎｏ一［２，３－ｅ］一１，４－ｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ ｎｄ ａａｃｉｄ ａｄｄｉｉｔｏｎ ｓａｌｔｓ ｔｈｅｒｅｏｆ：ＧＢ，１４９０２６９［Ｐ］． １９７７—１０—２６． ｚｅｐｉｎｏｎｅ ｕｎｄ ｔｈｉａｚｅｐｉｎｏｎｅ［Ｊ］．Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ Ｃｈｅｍ， １９７８：１２４１～１２４９． ［５］ ＷＥＢＥＲ Ｋ Ｈ，ＢＡＵＥＲ Ａ，ＤＡＮＮＥＢＥＲＧ Ｐ，ｅｔ ａ１．６一 ［１１］ ＳＩＲＲＥＮＢＥＲＧ Ｗ，ＳＰＯＨＮ Ｏ Ｈ．Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ ｚｕｒ ｈｅｒ－Ｐｈｅｎｙｌ一８－ｂｒｏｍｏ－４Ｈ—Ｓ—ｔｒｉａｚｏｌｏ一［３，４－ｃ］一ｔｈｉｅｎｏ一［２， ３－ｅ］一１，４－ｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ ａｎｄ ｓａｌｔｓ ｔｈｅｒｅｏｆ：ＵＳ，４０９４９８４ ［Ｐ］．１９７８—０６—１３． ｎｇ ６－ａｒｙｌ－ ［６］ ＢＥＬＺＥＲ Ｗ，ＬＯＣＫ Ｒ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｓｍｌｌｕｎｇ ｙｏｎ ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｎ ６－ａｒｙｌ－４Ｈ—Ｓ—ｔｒｉａｚｏｌｏ一（３， ４－ｃ）一ｈｔｉｅｎｏ一（２，３－ｅ）－１，４一ｄｉａｚｅｐｉｎｅｎ：ＤＥ，２９４０７３７ 『Ｐ］．１９８１—０４—１６． Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｂｒｏｔｉｚｏｌａｍ ＤＵ Ｄｅ—ｐｉｎｇ ， ，ＺＨＥＮＧ Ｚｈｏｎｇ—ｈｕｉ ，ＹＡＮＧ Ａｉ—ｒｏｎｇ ，ＫＡＮＧ 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