龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn
高速剪切制粒过程对颗粒粉体学性质的影响
作者：杨奇 郭朕
来源：《健康周刊》2018年第20期
【摘 ;要】目的：考察高速剪切制粒过程中处方和工艺参数对颗粒形成过程以及颗粒粉体学性质的影响。方法：考察了处方因素和操作参数等基本变量对颗粒压缩成型性的影响，采用Carr’s流动指数评价颗粒形成过程中流动性的变化。结果：颗粒的粉体学性质与制粒所用填充剂的粉体学性质密切相关，搅拌桨转速、黏合剂用量的增加会使制备得到颗粒产品的可压性参数和成型性参数降低。结论：颗粒的制剂学性质与颗粒的形成机制密切相关，当颗粒处于聚合阶段末期时具有较好的压缩成型性和流动性。
【关键词】高速剪切制粒;颗粒形成过程;Carr’s流动指数;粉体学性质
高速剪切制粒技术是通过搅拌桨和切割刀的机械搅动混合物料，加入黏合剂后将物料制备成颗粒或微丸的一种制粒技术。与其它制粒技术相比有制粒过程时间短，所需黏合剂少、干燥时间短，适用范围广，密闭系统符合GMP管理要求等特点[1]。
颗粒作为制剂过程的产品可能是最终产品，也可能是中间体[2]，而颗粒的粉体学性质（如流动性、压缩成型性等）对于后续的制剂过程有很重要的影响。因此掌握制粒过程中颗粒粉体学性质的变化规律对于更深刻地掌握高速剪切制粒技术有着很重要的意义。
本文将考察在不同的处方参数和操作参数条件下制备得到颗粒的流动性、压缩性和成型性等粉体学性质，建立搅拌桨转速、黏合剂用量等变量与颗粒粉体学性质之间的关系，为后续制剂过程提供有益的参考。 1 仪器与试剂
微晶纤维素（PH101，美国FMC公司），乳糖（Granulac 200，德国美剂乐公司），预胶化淀粉（湖州展望药用辅料有限公司），玉米淀粉（沈阳东源辅料厂），低取代羟丙基纤维素（日本信越株式会社），羟丙基纤维素（HPC-L，日本曹达株式会社），蒸馏水（自制）。 高速剪切制粒机（Collette-NV，比利时），8411型电动震筛机（杭州蓝天仪器有限公司），MPC-100微量粉体测定仪（日本冈田精工株式会社），粉体性质测定仪（日本细川密克朗公司），78X-3C片剂四用仪（上海黄海药检仪器有限公司）。 2 方法与结果
2.1 颗粒粉体性质的评价[3]
龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn
2.1.1 休止角θr，铲角θs
取待测粉体或颗粒适量50g，置于多功能粉体测定仪的上测定休止角θr和铲角θs。 2.1.2 压缩度CI[3]
2.1.3 颗粒粒径分布均匀度Uf 2.1.4 Carr’s流动性指数评价法[4]
计算上述4个值，根据文献[4]中的Carr’s流动性指数表，对物料粉体进行综合打分，考察粉体的流动性。累计得分90～100流动性非常好;70～流动性良好;60～69流动性普通;20～59流动性差;0～19流动性流动性非常差。 2.2 颗粒压缩成型性考察 2.2.1 颗粒的压缩位移曲线
称取在不同操作参数条件下制备的颗粒60.0mg置于MPC-100粉体压缩仪冲模中，设定最大压强及压缩速度对样品进行压缩，由仪器工作站记录压缩曲线。在相同试验条件下，通过比较塑性功（Wp;）在总功（Wt;）中的比例可以判断粉体的可压性，塑性功比例越大，粉体压缩性越好[5]。
2.2.2 片剂特性破碎强度（SCS）的测定[6] F：径向破碎力，D：直径，h：片剂厚度。 2.2.3颗粒成型性指数Cp和压缩性指数w’;的计算
将相同质量的同一种样品颗粒分别于不同最大压强下压制片剂（其余条件相同），测定所得片剂的特性破碎强度，根据公式进行线性回归，求得回归曲线的斜率即为颗粒的成型性指数Cp和压缩性指数w’[7]：
其中P：最大压强（MPa），A、B为常数，V：片剂的比容积，r：半径，M：片剂质量。 2.3 不同条件下制备得到颗粒粉体学性质 2.3.1 颗粒的总备过程
称取处方量的粉体置于高速剪切制粒机制粒容器之中，设定搅拌桨转速（Impeller speed）为200rpm，切割刀转速为1000rpm预混合5min。然后将搅拌桨和切割刀的转速调整到设定数
龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn
值，在10s内加入设定量的黏合剂（L/S ratio），分别于30，60，120，180，240，300，420，600，900，1200，1500s停机，得到在不同制粒时间（Kneading time）处于形成过程不同阶段的颗粒。每一个停机时间点都收集全部颗粒为产品，然后重新称取处方粉备下一个停机时间点的样品。将得到的颗粒置于烘箱中40℃烘干24h。 2.3.2 填充剂对颗粒粉体学性质的影响
选取微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、玉米淀粉四种粉体作为基本填充剂，低取代羟丙基纤维素为崩解剂，配制浓度为5.0%（w/w）的HPC-L水溶液作为黏合剂。处方和制备工艺参数如表1所示，按照2.3.1所述方法制备颗粒。
三种不同填充剂制备的到颗粒在最大压强为200MPa条件下进行压缩，得到的压缩-位移曲线如图1所示，塑性功占总功的比例Wp/Wt;（%）分别为：MCC：72.39%;Lactose：56.32%;Binary Starch：67.94%。结果表明微晶纤维素颗粒的压缩成型性最好，乳糖颗粒压缩成型性最差，二元混合物颗粒可压性居中。
将三种颗粒按照2.2.1的方法在不同压力下进行压缩，计算三种填充剂制备颗粒的成形性系数Cp和压缩性系数w’，三种填充剂颗粒的Cp值和w’值的关系如图2所示，三种填充剂的压缩性和成型性的比较结果均为：;MCC > Binary mixture > Latose。
采用Carr’s指數法评价三种颗粒的流动性，结果如表2所示，微晶纤维素制备得到的颗粒的流动性好于另外两种颗粒，乳糖颗粒与二元淀粉混合物制备得到的颗粒流动性相差不大。 2.3.3 搅拌桨转速和黏合剂用量对颗粒粉体学性质的影响
选取微晶纤维素作为填充剂，考察搅拌桨转速和黏合剂用量对颗粒粉体学性质的影响，按照2.2.1部分所述取样原则取样进行压缩试验，制粒参数以及所得颗粒编号如表3所示。 压缩试验处理结果如图3所示。随着搅拌桨转速的增大以及黏合剂用量的增多，颗粒的成型性参数和压缩性参数逐渐变小，不同操作条件下的Cp值和w’的关系如图4所示。
颗粒Carr’s流动性指数结果如表4所示，结果表明，随着搅拌桨转速的增大和黏合剂用量的增加制备的到颗粒的总体流动性逐渐增大，但是对于颗粒粒径的均一性（Uf）而言，颗粒粒径的均一度并非随搅拌桨转速和黏合剂用量的增加而增加，而是当搅拌桨转速和黏合剂用量适中时颗粒粒径均一度最好（No.5）。 2.3.4 制粒时间对颗粒制剂性质的影响
龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn
选择表3中No.7的试验条件考察制粒时间对颗粒制剂性质的影响，颗粒的生长曲线如图5所示。分别在制粒时间为60、180、300、600、900、1500s时取样，参照颗粒压缩的方法进行颗粒压缩试验。
不同制粒时间条件下的Cp值和w’的关系如图6所示，根据颗粒的生长曲线，在制粒时间为300s之前，颗粒处于润湿和成核阶段，300s至900s为颗粒的生长和压实阶段，900s以后为颗粒磨蚀与破碎阶段，因此可以将图6划分三个阶段，如图所示。从图中可以直观地看出，在制粒润湿与成核阶段，颗粒成型性参数逐渐减小，压缩性参数逐渐增大;在颗粒的生长于压实阶段，颗粒的成型性参数仍旧较为缓慢地下降，压缩性参数则是先增大，到达极大值后逐渐减小;当颗粒进入磨蚀与破碎阶段后，成型性参数和压缩性参数都开始急剧减小。
不同制粒时间条件下的Carr’s流动性指数结果如表5所示，就整体流动而言，整个制粒过程中，颗粒的流动性指数逐渐增大，在颗粒的成核阶段Carr’s流动性指数增加较为缓慢，随着颗粒进入生长和压实阶段，颗粒流动性增长速度加快，到达破碎与磨蚀阶段后，颗粒流动性迅速增大。 3 讨论
在高速剪切制粒过程中，影响产品颗粒粉体学性质的因素可以分为三类，及制备颗粒所用填充剂辅料本身的性质，制粒过程中操作参数的影响以及颗粒的不同形成机制的影响。 3.1 填充剂性质与颗粒粉体学性质的关系
表;7列出了制粒所用三种辅料粉体的流动性和200MPa条件下的压缩功数据，可以看出三种粉体的流动性顺序与制备得到颗粒的流动性顺序一致，三种不同填充剂制备得到的颗粒压缩试验数据接近。制粒过程使物料在压缩过程中的塑性功比例增大，但增大的量有限，而颗粒的流动性则比粉体增大很多，从而使颗粒的压缩成型性明显好于粉体。颗粒的压缩成型性的大小与粉体性质相关，但颗粒间压缩成型性的差距明显小于粉体之间的差距，制粒过程使不同辅料的粉体学性质趋于一致。
3.2 操作參数与颗粒粉体学性质的关系
随着黏合剂用量的增加，颗粒被更多的黏合剂饱和，从而孔隙率下降，搅拌桨转速的增加时颗粒的移动速度增加，从而使颗粒的硬度增加，因而如图5所示结果，颗粒的压缩性参数和成型性参数均随着搅拌桨转速的增加和黏合剂用量的增加而减小。 3.3 颗粒的不同形成阶段与粉体学性质的关系
龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn
在颗粒形成过程的前期，由于自由流动的粉体比较多，颗粒的聚合机制占据主导地位，在此过程中，粒径不断变大。随着自由粉体的逐渐消耗，颗粒的聚合逐渐居于次要地位，压实机制成为主要过程，在搅拌桨的作用下，黏合剂被从颗粒内部挤出，颗粒孔隙率进一步降低，颗粒硬度增大，形变系数逐渐变小，从而造成颗粒的压缩性参数和成型性参数急剧减小，整个过程如图6所示。
在颗粒作为中间体进行压片的过程中，除了压缩成型性之外，颗粒的流动性对所制备片剂的质量也有明显的影响，因此要统筹考虑颗粒的流动性与压缩成型性的关系，选择适当的制剂工艺参数制备出同时具备较好流动性和压缩成型性的颗粒。 4 结论
本文通过定量测定颗粒成型性参数和压缩性参数的实验，考察了高速剪切制粒过程中填充剂性质、搅拌桨转速、黏合剂用量及黏度、以及制粒时间对颗粒粉体学性质的影响。 实验结果表明，颗粒的流动性、压缩成型性等粉体学性质与填充剂密切相关，搅拌桨转速、黏合剂用量的增加会使制备得到颗粒产品的可压性参数和成型性参数降低。颗粒形成前期，成型性参数基本保持稳定，压缩性参数逐渐增大，流动性逐渐增加;当颗粒的形成进入生长和压实阶段后，颗粒的压缩性参数达到最大值;随着颗粒形成过程进入破碎与磨蚀阶段，颗粒的成型性参数和压缩性参数急剧降低。
本文通过对高速剪切制粒过程中颗粒粉体学性质的研究，了解颗粒在形成过程中粉体学性质的变化规律，为选择适当的制剂工艺参数制备出同时具备较好流动性和压缩成型性的颗粒提供一定的参考。 参考文献
[1]李范珠. 药物制粒技术. 化学工业出版社. pp. 90. [2]崔福德.药剂学.中国医药科技出版社.2002. pp. 375.
[3]王晓燕.阿司匹林和盐酸雷尼替丁包衣颗粒的压缩成形性及稳定性研究.沈阳药科大学博士学位论文.2003.
[4]Carr RL. Evaluating flow properties of solids. Chem Eng. 1965; 72： 163-168.
[5]马英杰，逄秀娟，王思玲，余克富.辅料对尼莫地平固体分散体粉体学性质的影响.沈阳药科大学学报. 2009; 26： 254-259.
