包含2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 105833283 A(43)申请公布日 2016.08.10

(21)申请号 201610309140.6(22)申请日 2011.10.31(30)优先权数据

10190045.4 2010.11.04 EP(62)分案原申请数据

201180053237.0 2011.10.31(71)申请人 霍夫曼-拉罗奇有限公司

地址 瑞士巴塞尔(72)发明人 米夏埃拉·克拉比赫勒　

贝尔纳德·迈尔　卡斯滕·温岑伯格　

(74)专利代理机构 中科专利商标代理有限责任

公司 11021

代理人 柳春琦

(51)Int.Cl.

A61K 47/38(2006.01)A61K 31/265(2006.01)A61K 47/32(2006.01)A61P 9/10(2006.01)A61P 9/00(2006.01)A61P 3/06(2006.01)A61P 7/00(2006.01)A61P 11/04(2006.01)A61P 9/14(2006.01)A61P 9/12(2006.01)A61P 3/10(2006.01)A61P 3/04(2006.01)A61K 9/20(2006.01)A61K 45/00(2006.01)

权利要求书4页 说明书53页 附图2页

CN 105833283 A(54)发明名称

包含2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和交联羧甲基纤维素钠的组合物(57)摘要

本发明涉及包含2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和交联羧甲基纤维素钠的组合物。还涉及组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：a)将2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯、微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素混合并粒化；b)将在水中或在10重量％-30重量％乙醇/70重量％-90重量％水中的至多可达0.5重量％的羟丙基甲基纤维素喷在根据步骤a)获得的颗粒上；c)干燥所述颗粒；并且d)将微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酰富马酸钠与根据步骤c)获得的干颗粒混合。

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1.一种组合物，所述组合物包含：

a)2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯，和b)交联羧甲基纤维素钠。

2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含至少一种另外的吸湿性聚合物赋形剂。

3.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含至少两种另外的吸湿性聚合物赋形剂。

4.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含至少三种另外的吸湿性聚合物赋形剂，其中两种是堆密度低于800g/L的稀释剂。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，所述组合物包含10重量％至69重量％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，所述组合物包含40重量％至60重量％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，所述组合物包含48重量％至55重量％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，所述组合物包含1重量％至10重量％的交联羧甲基纤维素钠。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，所述组合物包含5重量％至10重量％的交联羧甲基纤维素钠。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，所述组合物包含5重量％至8重量％的交联羧甲基纤维素钠。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，所述组合物包含5重量％至7重量％的交联羧甲基纤维素钠。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，所述组合物包含30重量％至70重量％的至少两种堆密度低于800g/L的稀释剂。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，所述组合物包含30重量％至60重量％的至少两种堆密度低于800g/L的稀释剂。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，所述组合物包含40重量％至50重量％的至少两种堆密度低于800g/L的稀释剂。

15.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中存在至少30重量％的所述吸湿性聚合物赋形剂。

16.根据权利要求2至11或15中任一项所述的组合物，其中存在34重量％至44重量％的所述另外的吸湿性聚合物赋形剂。

17.根据权利要求2至11、15或16中任一项所述的组合物，其中存在40重量％至44重量％的所述另外的吸湿性聚合物赋形剂。

18.根据权利要求2至17中任一项所述的组合物，其中所述吸湿性聚合物赋形剂是这样的聚合物赋形剂，其通过甚至在低至50％的相对湿度下，在室温吸收或吸附来吸收水分。

19.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，所述组合物包含：

a)大于50重量％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯

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基]酯；

b)大于40重量％的不溶于水的吸湿性聚合物；c)大于4重量％的水溶的吸湿性聚合物；和d)小于6％的其他赋形剂。

20.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，所述组合物包含：

a)48重量％至55重量％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；

b)4重量％至8重量％的交联羧甲基纤维素钠；

c)32重量％至41重量％的不溶于水的吸湿性聚合物；和d)4重量％至5重量％的水溶的吸湿性聚合物。21.根据权利要求2至20中任一项所述的组合物，其中所述吸湿性聚合物赋形剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧聚乙烯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、交联的羧甲基纤维素、微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、纤维素粉末、羧甲基淀粉、淀粉、预胶化淀粉。

22.根据权利要求2至21中任一项所述的组合物，其中所述吸湿性聚合物赋形剂是羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，所述组合物包含：

a)2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；b)微晶纤维素；

c)微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮；d)羟丙基甲基纤维素；和e)交联羧甲基纤维素钠。

24.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，所述组合物包含：

a)48重量％至55重量％的CETP抑制剂硫代酸酯(thhiosester)衍生物；和b)至少30重量％的羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，所述组合物包含：a)CETP抑制剂硫代酸酯衍生物，更特别地2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；b)甘露醇；

c)微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮；d)羟丙基甲基纤维素；e)交联羧甲基纤维素钠；f)微晶纤维素。

26.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，所述组合物包含：

a)48重量％至55重量％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；

b)4重量％至8重量％的交联羧甲基纤维素钠；和

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c)35重量％至44重量％的羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮。

27.根据权利要求1至23或26中任一项所述的组合物，所述组合物包含：

a)48重量％至55重量％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；

b)24重量％至26重量％的微晶纤维素；

c)11重量％至12重量％的微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮；d)4重量％至5重量％的羟丙基甲基纤维素；e)4重量％至6重量％的交联羧甲基纤维素钠。28.根据权利要求1至23、26或27中任一项所述的组合物，所述组合物包含：

a)48重量％至55重量％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；

b)24重量％至26重量％的微晶纤维素；

c)11重量％至12重量％的微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮；d)4重量％至5重量％的羟丙基甲基纤维素；e)4重量％至6重量％的交联羧甲基纤维素钠；f)0至1重量％的硬脂酸镁；g)0至1重量％的胶态二氧化硅；h)0至1重量％的硬脂酰富马酸钠。

29.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中至少两种堆密度低于800g/L的稀释剂是微晶纤维素和甘露醇。

30.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中至少两种堆密度低于800g/L的稀释剂是微晶纤维素和微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的组合物，其中所述组合物是片剂形式。32.根据权利要求1至31中任一项所述的组合物，其中2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯是晶体形式。33.根据权利要求1至32中任一项所述的组合物，其用于治疗或预防心血管病症。34.根据权利要求1至32中任一项所述的组合物，其用于治疗或预防心血管病症的用途。

35.根据权利要求33或34中任一项所述的组合物，其中所述心血管病症是动脉粥样硬化，外周血管病，异常脂血症(例如，高脂血症)，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，咽峡炎，缺血，心肌缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形术再狭窄，高血压，心血管病，冠心病，冠状动脉疾病，高脂蛋白血症，糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。

36.一种包含根据权利要求1至32中任一项所述的组合物的片剂。

37.根据权利要求1至32中任一项所述的组合物在制备用于治疗或预防心血管病症的药物中的用途。

38.根据权利要求37所述的用途，其中所述心血管病症是动脉粥样硬化，外周血管病，异常脂血症(例如，高脂血症)，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯

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血症，家族性高胆固醇血症，咽峡炎，缺血，心肌缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形术再狭窄，高血压，心血管病，冠心病，冠状动脉疾病，高脂蛋白血症，糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。

39.根据权利要求38所述的用途，其中2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯以100mg至1800mg、特别地300mg至900mg、更特别地600mg的日剂量施用。

40.根据权利要求38或39所述的用途，其中2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯与食物一起施用。41.一种制备组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯、微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素混合并粒化；

b)将在水中或在10重量％-30重量％乙醇/70重量％-90重量％水中的至多可达0.5重量％的羟丙基甲基纤维素喷在根据步骤a)获得的颗粒上；

c)干燥所述颗粒；并且d)将微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酰富马酸钠与根据步骤c)获得的干颗粒混合。42.一种试剂盒，所述试剂盒包含：组合物，所述组合物含有治疗有效量的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和按组合物重量计至少30重量％的吸湿性聚合物赋形剂；处方信息；泡罩包装或瓶和容器。

43.根据权利要求42所述的试剂盒，其中所述处方信息包括给患者的关于连同食物一起施用2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯的建议。

44.根据权利要求42或43所述的试剂盒，其中所述组合物包含：

a)2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；b)微晶纤维素；

c)微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮；d)羟丙基甲基纤维素；和e)交联羧甲基纤维素钠。45.如本文以上所述的发明。

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包含2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰

基]氨基)苯基]酯和交联羧甲基纤维素钠的组合物

本申请是PCT国际申请日为2011年10月31日，PCT国际申请号为PCT/EP2011/

069087、中国国家申请号为201180053237.0、发明名称为《包含2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和交联羧甲基纤维素钠的组合物》的申请的分案申请。

[0002]本发明涉及基于吸湿性基质的制剂，其制备方法及其在治疗疾病中的用途。[0003]显示酯、酰胺或硫代酸酯功能性的活性药物成分通常对至水分敏感，并且经常显示与各种各样的常用药物赋形剂的化学不相容性，因此不能考虑典型的配制方法，诸如基于脂质的药物递送系统。由于化学以及物理稳定性，所以将药物物质掺合到吸湿性聚合物基质中可能是关键的。当所含的活性药物由于存在水解敏感性官能团而在水中不稳定时，固体剂型中的赋形剂对水分的吸附可能导致相当大的稳定性问题。虽然在理论上吸湿性聚合物能够结合制剂中的水分，由此保护活性药物成分免于水解，但是需要相当高的量的聚合物以实现该目的，这通常导致速释片剂制剂的顶裂(capping)或裂化。因此，通常在储存期间必须通过合适的制剂和初级包装以防止水分吸附。[0004]相比于过去的包含具有蜡样稠度的疏水、水不稳定性化合物的组合物，根据本发明的组合物的制备令人惊奇地显示更好的流动性。例如，根据本发明的组合物不显示极端的漏斗状流动。

[0005]在第一方面中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含具有蜡样稠度的疏水、水不稳定性化合物和超级崩解剂。[0006]在第二方面中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含具有蜡样稠度的疏水、水不稳定性化合物，超级崩解剂和至少两种堆密度低于800g/L的稀释剂。[0007]本发明还提供治疗或预防哺乳动物的心血管病症的方法，其中向需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的由本发明提供的药物组合物。

[0008]本发明还提供用于治疗或预防心血管病症的制剂。用于治疗或预防心血管病症的用途的根据本发明的组合物也是本发明的部分。

[0009]基于吸湿性基质的制剂可以用于在化学上稳定具有蜡样稠度的疏水和水解敏感性化合物，例如胆固醇酯转运蛋白抑制剂(CETP抑制剂)，并且可以用于稳定包含所述制剂的片剂的物理性质。[0010]附图简述：

[0011]图1是根据实施例1制备的片剂的所有X射线片的3D重建。[0012]图2是根据安慰剂实施例A的片剂的所有X射线片的3D重建。

[0013]图3显示2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯晶体晶体形式(也被称为A型)的X射线粉末衍射图案。[0014]除非另外说明，说明书和权利要求中使用的以下术语具有以下给出的含义：[0015]术语“堆密度”是指松散、不密实的物质的密度度量，其中物质的体积包括颗粒间截留的空气。根据欧洲药典(European Pharmacopeia)，在量筒中测量堆密度。

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[0001]

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术语“稀释剂”是指这样的赋形剂，其填满片剂或胶囊的尺寸，使其可以实际制备

)、

并且方便消费者使用。合适的稀释剂包括例如药用填料，诸如微晶纤维素(例如

微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮、纤维素粉末、喷雾干燥的乳糖、无水乳糖、一水合乳糖、磷酸

氢钙、糖、糖醇、玉米淀粉、淀粉、预胶化淀粉、胶态二氧化硅、多糖和它们的混合物。[0017]术语“疏水”是指不溶于水，不容易吸收水分，或者水对其产生不利的影响；与水不相容或对其具有极低的亲合力。换言之，疏水药物或化合物将不会自发地分散在水中。具体地，疏水是指logP＞3。测量logP，或者在没有实验数据的情况下根据由Moriguchi开发的模型作为clogP计算(S.Moriguchi，S.Hirono，I.Nakagome，H.Hirano，(1994).″Comparison of reliability of log P values for drugs calculated by several methods(通过若干方法计算的药物的log P值的可靠性的比较)″Chem Pharm Bull 1994，42：976-978)。[0018]术语“吸湿性聚合物赋形剂”是指这样的聚合物赋形剂，其例如通过甚至在低至

在室温(例如约25℃)吸收或吸附来吸收水分。吸收的水分通过例如在室50％的相对湿度、

温的动态湿气吸附(dynamic vapor sorption)来测量。例如，吸湿性可以根据在欧洲药典-第6版(2008)，5.11章中公开的方法来测量。动态湿气吸附技术测量由产品周围变化的水汽浓度所产生的质量变化。合适的“吸湿性聚合物赋形剂”有羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧聚乙烯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联的羧甲基纤维素、微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、纤维素粉末、羧甲基淀粉、淀粉、预胶化淀粉或它们的混合物。特别地，“吸湿性聚合物赋形剂”是指羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮。在室温(例如约25℃)“不溶于水的吸湿性聚合物”的实例包括低取代的羟丙基纤维素、羧聚乙烯、乙基纤维素、醋酸纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、纤维素粉末和淀粉。[0019]术语“超级崩解剂”是指在与水接触后非常快速地膨胀的崩解剂。一般来说，超级崩解剂是可以以常规崩解剂的部分量使用而获得相同效果的崩解剂。超级崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠(也被称为交联羧甲基纤维素钠)、羟基乙酸淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮(也被称为交联聚乙烯吡咯烷酮)。交联羧甲基纤维素钠可商购自FMC Corp.(商品名

)和Avebe Corp.(商品名

Pharmaceuticals Co.(商品名

)。羟基乙酸淀粉钠可商购自Penwest 

)和Avebe Corp.(商品名

)。交联聚乙

烯吡咯烷酮可商购自BASF Corp.(商品名Chemicals Corp.(商品名Chemical Co.Ltd(商品名

[0020]

CL)和International Specialty 

)。交联羧甲纤维素还可商购自Mingtai 

)和J.Rettenmaier&GmbH+Co(JRS)(商品名

)。最优选的超级崩解剂是交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮。

是指存在水解敏感性官能团如酯、酰胺或硫代酸酯。术语“水不稳定的”[0021]术语“蜡样稠度”是指玻璃化转变温度(Tg)低于25℃。[0022]术语“卤代”是指氯代、溴代、碘代或氟代。[0023]“芳基”是指单价单环或二环芳香烃部分。更具体地，术语芳基包括但不限于：苯

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基、1-萘基、2-萘基等，其中每个可以是取代的或未取代的。[0024]“(C2-C6)烯基”是指具有2至6个碳原子、特别地2至4个碳原子并且具有至少一个双键的直链或支链。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基和叔丁烯基。

[0025]“(C1-C8)烷基”是指具有一至八个碳原子的支链或直链烃链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。(C1-C6)烷基是优选的。[0026]“卤代-(C1-C8)烷基“是指被一个以上卤素原子取代、优选被一至三个卤素原子取代的如上所定义的烷基。更优选的卤代-(C1-C8)烷基是氯代-和氟代-(C1-C8)烷基。[0027]“芳烷基”是指式-Rbc-Rbd的部分，其中Rbd是芳基并且Rbc是如本文所定义的(C1-C6)亚烷基。

[0028]“(C1-C6)烷氧基”是指式-ORab的部分，其中Rab是如本文所定义的(C1-C6)烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。[0029]“(C3-C8)环烷基”是指单个饱和碳环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

[0030]“C3-C8环烷基C1-C8烷基”是指如上所定义的烷基，其被如上所定义的的一个(C3-C8)环烷基所取代。[0031]“酰基″其是指式-C(O)-Rag、-C(O)-ORag’、-C(O)-OC(O)Rag或-C(O)-NRagRah的基团，中Rag是氢、(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基或氨基，如上所定义，并且Rah是氢或如本文所定义的(C1-C6)烷基。

[0032]除非另外说明，所有百分比以组合物的总重量的重量百分比给出。[0033]在特定实施方案中，具有蜡样稠度的疏水、水不稳定性化合物是CETP抑制剂硫代酸酯衍生物，诸如在EP 1020439 A1中公开的那些。具体的硫代酸酯化合物包括具有例如式I的化合物的那些，

[0034]

其中

[0036]R是C1-C8烷基、C2-C6烯基、卤代C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、芳

氧或硫原子的5元或6元杂环基团，基、芳烷基或具有1至3个氮、

[0037]X1、X2、X3和X4地是氢、卤素、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、酰基或芳基，

[0038]Y是-CO-或-SO2；并且[0039]Z是氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基或C3-C8环烷基C1-C8烷基。[0040]在本发明更优选的实施方案中，CETP抑制剂硫代酸酯衍生物是硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯，其也被称为2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯，达塞曲匹(dalcetrapib)或式I’的化合物

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[0035]

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[0041]

2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯已被证明

是人(de Grooth等，Circulation，105，2159-2165(2002))和兔(Shinkai等，J.Med.Chem.，43，3566-3572(2000)；Kobayashi等，Atherosclerosis，162，131-135(2002)；和Okamoto等，Nature，406(13)，203-207(2000))中CETP活性的抑制剂。2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯已被证明在人(de Grooth等，同上)和兔(Shinkai等，同上；Kobayashi等，同上；Okamoto等，同上)中增加血浆HDL胆固醇。此外，2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯已被证明降低人(de Grooth等，同上)和兔(Okamoto等，同上)中的LDL胆固醇。此外，2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯抑制兔中动脉粥样硬化的进展(Okamoto等，同上)。2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯，以及制备和使用该化合物的方法描述于欧洲专利EP1020439，Shinkai等，J.Med.Chem.43：3566-3572(2000)或WO 2007/051714、WO 2008/074677或WO2011/000793。[0043]在优选的实施方案中，CETP抑制剂硫代酸酯衍生物(例如式I或I’的化合物)是晶体或无定形形式的固体，更优选为晶体形式。在特定实施方案中，2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯处于晶体A型。[0044]A型表征为在约7.9°、8.5°、11.7°、12.7°、17.1°、18.0°、18.5°、20.2°、22.1°、24.7°±0.2°处具有峰的X射线粉末衍射图案，特别地表征为在7.9°、11.7°、17.1°、18.5°(±0.2°)的2θ衍射角观察到的XRPD峰。

[0045]药物组合物可以用于治疗或预防心血管病症，其包括但不限于：哺乳动物、尤其是人(即，男人或女人)的动脉粥样硬化(atherosclerosis)，外周血管病(peripheral vascular disease)，异常脂血症(dyslipidemia)(例如，高脂血症(hyperlipidimia))，高β脂蛋白血症(hyperbetalipoproteinemia)，低α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)，高胆固醇血症(hypercholesterolemia)，高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)，家族性高胆固醇血症(familial-hypercholesterolemia)，咽峡炎(angina)，缺血(ischemia)，心肌缺血(cardiacischemia)，卒中，心肌梗死(myocardial infarction)，再灌注损伤(reperfusion injury)，血管成形术再狭窄(angioplastic restenosis)，高血压，心血管病，冠心病(coronary heart disease)，冠状动脉疾病(coronary artery disease)，高脂蛋白血症(hyperlipidoproteinemia)，糖尿病，肥胖症或内毒素血症(endotoxemia)的血管并发症。

[0046]因此，本发明提供治疗或预防哺乳动物心血管病症的方法，所述方法包括向哺乳动物(优选有此需要的哺乳动物)施用治疗有效量的药物组合物。哺乳动物优选是人(即，男人或女人)。人可以是任何种族(例如，高加索人或东方人)。心血管病症优选选自由以下组

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成的组：哺乳动物的动脉粥样硬化，外周血管病，异常脂血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，咽峡炎，缺血，心肌缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形术再狭窄，高血压，和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。更优选地，心血管病症选自由以下组成的组：心血管病，冠心病，冠状动脉疾病，低α脂蛋白血症，高β脂蛋白血症，高胆固醇血症，高脂血症，动脉粥样硬化，高血压，高甘油三酯血症，高脂蛋白血症，外周血管病，咽峡炎，缺血和心肌梗死。[0047]在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物包含：10重量％至69重量％，优选40重量％至60重量％，更优选48重量％至55重量％的具有蜡样稠度的疏水、水不稳定性化合物。

[0048]在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物包含：1重量％至10重量％，优选5重

更优选4重量％至8重量％的超级崩解剂。量％至10重量％，

[0049]在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物包含30重量％至70重量％，优选30重量％至60重量％，更优选40重量％至50重量％的至少两种堆密度低于800g/L的稀释剂。[0050]在特定实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含：[0051]-10重量％至69重量％，优选40重量％至60重量％，更优选48重量％至55重量％的具有蜡样稠度的疏水、水不稳定性化合物[0052]-1重量％至10重量％，优选5重量％至10重量％，更优选4重量％至8重量％的超级崩解剂，和

[0053]-30重量％至70重量％，优选30重量％至60重量％，更优选40重量％至50重量％的至少两种堆密度低于800g/L的稀释剂。

[0054]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，所述超级崩解剂是吸湿性聚合物赋形剂。特别地，作为超级崩解剂的吸湿性聚合物赋形剂是交联羧甲基纤维素钠。[0055]在特定实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含：

[0056]a)2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯，和[0057]b)交联羧甲基纤维素钠。

[0058]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，所述组合物还包含至少一种另外的吸湿性聚合物赋形剂。

[0059]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，所述组合物还包含至少两种吸湿性聚合物赋形剂。

[0060]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，所述组合物还包含至少三种吸湿性聚合物赋形剂，其中两种是堆密度低于800g/L的稀释剂。[0061]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，所述组合物包含10重量％至69重量％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。[0062]在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物包含：10重量％至69重量％，优选40重量％至60重量％，更优选48重量％至55重量％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。

[0063]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，所述组合物包含1重量％至10重量％，优选5重量％至10重量％，更优选5重量％至8重量％的交联羧甲基纤维素钠。更特别地，在特定实施方案中，所述组合物包含5重量％至7重量％的交联羧甲基纤维素钠。

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在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，所述组合物包含至少30重量％、特

别地44重量％至50重量％、更特别地46％至48重量％的吸湿性聚合物赋形剂，其中所述吸湿性聚合物赋形剂是羟丙基甲基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，微晶纤维素和微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮。

[0065]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，所述组合物包含至少30重量％、优选34重量％至44重量％、更优选40％至44重量％的吸湿性聚合物赋形剂。[0066]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，所述组合物包含至少30重量％、优选34重量％至44重量％、更优选40％至44重量％的另外的吸湿性聚合物赋形剂。[0067]在特定实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含：[0068]-10重量％至69重量％，优选40重量％至60重量％，更优选48重量％至55重量％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；[0069]-1重量％至10重量％，优选5重量％至10重量％，更优选4重量％至8重量％的交联羧甲基纤维素钠，和

[0070]-30％至90重量％，优选34重量％至44重量％，更优选40％至44重量％的吸湿性聚合物赋形剂；

[0071]其中所述吸湿性聚合物赋形剂选自羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素和微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮。

[0072]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，所述组合物包含：

[0073]a)48重量％至55重量％的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；

[0074]b)4重量％至8重量％的交联羧甲基纤维素钠

[0075]c)32重量％至41重量％的不溶于水的吸湿性聚合物；和[0076]d)4重量％至5重量％的水溶的吸湿性聚合物。[0077]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，其中所述吸湿性聚合物赋形剂选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，低取代的羟丙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羧聚乙烯，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，醋酸纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钙，交联的羧甲基纤维素，微晶纤维素，硅化的微晶纤维素，纤维素粉末，羧甲基淀粉，淀粉和预胶化淀粉。[0078]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，其中所述吸湿性聚合物赋形剂是羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素和微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮。[0079]在另一个实施方案中，本发明提供制备组合物的方法，所述方法包括以下步骤：[0080]a)将2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯，交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素混合并粒化；[0081]b)将在水中或在10重量％-30重量％乙醇/70重量％-90重量％水中的至多可达0.5重量％的HPMC喷在根据步骤a)获得的颗粒上；[0082]c)干燥所述颗粒；并且[0083]d)将微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酰富马酸钠与根据步骤c)获得的干颗粒混合。

[0084]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，所述两种稀释剂是吸湿性聚合物赋

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形剂。特别地，作为稀释剂的吸湿性聚合物赋形剂是乙基纤维素，微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，硅化的微晶纤维素，纤维素粉末，淀粉，预胶化淀粉。[0085]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，至少存在两种吸湿性聚合物赋形剂。

[0086]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，超级崩解剂和至少一种稀释剂，或至少两种稀释剂是吸湿性聚合物赋形剂。更优选地，至少超级崩解剂和一种稀释剂是吸湿性聚合物赋形剂。

[0087]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，超级崩解剂和两种稀释剂是吸湿性聚合物赋形剂。

[0088]在如本文所定义的本发明的某些实施方案中，存在至少30重量％、优选44重量％至50重量％的吸湿性聚合物赋形剂。[00]在本发明的某些实施方案中，超级崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。特别地，本发明包含至多可达6重量％的交联羧甲基纤维素钠。[0090]本发明提供在物理上稳定的药物组合物，其包含至少一种疏水和水不稳定性胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂或其组合，所述抑制剂或其组合被包埋在化学保护性吸湿性聚合物基质片剂中，所述化学保护性吸湿性聚合物基质片剂由例如以下的至少一种吸湿性聚合物组成：羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)，羟乙基甲基纤维素(HEMC)，羧聚乙烯(卡波姆(Carbomer))，甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，羟乙基纤维素(HEC)，醋酸纤维素，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮(微粉化的交聚维酮)，羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠，CMC Na)，羧甲基纤维素钙(交联羧甲基纤维素钙，CMC Ca)，交联的羧甲基纤维素(交联CMC)，微晶纤维素(MCC)，硅化的微晶纤维素(硅化的MCC)，纤维素粉末，羧甲基淀粉(羟基乙酸淀粉钠)，淀粉(玉米淀粉，马铃薯淀粉，大米淀粉，小麦淀粉，木薯淀粉)，预胶化淀粉或它们的组合，其量优选为每单位40重量％以上。[0091]本发明提供物理上稳定的药物组合物，所述药物组合物至少包含2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯或其组合，其被包埋在化学保护性吸湿性聚合物基质片剂中，所述化学保护性吸湿性聚合物基质片剂由例如以下的至少一种吸湿性聚合物组成：羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)，羟乙基甲基纤维素(HEMC)，羧聚乙烯(卡波姆)，甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，羟乙基纤维素(HEC)，醋酸纤维素，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮(微粉化的交聚维酮)，羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠，CMC Na)，羧甲基纤维素钙(交联羧甲纤维素钙，CMC Ca)，交联的羧甲基纤维素(交联CMC)，微晶纤维素(MCC)，硅化的微晶纤维素(硅化的MCC)，纤维素粉末，羧甲基淀粉(羟基乙酸淀粉钠)，淀粉(玉米淀粉，马铃薯淀粉，大米淀粉，小麦淀粉，木薯淀粉)，预胶化淀粉或其组合，其量优选为每单位40重量％以上。[0092]特别地，本发明提供物理上稳定的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种疏水和水不稳定性胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂，所述抑制剂被包埋在化学保护性吸湿性聚合物基质片剂中，所述化学保护性吸湿性聚合物基质片剂由羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素和微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮组成。

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特别地，本发明提供物理上稳定的药物组合物，所述药物组合物至少包含包埋在

化学保护性吸湿性聚合物基质片剂中的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯，所述化学保护性吸湿性聚合物基质片剂由羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素和微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮组成。[0094]本发明提供物理上稳定的药物组合物，所述药物组合物至少包含包埋在化学保护性吸湿性聚合物基质片剂中的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯，所述化学保护性吸湿性聚合物基质片剂由以下组成：羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素和微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮，其量优选为每单位40重量％以上。

[0095]通常认为，使水分敏感性活性药物成分与大量的吸湿性聚合物诸如HPMC、HPC、PVP、交联聚乙烯吡咯烷酮、CMC、交联CMC和MC接触对于物理稳定性是关键的。[0096]令人惊奇地，在疏水的水解敏感性CETP抑制剂的情况中观察到相反作用。可能通过将活性物质包埋在包含以下的吸湿性聚合体基质中来稳定活性药物成分和速释片剂两者：

[0097]

此外，令人惊奇地发现，在存在疏水化合物的情况下，吸湿性聚合物的量从其通常

因的10至20重量％增加至大于30重量％未导致本来预期的速释片剂制剂的顶裂或裂化。

此，当大于30重量％的片剂由吸湿性聚合物赋形剂组成时，疏水化合物使速释片剂免于形成裂纹。

[0099]在另一个实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含：[0100]a)48重量％至55重量％的CETP抑制剂硫代酸酯衍生物；和[0101]b)按组合物重量计，至少30％、优选44重量％至50重量％的吸湿性聚合物赋形剂。[0102]在另一个实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含：[0103]a)48重量％至55重量％的CETP抑制剂硫代酸酯衍生物；[0104]b)40重量％至45重量％的不溶于水的吸湿性聚合物；[0105]c)4重量％至5重量％的水溶的吸湿性聚合物。[0106]在本发明的某些实施方案中，至少两种堆密度低于800g/L的稀释剂是微晶纤维素和甘露醇。

[0107]在本发明的某些实施方案中，至少两种堆密度低于800g/L的稀释剂是微晶纤维素和微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮。[0108]在本发明的某些实施方案中，微晶纤维素和甘露醇以约9∶1至1∶1的重量比存在。[0109]在本发明的某些实施方案中，微晶纤维素和微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮以约5∶

[0098]

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1至5∶3的重量比存在。

[0110]在另一个实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含：[0111]-48重量％至55重量％的CETP抑制剂硫代酸酯衍生物；和[0112]-至少30重量％、优选44重量％至50重量％的羟丙基甲基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，微晶纤维素和微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮。[0113]在另一个实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含：[0114]a)48重量％至55重量％的CETP抑制剂硫代酸酯衍生物；[0115]b)4重量％至8重量％的交联羧甲基纤维素钠；和[0116]c)35重量％至44重量％的羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素和微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮。

[0117]在另一个实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含：[0118]a)48重量％至55重量％的CETP抑制剂硫代酸酯衍生物；[0119]b)小于12重量％的微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮；和[0120]c)35重量％至44重量％的羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。

[0121]在另一个实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含：[0122]a)CETP抑制剂硫代酸酯衍生物，更特别地2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；[0123]b)交联羧甲基纤维素钠。[0124]在另一个实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含：[0125]a)CETP抑制剂硫代酸酯衍生物，更特别地2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；[0126]b)微晶纤维素；

[0127]c)微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮；[0128]d)羟丙基甲基纤维素；和[0129]e)交联羧甲基纤维素钠。[0130]在另一个实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含：[0131]a)CETP抑制剂硫代酸酯衍生物，更特别地2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；[0132]b)甘露醇；

[0133]c)微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮；[0134]d)羟丙基甲基纤维素；[0135]e)交联羧甲基纤维素钠。[0136]在另一个实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含：[0137]a)CETP抑制剂硫代酸酯衍生物，更特别地2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；[0138]b)甘露醇；

[0139]c)微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮；[0140]d)羟丙基甲基纤维素；

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e)交联羧甲基纤维素钠；

[0142]f)微晶纤维素。

[0143]在另一个实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含：[0144]a)48重量％至55重量％的CETP抑制剂硫代酸酯衍生物，更特别地2-乙基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；[0145]b)24重量％至26重量％的微晶纤维素；

[0146]c)11重量％至12重量％的微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮；[0147]d)4重量％至5重量％的羟丙基甲基纤维素；[0148]e)4重量％至6重量％的交联羧甲基纤维素钠。[0149]在另一个实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含：[0150]a)48重量％至55重量％的CETP抑制剂硫代酸酯衍生物，更特别地2-乙基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；[0151]b)24重量％至26重量％的微晶纤维素；

[0152]c)11重量％至12重量％的微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮；[0153]d)4重量％至5重量％的羟丙基甲基纤维素；[0154]e)4重量％至6重量％的交联羧甲基纤维素钠；[0155]f)0至1重量％的硬脂酸镁；[0156]g)0至1重量％的胶态二氧化硅；[0157]h)0至1重量％的硬脂酰富马酸钠。[0158]在另一个实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含：[0159]a)48重量％至55重量％的CETP抑制剂硫代酸酯衍生物，更特别地2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；[0160]b)10重量％至14重量％的甘露醇；

[0161]c)8重量％至12重量％的微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮；[0162]d)2重量％至6重量％的羟丙基甲基纤维素；[0163]e)5％至9％交联羧甲基纤维素钠。[01]在另一个实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含：[0165]a)48重量％至55重量％的CETP抑制剂硫代酸酯衍生物，更特别地2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯；[0166]b)10重量％至14重量％的甘露醇；

[0167]c)8重量％至12重量％的微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮；[0168]d)2重量％至6重量％的羟丙基甲基纤维素；[0169]e)5重量％至9重量％的交联羧甲基纤维素钠；[0170]f)11重量％至15重量％的微晶纤维素。[0171]在本发明的某些实施方案中，所述组合物是药物组合物。[0172]药物组合物可以是例如以下形式：丸剂、胶囊或片剂，其各自含有预定量的CETP抑制剂硫代酸酯，并且特别地对于吞咽(以粉剂或颗粒的形式)的情况用包衣覆盖。特别地，药物组合物是片剂形式，所述片剂包含CETP抑制剂硫代酸酯衍生物和其中使用和描述的片剂组分。对于口服施用，精细粉末或颗粒可以含有稀释剂、分散剂和/或表面活性剂，并且可以

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例如存在于胶囊或小药囊中(以干燥状态)，或存在于片剂中，其中可以包含粘合剂和润滑剂。组分诸如增甜剂、调味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂和/或乳化剂也可以存在于药物组合物中。

[0173]在特定实施方案中，用基于聚乙烯醇的包衣(基于PVA的包衣)，特别地用20mg以下的基于PVA的包衣，更特别地用15mg的基于PVA的包衣给本文的组合物提供薄膜包衣。[0174]在本发明的某些实施方案中，所述组合物包含100mg至600mg的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。特别地，组合物包含150ng至450mg的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。更优选地，组合物包含250ng至350mg的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。最特别地，组合物包含250mg至350mg的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。

[0175]在本发明的另一个实施方案中，针对儿科用途，所述组合物包含25mg至300mg的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。特别地，儿科组合物包含75mg至150mg的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。

[0176]CETP抑制剂可以以任何合适的剂量(例如，达到治疗有效量)施用于哺乳动物。例如，用于向患者施用的治疗有效量的化合物I的合适剂量将是约100mg至约1800mg/天。理想剂量优选是约300mg至约900mg/天。优选的剂量是约600mg/天。[0177]在另一个实施方案中，本发明提供试剂盒，所述试剂盒包含：药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的CETP抑制剂硫代酸酯衍生物和按组合物重量计的至少30重量％的吸湿性聚合物赋形剂，也被称为“活页(leaflet)”的处方信息，泡罩包装或瓶(HDPE或玻璃)和容器。处方信息优选包括给患者的关于以下的建议：将CETP抑制剂硫代酸酯衍生物(例如式(I’)的化合物)连同食物施用，尤其是为了提高CETP抑制剂硫代酸酯衍生物的生物利用度。

[0178]在另一个实施方案中，本发明提供试剂盒，所述试剂盒包含如本文所述的组合物，也被称为“活页”的处方信息，泡罩包装或瓶(HDPE或玻璃)和容器。所述处方信息优选包括给患者的关于以下的建议：连同食物一起施用CETP抑制剂硫代酸酯衍生物(例如式(I’)的化合物)，尤其是为了提高CETP抑制剂硫代酸酯衍生物的生物利用度。[0179]在另一个实施方案中，本发明提供试剂盒，所述试剂盒包含：组合物，所述组合物含有治疗有效量的2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和按组合物重量计至少30重量％的吸湿性聚合物赋形剂，处方信息，泡罩包装或瓶和容器。在特定实施方案中，本发明提供如本文所述的试剂盒，其中所述处方信息包括给患者的关于以下的建议：连同食物一起施用2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯。

[0180]在另一个实施方案中，本发明提供包含如本文所述的组合物的片剂。[0181]在另一个实施方案中，本发明提供如本文所述的组合物，其用于制备用于治疗或预防心血管病症的药物，特别地，其中2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯以100mg至1800mg，特别地300mg至900mg，更特别地600mg的日剂量被施用，更特别地其中2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯

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与食物一起施用。在另一个实施方案中，本发明提供制备如本文所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

[0182]a)将具有蜡样稠度的水不稳定性化合物，微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠和任选的羟丙基甲基纤维素混合并粒化；

[0183]b)将在水中或在10重量％-30重量％乙醇/70重量％-90重量％水(更特别地20重量％乙醇/80重量％水)中的至多可达0.5重量％的羟丙基甲基纤维素，喷在根据步骤a)获得的颗粒上；

[0184]c)干燥所述颗粒；并且[0185]d)将微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酰富马酸钠与根据步骤c)获得的干颗粒混合。

[0186]在另一个实施方案中，本发明提供制备本文所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

[0187]a)将具有蜡样稠度的水不稳定性化合物，微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮，甘露醇，交联羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素混合并粒化；

[0188]b)将在水中或在10重量％-30重量％乙醇/70重量％-90重量％水(更特别地20重量％乙醇/80重量％水)中的至多可达0.5重量％的羟丙基甲基纤维素，喷在根据步骤a)获得的颗粒上；

[01]c)干燥所述颗粒；并且[0190]d)将微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酰富马酸钠与根据步骤c)获得的干颗粒混合。

[0191]在另一个实施方案中，本发明提供制备本文所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

[0192]a)将具有蜡样稠度的水不稳定性化合物，微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合并粒化；

[0193]b)将在10重量％-30重量％乙醇/70重量％-90重量％水中的，更特别地在20重量％乙醇/80重量％水中的羟丙基甲基纤维素，喷在根据步骤a)获得的颗粒上；[0194]c)干燥所述颗粒；并且[0195]d)将微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酰富马酸钠与根据步骤c)获得的干颗粒混合。

[0196]在另一个实施方案中，本发明提供制备本文所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

[0197]a)将具有蜡样稠度的水不稳定性化合物，微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素混合并粒化；

[0198]b)将由10重量％-30重量％乙醇/70重量％-90重量％水组成的，更特别地由20重量％乙醇/80重量％水组成的制粒液(granulation fluid)，喷在根据步骤a)获得的颗粒上；

[0199]c)干燥所述颗粒；[0200]d)将微晶纤维素，胶态二氧化硅和硬脂酰富马酸钠与根据步骤c)获得的干颗粒混合；

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e)压片；

f)用≤60℃的进风将片剂预热直到达到约43℃的片剂温度；g)将包衣混悬液

喷在片剂上；并且

h)在有孔的包衣锅(coating pan)中在持续旋转下干燥薄膜包衣片剂。

[0205]制备方法：[0206]在本文中，API是指这样的活性物质，其是具有蜡样稠度的疏水、水不稳定性化合物，特别是指CETP抑制剂硫代酸酯衍生物，更特别地是指式(I)或(I’)的CETP抑制剂硫代酸酯衍生物。在实施例1至45中，API是指晶体形式的式(I’)的硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯。

[0207]本发明的组合物可以根据任何已知方法制备，所述方法导致将API基本上保持为晶体形式(无定形形式的疏水API的量不超过10重量％)。此外，本发明的组合物可以根据任何已知方法制备，所述方法导致将API基本上保持为晶体形式(基本为无定形形式的具有蜡样稠度的疏水、水不稳定性化合物的量不超过10重量％)。

[0208]制备根据本发明的药物组合物的方法可以包括以下步骤：

[0209]1)在持续搅拌下将羟丙基甲基纤维素(0.5重量％的总羟丙基甲基纤维素)溶解在20重量％乙醇和80重量％水中；[0210]2)将具有蜡样稠度的疏水、水不稳定性化合物，微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠和剩余的羟丙基甲基纤维素加载至具有底部驱动叶轮的制粒机(高剪切混合机：例如

[0211]

)立式制粒机；

3)使用叶轮和切碎机混合干燥的颗粒组分；[0212]4)在持续的使用叶轮和切碎机的混合下，通过喷雾制粒液使颗粒湿润；[0213]5)使用叶轮和切碎机捏合湿润的颗粒；[0214]6)排出湿颗粒，在锥形磨机(conical mill)[例如(具有旋转叶轮的筛磨))上对其进行筛分；用10mm方形筛(square screen)过滤并将其加料到流化床干燥器中[0215]7)在流化床干燥器(例如)中，利用≤60℃的进气温度干燥颗粒直到达到≤3.5重量％的最终的LOD(干燥失重)；[0216]8)排出干燥的颗粒，并使用配有1.5mm圆形穿孔筛的冲击研磨机(impact mill)(例如(具有旋转锤的冲击研磨机)对其进行研磨；

[0217]9)在配有1mm圆形穿孔筛的筛子上向颗粒添加外相的组分(例如微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酰富马酸钠)

[0218]10)将所有组分在箱式混合器(bin blender)(例如(在箱式混合器中桶混))中混合；

[0219]11)以低的压缩力(约6kN)在旋转式压片机(例如(助力的)上进行压片；

[0220]

12)通过在持续搅拌下将完全包衣系统(complete coating 

system)混悬在水中来制备包衣混悬液；[0221]13)将片剂加料到有孔的包衣锅中；[0222]14)在有孔的包衣锅(例如(有孔的包衣系统))的持续旋转下，利用≤60℃的进气将片剂预热直到达到约43℃的片剂温度；[0223]15)在有孔的包衣锅的持续旋转下，将包衣混悬液喷在片剂上；

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16)在有孔的包衣锅中，在持续的旋转下，干燥薄膜包衣片剂；

[0225]17)排出薄膜包衣片剂。[0226]备选地，例如对于具有羟丙基甲基纤维素6cp的组合物，制备根据本发明的药物组合物的方法可以包括以下步骤：

[0227]1)在持续搅拌下将所有羟丙基甲基纤维素溶解在20重量％乙醇和80重量％水中；[0228]2)将具有蜡样稠度的疏水、水不稳定性化合物，微粉化的交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠加载到具有底部驱动叶轮的制粒机(高剪切混合机：例如

)立式制粒机；

3)使用叶轮和切碎机混合干燥的颗粒组分；[0230]4)在持续的使用叶轮和切碎机的混合下，通过喷雾制粒液使颗粒湿润；[0231]5)使用叶轮和切碎机捏合湿润的颗粒；[0232]6)排出湿颗粒，在锥形磨机(例如(具有旋转叶轮的筛磨))上对其进行筛分；用10mm方形筛过滤并将其加料到流化床干燥器中[0233]7)在流化床干燥器(例如)中，利用≤60℃的进气温度干燥颗粒直到达到≤3.5重量％的最终的LOD(干燥失重)；[0234]8)排出干燥的颗粒，并使用配有1.5mm圆形穿孔筛的冲击研磨机(例如(具有旋转锤的冲击研磨机)对其进行研磨；

[0235]9)在配有1mm圆形穿孔筛的筛子上向颗粒添加外相的组分(例如微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酰富马酸钠)

[0236]10)将所有组分在箱式混合器(例如(在箱式混合器中桶混))中混合；

[0237]11)以低的压缩力(约6kN)在旋转式压片机(例如(助力的)上进行压片；

[0238][0239][0229]

12)通过在持续搅拌下将完全包衣系统混悬在水中来制备包衣混悬液；

13)将片剂加料到有孔的包衣锅中；[0240]14)在有孔的包衣锅(例如(有孔的包衣系统))的持续旋转下，利用≤60℃的进气将片剂预热直到达到约43℃的片剂温度；[0241]15)在有孔的包衣锅的持续旋转下，将包衣混悬液喷在片剂上；[0242]16)在有孔的包衣锅中，在持续的旋转下，干燥薄膜包衣片剂；[0243]17)排出薄膜包衣片剂。[0244]从以下实施例中，本发明的其他特征和实施方案将变得明显，给出以下实施例是为了说明本发明而不是其预想的范围。

[0245]实施例1至42和安慰剂实施例A根据上述一般方法制备，其中对于实施例A，API已经被甘露醇代替。实施例1至42都用20mg基于PVA的包衣(例如

[0246]

)进行薄膜包衣。

实施例编号1

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实施例编号2

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实施例编号3

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实施例编号5

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实施例编号12

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实施例编号13

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实施例编号17

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实施例编号18

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实施例编号20

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实施例编号25

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实施例编号28

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实施例编号29

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实施例编号30

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实施例编号33

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实施例编号34

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实施例编号35

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实施例编号36

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实施例编号37

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实施例编号39

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实施例编号40

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实施例编号41

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实施例编号42

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实施例编号A

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实施例B：

[0333]将根据实施例1和实施例A制备的两种片剂切片，并收集它们的X射线图像。两幅图都表示在测量期间产生的用于重建3D片剂的所有X射线切片的覆盖图(overlayed)。图1不显示任何缺陷而只显示平滑表面，图2有很多裂纹。这些裂纹也可以通过人眼检测。[0334]实施例C：

[0335]利用STOE STADI P衍射仪(Cu Kα辐射源，主单色器(primary monochromator)，位置灵敏探测器，角度范围3°至42°的2θ，约60分钟的总测量时间)，在环境条件，在透射几何学(transmission geometry)中，记录2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯晶体A型的XRPD图案。制备并分析样品，而不对该物质进行进一步的处理(例如碾磨或筛分)。

[0332]

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图1

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图3

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