炎性细胞因子与膝骨关节炎诊断及治疗的最新研究进展

Journal of Pharmaceutical Practice ,Vol .36 , No .1 , January 25 ,2018

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•综述•

炎性细胞因子与膝骨关节炎诊断及治疗的最新研究进展

袁颖超，廖秋菊（首都医科大学宣武医院，北京100054)

[摘要]

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，ICOA )常见于中老年人，是以膝关节痛、肿胀、晨僵为主要特征的慢性退行性疾

病，严重影响到患者的运动功能和身体健康。目前仍缺乏其早期诊断及治疗的方法。结合近年来KOA与炎性细胞因子相关 性研究，探讨KOA与IL-1(UL-6、TNF-aTGF-(UL-10、IL-17、IL-37等炎性因子的关系，为ICOA的诊断和治疗提供理论 依据。

[关键词]

膝骨关节炎;炎性细胞因子;诊断;治疗

R681

[文献标志码]

A

[文章编号]

1006-0111(2018)01-0009-04

[中图分类号]

[DOI] 10 .3969/j .issn .1006-0111.2018 .01.002

Recent advances of inflammatory cytokines in the diagnosis and treatment of knee osteoarthritis

YUAN Yingchao , LIAO Qiuju (Xuanwu Hospital of Capital Medical University , Beijing 100054 ,China)

[Abstract] Knee osteoarthritis (KOA ) is a common chronic degenerative disease in the elderly population . It is character­ized by knee-joint pain , swelling , morning stiffness and seriously affects the patients^ motor function and physical health . So far, there is no early diagnosis and effective treatment for it . This paper outlined the recent researches on knee osteoarthritis and inflammatory cytokines to discuss the relationship between knee osteoarthritis and inflammatory factors such as IL -1p, IL- 6，TNF-a，TGF-p，IL-10，IL-17 and IL-37，and provide the theoretical basis for the diagnosis and treatment of knee osteoar­thritis .

[Key words] knee osteoarthritis ^inflammatory cytokines ^diagnosis ^treatment

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA )是一■种退行性骨关节疾病，是由衰老、肥胖和遗传等多种 原因引起的滑膜炎症、关节软骨的损伤、骨赘生成、韧带松弛和关节周围肌肉减弱，其临床症状包括关 节疼痛、晨僵和活动受限[1]。研究[2]显示，有症状的 K0A的患病率与年龄的增长呈正相关，重度的

K0A可以致残，并严重影响患者的生活质量。目前 K0A的治疗主要依赖非甾体抗炎药物缓解疼痛和

1P)、IL-6、肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a，

TNF-a)、转化生长因子-P(transforminggrowthfac- toi-|3，TGF-|3)、IL-10和IL-37等炎性细胞因子在 KOA的病理生理中发挥重要作用;并且目前已有研

究显示，根据这些病理机制制订相应的策略可以在

一定程度上治疗K0A。本文将对以上几种关键的 炎性细胞因子在K0A发病机制中的最新研究进展 及治疗方法进行综述。1

促炎性细胞因子

促炎性细胞因子主要有4个:IL-1氏IL-6、IL-17 和 TNF-a。1.1 IL-1|3

IL-1P主要是由活化的单核巨噬细胞、树突状细

晚期的关节置换，但对改善K0A患者的生活质量 收效甚微。而患者长期服用非留体抗炎药物，存在 胃肠、肾脏和心血管系统的副作用。早期预防、诊断

K0A和采用更为有效的治疗措施，不仅可以缓解老 年人的疼痛并改善其生活质量，还可以减低晚期膝 关节置换率，减轻家庭和社会的经济负担。

近年来研究发现白介素-1P(interleukin-1P，IL-

胞和淋巴细胞合成和分泌，主要通过启动、加强免疫

和炎症反应介导多种炎性疾病[3]。IL-1卩是最重要 的炎性因子之一，也是造成关节软骨破坏的主要物 质之一。Santangelo等[4]研究发现高浓度的IL-1戸 可使软骨细胞和滑膜细胞上调金属蛋白酶-1 (MMP-1)、MMP-3、MMP-13的表达，抑制具有软

[基金项目][作者简介][通讯作者]

首都医科大学本科生科研创新项目（XSKY2016112) 袁颖超，本科生，Email : 875917362@ qq .com

廖秋菊，硕士，主治医师，研究方向：膝骨关节炎与风湿

免疫病，Email : qiujumm@ sina .com

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骨特性的蛋白聚糖和n型胶原的表达，促进有纤维 母细胞特性的I型胶原生成，从而破坏软骨稳定性， 引起关节软骨的破坏。IL-邛还可诱导TNF-a、IL- 8、干扰素唱Y(IFN-Y)的合成，促进炎性细胞因子对软 骨的毁损作用。针对以上作用机制，Santangelo 等[4]还发现，在长期治疗中，加入拮抗IL-1卩的治 疗，可以降低滑液和软骨组织中IL-1卩的有效浓度， 同时减少TNF-a、IL-8、IFN-Y的合成，并同时增加 合成TGF-P和降低MMP-13的合成，从而减缓软骨 的破坏，减慢K0A的发展。透明质酸钠是一种理 想的液态修复材料，能润滑膝关节，减少炎性细胞因 子对软骨的破坏，且用于治疗时操作简便，有望成为 关节软骨修复的重要工具。何薇等[5]发现透明质酸 钠能够显著下调大鼠软骨细胞IL-1卩的水平，从而 减少KOA炎性反应的发生和发展，减慢IL-邛对软 骨的破坏。某些中药制剂亦可起到相同的作用。杨 黎黎等[6]研究发现，通络止痛方可有效抑制KOA 关节液中IL-1P及NO的生成并提高透明质酸的含 量，且通络止痛方浓度越高抑制程度越大。提示通 络止痛方可通过影响关节液中的IL-1卩来缓解

KOA症状，可作为阻止关节结构损伤和延缓疾病进

程的方法。因此，通过药物拮抗IL-邛从而下调IL- 1P的浓度来减缓K0A发展的进程，可能对缓解

KOA有效，为临床治疗KOA提供了新思路。

1.2 IL-6

IL-6主要由内皮细胞、成纤维细胞、单核细胞

和巨噬细胞等免疫细胞产生[3]。IL-6能够刺激滑 膜细胞增殖和破骨细胞的活化，导致滑膜血管翳形 成，抑制软骨细胞的增殖。IL-6还能诱导IL-1的扩 增，并由此促进金属蛋白酶的产生和抑制蛋白聚糖 的生成，导致关节和软骨破坏P]。金粉勤等[8]发现

KOA患者中期组患侧膝关节内滑液和血清中IL-6 的含量高于早期组和晚期组。这提示K0A患者的

IL-6值在中期时为高峰期。Larsson[9]发现，患者的

半月板被撕裂15〜22年后，关节液中IL-6和TNF-

a的水平升高，增加骨赘增生的风险，从而使KOA

的影像学进展增速。血清中IL-6水平较高的女性 出现影像学表现比IL-6水平较低的女性平均早约5 年，测定血清IL-6的值可以预估5年内KOA的发 生和发展。这些研究都提示通过测定IL-6含量可 动态反映关节内组织的病理变化，这对K0A的早 期预测、早期诊断和病情转归判断都有重要的参考 意义。IL-6在KOA的诊断及治疗上均起重要作 用，因此针对抑制IL-6的治疗方法，可能为临床治 疗KOA提供有效的治疗手段。Alves等[10]发现低

水平激光治疗(LLLT )疗法在关节炎症治疗方面有 巨大潜力。LLLT可以调节IL-6 mRNA表达和减 少初始炎症期中性粒细胞数量，起到缓解骨关节炎

症状和体征的作用。用50 mW的LLLT，在调节炎 症介质（IL-1P和IL-6 )和炎症细胞（巨噬细胞和中 性粒细胞)中有更明显的效果。1.3 IL17

IL-17是由CD4+ T细胞、NK细胞、NKT细胞

分泌的促炎性细胞因子，其主要的生物学功能为募 集嗜中性粒细胞和诱导金属蛋白酶生成[3] IL-17可 以直接激活或协同TNF-a来扩增和加速关节损伤。 有研究[11]发现IL-17RA阻断剂（RA10-6 )可以通过 降低IL-6水平来抑制滑膜增厚，并且塞来昔布和

RA10-6联用比单独使用塞来昔布更能降低IL-6表

达。RA10-6在联合应用中呈剂量依赖性，剂量越 高，抑制效果越强。由于非甾体抗炎药（NSAIDs) 和环氧合酶-2 (COX-2 )抑制剂的副作用，导致许多 患者不能继续使用其进行治疗。这项研究提示我 们，在以后临床KOA的治疗中通过RA10-6的使用 可以减少塞来昔布的剂量，并减轻相关的副作用，从 而达到更好地治疗KOA的目的。1.4 TNF-a

TNF-a主要由巨噬细胞、成纤维细胞和软骨细

胞产生，在骨关节炎的软骨基质降解及骨破坏中起 举足轻重的作用。TNF-a可以诱导其他细胞因子 (如IL-6等）、金属蛋白酶及前列腺素类的产生，抑 制蛋白聚糖及n型胶原的合成。此外，TNF-a可以 引起骨和软骨的吸收和破坏，促进成纤维细胞的增 生，促进软骨的降解[9]。金粉勤等[8]发现KOA患 者晚期组的患侧膝关节内滑液和血清中TNF-a的 含量高于早、中期组，TNF-a水平可能与疾病的严 重程度呈正相关。TNF-a可能作为反映K0A病情 严重程度的指标，对K0A的早期诊断和病情转归 判断有参考价值。使用聚焦超声治疗仪和给予氯胺 酮，两者分别通过降低TNF-a的浓度，从而减少软 骨破坏，为临床治疗K0A提供了新思路。聚焦超 声治疗仪利用超声波具有穿透性强、方向性好、可聚 焦的特性，能将超声波聚焦到体内的病变组织，以达 到组织深部消炎镇痛的目的。杨颖[12]发现接受聚 焦超声治疗仪治疗的K0A患者，治疗1周和随访1 周后关节液的TNF-a水平较治疗前明显下降。这 提示聚焦超声波治疗能减低关节炎中炎性因子的含 量，从而减少TNF-a对骨和软骨的破坏。是

NMDA受体的非竞争性拮抗剂，现已作为麻醉剂和

止痛药被广泛使用。当以等于或低于临床剂量给药

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时，通过有效降低TNF-a的浓度，在各种炎 性疾病模型中都表现出有效的抗炎活性，起到改善

KOA的病理特征的作用。Lu等[13]发现具

有减轻K0A和调节炎症介质表达的功效。2

抗炎性细胞因子

抗炎性细胞因子主要有3个：TGF-^IL-10和

IL-37。

2.1 TGF-P

TGF-卩由T细胞产生，是一类调节细胞生长和

分化的蛋白多肽。TGF-P有4种亚型，其中TGF-这 被认为是最强的促生长因子[U]。TGF-P通过拮抗

TNF-a、IL-1P的作用，调节炎性因子，刺激蛋白聚糖

合成和软骨细胞合成n型胶原，促进软骨细胞增殖， 对关节软骨的再生和生长起到重要作用[15]。TGF-

P拮抗IL-1卩的能力大约在人类55岁时丧失，这也

是K0A多发于老年人的原因之一。TGF，能增 强骨髓来源的间充质干细胞功能，促进软骨细胞形 成和分化，同时下调软骨降解酶，从而起到软骨保护

和修复功能，有助于延缓KOA发展的进程[16]。

Cherian等[15]将有TGF-P1转录基因的病毒载体转

导到人软骨细胞，再将TGF-P1基因的人软骨细胞 和安慰剂分别用于两组K0A患者。结果发现，接 受TGF-P1基因的KOA患者症状有改善的趋势，尤 其是原来需要的镇痛剂剂量减少，这提示TGF-这 与改善KOA的症状、缓解疼痛有关。只。。8等[17] 发现，用褪黑素治疗的大鼠关节软骨损伤减少。褪 黑素在各种动物和人体中发挥抗氧化、抗炎和增强

免疫力的作用。褪黑素通过增加TGF4和抑制

TNF-a的产生，刺激关节软骨细胞的细胞外基质合

成，促使组织病理学变化的恢复，从而起到软骨保护 作用。应用TGF4基因工程和褪黑素为KOA治 疗提供新方向，未来可能有助于K0A患者缓解关 节疼痛和改善生活质量。2.2 IL-10

IL-10由T细胞、B细胞、单核细胞和巨噬细胞

产生，具有抑制先天性和适应性炎症反应，并且有预

防适应性免疫引起的组织损伤的作用[3]。KOA中， 关节软骨的IL-10减少可能导致疾病进展。IL-10 具有软骨保护作用，能抑制人类软骨细胞中TNF-a 诱导的金属蛋白酶唱13产生和刺激IL-1P拮抗剂的 合成。除抑制炎症介质的释放外，IL-10还可以刺 激软骨细胞增殖，促进巨噬细胞和滑膜细胞的活化， 减慢KOA的发展进程[14]。Li等[18]发现，与正常人 相比，KOA患者中IL-10水平降低。Lu等[13]发现

在治疗K0A时，IL-10水平以剂量依赖性增 加。浓度越高，IL-10水平越高，对软骨的保 护作用越大。有研究[19]发现，对K0A患者进行定 期运动训练具有抗炎作用。定期运动训练可以通过

降低血清TNF-a、IL-6和CRP水平以及增加IL-10 的水平，起到保护关节软骨的作用。临床医生可建 议患者在K0A炎症静止期进行适度运动（如力量 训练、骑自行车或步行等），可刺激IL-10生成，对关 节软骨起到保护作用，减轻疼痛，改善功能，从而缓 解疾病的发展。2.3 IL-37

IL-37是由单核细胞、上皮细胞、浆细胞产生

的，能抑制促炎性细胞因子和抑制树突状细胞(DC ) 活化[3]。研究[20]发现，软骨细胞在IL-1P刺激24 h 后，能够诱导IL-37表达。在IL-1P刺激下，在软骨 细胞中升高的IL-37水平通过抑制单核巨噬细胞、

DC和淋巴细胞，显著降低了 IL-1P、IL-6和IL-8的

基因表达，且IL-37几乎可以完全抑制促炎性细胞 因子产生。IL-37还可以通过抑制MMP-3和

MMP-13的产生，从而抑制软骨细胞的炎症状态。

高IL-37水平不仅减少促炎性细胞因子的产生，而 且抑制人软骨细胞中分解代谢酶的产生。IL-37可 能成为K0A治疗中的有效靶点，在保护软骨退化 过程中具有更大的作用。3

展望

近几年的研究表明K0A的发生发展与炎性细 胞因子有着密不可分的关系。不同的促炎性细胞因

子之间相互促进，共同加快K0A的发展进程。多 种药物通过拮抗促炎性细胞因子和下调促炎性细胞 因子的浓度来减缓K0A发展的进程，为临床治疗 提供了新思路。抗炎性细胞因子能拮抗TNF-a、

IL-1卩等促炎性细胞因子的作用，从而起到软骨保护

和修复的作用。将抗炎性细胞因子应用于K0A患 者，能减轻K0A的疼痛症状和提高患者生活质量。 由于K0A发病机制复杂，仍需更多关于炎性细胞 因子在K0A中的作用机制以及将炎性细胞因子相 关药物用于临床治疗的研究，为临床诊断及治疗

KOA提供新的突破口。【参考文献】

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[收稿日期]2017-08-04

[修回日期]

2017-09-11

[本文编辑]

李睿旻