有机合成心得

有机合成心得

有机合成心得（1）-引言

搞了十余年药物研发，感觉最深刻的是关键要有一个灵活的头脑和丰富的有机合成知识，灵活的头脑是天生的，丰富的有机合成知识是靠大量的阅读和高手交流得到的。二者缺一不可，只有有机合成知识而没有灵活的头脑把知识灵活的应用，充其量只是有机合成匠人，成不了高手，也就没有创造性。只有灵活的头脑而没有知识，只能做无米之炊。一个有机合成高手在头脑中掌握的有机化学反应最少应为300个以上，并能灵活的加以运用，熟悉其中的原理（机理），烂熟于胸，就像国学大师烂熟四书五经一样，看到了一个分子结构，稍加思索，其合成路线应该马上在脑中浮现出来。

有机合成心得（2）－基本功的训练

每个行业都有自己的基本功，有机合成的基本功就是对有机化学反应的理解掌握与灵活运用。那么对有机化学反应的理解掌握应从那方面入手？你在大学里学到的有机合成知识，只是入门的东西，远远达不到高手的水平，学了四年化学，基本上不理解化学。遇到问题还是束手无策，不知从何处下手。这不是你的问题，而是大学教育的问题，在大学阶段应该打下坚实的基本功，然后才能专，而我们的大学在这方面还做的远远不够。下面我推荐几本有机合成方面的书籍希望能够达到上述的目的： 有机化学反应的理解掌握方面的书籍：1.March’s advanced organic chemistry.2.Carey, F.A.; Sundberg, R.J.: Advanced organic chemistry.3.Michael B. Smith: Organic synthesis.4.Richard C. Larock: Comprehensive organic transformation.5.黄宪：新编有机合成化学6.李长轩：有机合成设计 前三本书是从机理方面来讨论有机合成的，4、5两本书是从官能团转变的角度讨论有机合成的，第6本书是讨论有机合成路线设计的。以上几本书应该随时放在自己的身边，作为案头书。认真精读，达到记忆理解，把反应分类记忆理解，这时你可能感觉很枯燥乏味，不要紧，经过一段时间的合成研究再回过头来阅读，就会感觉耳目一新，有新的理解。掌握了这几本书，可以说您已经打下了一定的有机合成基本功，这时你应该最少掌握300个反应了，但并不意味者你已经成为了有机合成高手，接下来你需要做的是将学到的有机合成知识能够灵活运用，熟练的理解化学反应在什么情况下应用。 下面推荐的几本杂志，主要是关于如何运用有机化学反应的。1.Organic

synthesis (80vol.)2.Organic Process Research & Development. 这是美国化学会出版的一本有机合成杂志，主要讲述一些化工产品的工艺研究，书中的反应均用在大规模的制备上，对产业化的研究很有帮助，这些反应具有很强的实用性，对理解化学反应的应用很有帮助。 经过以上知识的训练，你已经具备成为有机合成高手的潜力了，接下来需要做的就是大量的实践研究了，相信经过自己的努力和多年的实践，多次的失败，吃的苦中苦，你就成为有机合成高手了。

有机合成心得（3）－合成路线的选择

合成路线的设计与选择是有机合成中很重要的一个方面，它反映了一个有机合成人员的基本功和知识的丰富性与灵活的头脑。一般情况下，合成路线的选择与设计代表了一个人的合成水平和素质。合理的合成路线能够很快的得到目标化合物，而笨拙的合成路线虽然也能够最终得到目标化合物，但是付出的代价却是时间的浪费和合成成本的提高，因此合成路线的选择与设计是一个很关键的问题。 合成路线的选择与设计应该以得到目标化合物的目的为原则，即如果得到的目标化合物是以工业生产为目的，则选择的合成路线应该以最低的合成成本为依据，一般情况下，简短的合成路线应该反应总收率较高，因而合成成本最低，而长的合成路线总收率较低，合成成本较高，但是，在有些情况下，较长的合成路线由于每步反应都有较高的收率，且所用的试剂较便宜，因而合成成本反而较低，而较短的合成路线由于每步反应收率较低，所用试剂价格较高，合成成本反而较高。所以，如果以工业生产为目的，则合成路线的选择与设计应该以计算出的和实际结果得到的合成成本最低为原则。 如果得到的目标化合物是以发表论文为目的，则合成路线的选择与设计则有不同的原则。设计的路线应尽量具有创造性，具有新的思想，所用的试剂应该是新颖的，反应条件是创新的，这时考虑的主要问题不是合成成本的问题而合成中的创造性问题。如果合成的是系列化合物，则设计合成路线时，应该共同的步骤越长越好，每个化合物只是在最后的合成步骤中不同，则这样的合成路线是较合理的和高效率的，可以在很短的时间内得到大量目标化合物。 每个目标化合物的合成路线一般有多步反应，为了避免杂质放大的问题，最好的解决办法是将合成路线一分为二，转化为两个中间体，最后将两个中间体通过一步反应组装起来得到目标化合物。尽量避免连续反应只在最后一步得到产物。 有机合成心得（4）－有机反应的实质

有机合成的任务是运用已知的或可能的化学反应来形成C-C键或C-杂键，从而将两个或多个分子或离子

连接起来。有机化学反应类型可分为三种：极性反应，协同反应，自由基反应，其中协同反应与自由基反应又称为非极性反应。非极性反应可以采用‘一锅法’进行，而极性反应则需分步进行。因为极性反应的条件比较苛刻（无水、惰性气体保护、强酸或强碱），而非极性反应的条件比较温和。极性反应占80％，非极性反应占20％。 极性反应的实质就是分子中负电性的原子与正电性的原子的结合。所谓负电性与正电性都是指广义而言的，原子的负电性可以是负电荷，也可以是孤电子对；原子的正电性可以是正电荷也可以是空轨道。负电性与正电性的密度越大，反应活性越高，但是高密度的负电性原子通常与高密度的正电性原子结合，低密度的负电性原子与低密度的正电性原子结合。如果分子中同时存在两种相反电荷的原子则产生环合反应，如果分子中存在两种相同电荷的原子，此时与另一分子中相反电荷的原子结合时就容易产生副反应，通常密度较高电荷的原子先进行反应。因此，在记忆化学反应时，只需分清分子中那个原子是正电性的，那个原子是负电性的就可以了。不必去记忆什么人名反应来浪费记忆力，也不必对亲核、亲电反应的类型太在意。所以，学习化学反应时，主要的任务就是了解各种正电性的基团和负电性的基团。这些正电性的基团和负电性的基团称之为合成子。下面举例简单说明：

有机合成心得（5）－后处理的问题

在有机合成中，后处理的问题往往被大多数人所忽略，认为只要找对了合成方法，合成任务就可以事半功倍了，这话不错，正确地合成方法固然重要，但是有机合成的任务是拿到相当纯的产品，任何反应没有100％产率的，总要伴随或多或少的副反应，产生或多或少的杂质，反应完成后，面临的巨大问题就是从反应混合体系中分离出纯的产品。后处理的目的就是采用尽可能的办法来完成这一任务。 为什么对后处理的问题容易忽视呢？我们平时所看到的各种文献尤其是学术性的研究论文对这一问题往往重视不够或者很轻视，他们重视的往往是新的合成方法，合成试剂等。专利中对这一问题也是轻描淡写，因为这涉及到商业利润问题。有机教科书中对这一问体更是没有谈论到。只有参加过工业有机合成项目的人才能认识到这一问题的重要性，有时反应做的在好，后处理产生问题得不到纯的产品，企业损失往往巨大。这时才认识到有机合成不光是合成方法的问题，还涉及到许多方面的问题，那一方面的问题考虑不周，都有可能前功尽弃。后处理问题从哪里可以学到？除了向有经验的科研人员多多请教外，自己也应处处留心，虽说各种文献中涉及较少，但是还有不少论文是涉及到的，这就要求自己多思考，多整理，举一反三。另外，在科研工作中，应注意吸取经验，多多磨练。 完成后处理问题的基本知识还是有机化合物的物理和化学性质，后处理就是这些性质的具体应用。当然，首先要把反应做的很好，尽量减少副反应的发生，这样可以减轻后处理的压力。因此，后处理还

是考验一个人的基本功问题，只有化学学好了才有可能出色的完成后处理任务。后处理根据反应的目的有不同的解决办法，如果在实验室中，只是为了发表论文，得到纯化合物的目的就是为了作各种光谱，那么问题就简单了，得到纯化合物的方法不外就是走柱子，TLC，制备色谱等方法，不用考虑太多的问题，而且得到的化合物还比较纯；如果是为了工业生产的目的，则问题就复杂了，尽量用简便、成本低的方法，实验室中的那一套就不行了，如果您还是采用实验室中的方法则企业就亏损了。下面只简单的介绍一些工业中的方法。后处理过程的优劣检验标准是：（1）产品是否最大限度的回收了，并保证质量；（2）原料、中间体、溶剂及有价值的副产物是否最大限度的得到了回收利用；（3）后处理步骤，无论是工艺还是设备，是否足够简化；（4）三废量是否达到最小。 后处理的几个常用而实用的方法：（1）有机酸碱性化合物的分离提纯 具有酸碱性基团的有机化合物，可以得失质子形成离子化合物，而离子化合物与原来的母体化合物具有不同的物理化学性质。碱性化合物用有机酸或无机酸处理得到胺盐，酸性化合物用有机碱或无机碱处理得到钠盐或有机盐。根据有机化合物酸碱性的强弱，有机、无计酸碱一般为甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸。碱为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。在一般情况下，离子化合物在水中具有相当大的溶解性，而在有机溶剂中溶解度很小，同时活性碳只能够吸附非离子型的杂质和色素。利用以上的这些性质可对酸碱性有机化合物进行提纯。以上性质对所有酸碱性化合物并不通用，一般情况下，分子中酸碱性基团分子量所占整个分子的分子量比例越大，则离子化合物的水溶性就越大，分子中含有的水溶性基团例如羟基越多，则水溶性越大，因此，以上性质适用于小分子的酸碱化合物。对于大分子的化合物，则水溶性就明显降低。酸碱性基团包括氨基。酸性基团包括：酰氨基、羧基、酚羟基、磺酰氨基、硫酚基、1，3－二羰基化合物等等。值得注意的是，氨基化合物一般为碱性基团，但是在连有强吸电子基团时就变为酸性化合物，例如酰氨基和磺酰氨基化合物，这类化合物在氢氧化钠、氢氧化钾等碱作用下就容易失去质子而形成钠盐。

中合吸附法： 将酸碱性化合物转变为离子化合物，使其溶于水，用活性碳吸附杂质后过滤，则除去了不含酸碱性基团的杂质和机械杂质，再加酸碱中合回母体分子状态，这是回收和提纯酸碱性产品的方法。由于活性碳不吸附离子，故有活性碳吸附造成的产品损失忽劣不计。中和萃取法： 是工业过程和实验室中常见的方法，它利用酸碱性有机化合物生成离子时溶于水而母体分子状态溶于有机溶剂的特点，通过加入酸碱使母体化合物生成离子溶于水实现相的转移而用非水溶性的有机溶剂萃取非酸碱性杂质，使其溶于有机溶剂从而实现杂质

与产物分离的方法。成盐法： 对于非水溶性的大分子有机离子化合物，可使有机酸碱性化合物在有机溶剂中成盐析出结晶来，而非成盐的杂质依然留在有机溶剂中，从而实现有机酸碱性化合物与非酸碱性杂质分离，酸碱性有机杂质的分离可通过将析出的结晶再重结晶，从而将酸碱性有机杂质分离。对于大分子的有机酸碱化合物的盐此时还可以采用水洗涤除去小分子的酸碱化合物已经成盐且具有水溶性的杂质。 对于水溶性的有机离子化合物，可在水中成盐后，将水用共沸蒸馏或直接蒸馏除去，残余物用有机溶剂充分洗涤几次，从而将杂质与产品分离。以上三种方法并不是孤立的，可根据化合物的性质和产品质量标准的要求，采用相结合的方法，尽量得到相当纯度的产品。 （2）几种特殊的有机萃取溶剂 正丁醇：大多数的小分子醇是水溶性的，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等。大多数的高分子量醇是非水溶性的，而是亲脂性的能够溶于有机溶剂。但是中间的醇类溶剂例如正丁醇是一个很好的有机萃取溶剂。正丁醇本身不溶于水，同时又具有小分子醇和大分子醇的共同特点。它能够溶解一些能够用小分子醇溶解的极性化合物，而同时又不溶于水。利用这个性质可以采用正丁醇从水溶液中萃取极性的反应产物。 丁酮：性质介于小分子酮和大分子酮之间。不像丙酮能够溶于水，丁酮不溶于水，可用来从水中萃取产物。 乙酸丁酯：性质介于小分子和大分子酯之间，在水中的溶解度极小，不像乙酸乙酯在水中有一定的溶解度，可从水中萃取有机化合物，尤其是氨基酸的化合物，因此在抗生素工业中常用来萃取头孢、青霉素等大分子含氨基酸的化合物。 异丙醚与特丁基叔丁基醚：性质介于小分子和大分子醚之间，两者的极性相对较小，类似于正己烷和石油醚，二者在水中的溶解度较小。可用于极性非常小的分子的结晶溶剂和萃取溶剂。也可用于极性较大的化合物的结晶和萃取溶剂。（3）做完反应后，应该首先采用萃取的方法，首先除去一部分杂质，这是利用杂质与产物在不同溶剂中的溶解度不同的性质。（4）稀酸的水溶液洗去一部分碱性杂质。例如，反应物为碱性，而产物为中性，可用稀酸洗去碱性反应物。例如胺基化合物的酰化反应。（5）稀碱的水溶液洗去一部分酸性杂质。反应物为酸性，而产物为中性，可用稀碱洗去酸性反应物。例如羧基化合物的酯化反应。（6）用水洗去一部分水溶性杂质。例如，低级醇的酯化反应，可用水洗去水溶性的反应物醇。（7）如果产物要从水中结晶出来，且在水溶液中的溶解度又较大，可尝试加入氯化钠、氯化铵等无机盐，降低产物在水溶液中的溶解度－盐析的方法。（8）有时可用两种不互溶的有机溶剂作为萃取剂，例如反应在氯仿中进行，可用石油醚或正己烷作为萃取剂来除去一部分极性小的杂质，反过来可用氯仿萃取来除去极性大的杂质。（9）两种互溶的溶剂有时加入另外一种物质可变的互不相容，例如，在水作溶剂的情况下，反应完毕后，可往体系中加入无机盐氯化钠，氯化钾使水饱和，此时加入丙酮，乙醇，乙腈等溶剂可将产物从水中提取出来。（10）结晶与重结晶的方法 基本原理是利用相似相容原理。即极性强的化合物用极性溶剂重结晶，极性弱的化合物用非极性溶剂

重结晶。对于较难结晶的化合物，例如油状物、胶状物等有时采用混合溶剂的方法，但是混合溶剂的搭配很有学问，有时只能根据经验。一般采用极性溶剂与非极性溶剂搭配，搭配的原则一般根据产物与杂质的极性大小来选择极性溶剂与非极性溶剂的比例。若产物极性较大，杂质极性较小则溶剂中极性溶剂的比例大于非极性溶剂的比例；若产物极性较小，杂质极性较大，则溶剂中非极性溶剂的比例大于极性溶剂的比例。较常用的搭配有：醇－石油醚，丙酮－石油醚，醇－正己烷，丙酮－正己烷等。但是如果产物很不纯或者杂质与产物的性质及其相近，得到纯化合物的代价就是多次的重结晶，有时经多次也提不纯。这时一般较难除去的杂质肯定与产物的性质与极性及其相近。除去杂质只能从反应上去考虑了。（11）水蒸气蒸馏、减压蒸馏与精馏的方法 这是提纯低熔点化合物的常用方法。一般情况下，减压蒸馏的回收率相应较低，这是因为随着产品的不断蒸出，产品的浓度逐渐降低，要保证产品的饱和蒸汽压等于外压，必须不断提高温度，以增加产品的饱和蒸汽压，显然，温度不可能无限提高，即产品的饱和蒸汽压不可能为零，也即产品不可能蒸净，必有一定量的产品留在蒸馏设备内被设备内的难挥发组分溶解，大量的斧残既是证明。 水蒸气蒸馏对可挥发的低熔点有机化合物来说，有接近定量的回收率。这是因为在水蒸气蒸馏时，斧内所有组分加上水的饱和蒸汽压之和等于外压，由于大量水的存在，其在100℃时饱和蒸汽压已经达到外压，故在100℃以下时，产品可随水蒸气全部蒸出，回收率接近完全。对于有焦油的物系来说，水蒸气蒸馏尤其适用。因为焦油对产品回收有两个负面影响：一是受平衡关系影响，焦油能够溶解一部分产品使其不能蒸出来；二是由于焦油的高沸点使蒸馏时斧温过高从而使产品继续分解。，水蒸气蒸馏能够接近定量的从焦油中回收产品，又在蒸馏过程中避免了产品过热聚合，收率较减压蒸馏提高3－4％左右。虽然水蒸气蒸馏能提高易挥发组分的回收率，但是，水蒸气蒸馏难于解决产物提纯问题，因为挥发性的杂质随同产品一同被蒸出来，此时配以精馏的方法，则不但保障了产品的回收率，也保证了产品质量。应该注意，水蒸气蒸馏只是共沸蒸馏的一个特例，当采用其它溶剂时也可。 共沸蒸馏不仅适用于产品分离过程，也适用于反应物系的脱水、溶剂的脱水、产品的脱水等。它比分子筛、无机盐脱水工艺具有设备简单、操作容易、不消耗其它原材料等优点。例如：在生产氨噻肟酸时，由于分子中存在几个极性的基团氨基、羧基等，它们能够和水、醇等分子形成氢键，使氨噻肟酸中存在大量的游离及氢键的水，如采用一般的真空干燥等干燥方法，不仅费时，也容易造成产物的分解，这时可采用共沸蒸馏的方法将水分子除去，具体的操作为将氨噻肟酸与甲醇在回流下搅拌几小时，可将水分子除去，而得到无水氨噻肟酸。又比如，当分子中存在游离的或氢键的甲醇时，可用另外一种溶剂，例如正己烷、石油醚等等，进行回流，可除去甲醇。可见共沸蒸馏在有机合成的分离过程中占有重要的地位。（12）超分子的方法，利用分子的识别性来提纯产物。（13）脱色的方法 一般采用活性炭、硅胶、氧化铝等。活

性炭吸附非极性的化合物与小分子的化合物，硅胶与氧化铝吸附极性强的与大分子的化合物，例如焦油等。对于极性杂质与非极性杂质同时存在的物系，应将两者同时结合起来。比较难脱色的物系，一般用硅胶和氧化铝就能脱去。对于酸碱性化合物的脱色，有时比较难，当将酸性化合物用碱中和形成离子化合物而溶于水中进行脱色时，除了在弱碱性条件下脱色一次除去碱性杂质外，还应将物系逐渐中和至弱酸性，再脱色一次除去酸性杂质，这样就将色素能够完全脱去。同样当将碱性化合物用酸中和至弱碱性溶于水进行脱色时，除了在弱酸性条件下脱色一次除去酸性杂质外，还应将物系逐渐中和至弱碱性，再脱色一次除去碱性杂质。

有机合成心得（6）－合成工艺创新

合成工艺创新是有机合成中一个很重要得方面，涉及到许多方面的问题，本文只是从合成的角度来探讨一下。好的合成工艺可以使一个频临灭绝的产品死而后生，可以使一个频临倒闭的化工企业死灰复燃，可以是一个好的化工企业蒸蒸日上，锦上添花。天药集团的地塞米松，由于先进的工艺，打败了罗氏公司，使其退出中国市场。本人1998年研发的头孢类中间体AE-活性酯，成本降低10万元，当时与人合伙办企业，投入市场时，所向披靡。现在因为合作问题，企业散伙，技术已经泄密，技术已经在中国普及，而本人没有赚到钱。另外本人目前研究的抗抑郁药氟西汀，度洛西汀工艺先进，相信投入市场会引起波澜。 最好的合成工艺创新，应该首先从创造性地合成路线入手，如果您研究的合成路线，在国内外没有报道，那么就是最先进的，如果成本很低，就会取得巨大的成功，相反，只是重复国内外的文献，那么，你的工艺也就跟别人没啥两样，别人可能比你做的更好。遗憾的是，目前国内的企业大多是重复国外的文献专利来组织开发生产的，因此工艺没有创造性，多家的企业生产工艺雷同，商场上互相压价，最后拼的个鱼死网破，多败具伤。这样的企业没有前途，只能一味的开发新的产品，起初市场很小时，利润较高，等到别人也开发成功时，利润迅速降低，最后陷入恶性竞争。这是中国化工企业目前的状态。 怎样进行合成路线创新？首先，进行详细的文献调研，掌握文献中各种合成路线，详细分析每条路线的优缺点，从而设想出自己的合成路线。第二，参考同系列产品的合成路线，有时，可以从同系列产品的合成路线得到借鉴。第三，搜索该产品的中间体，就可知道目前国内外的合成路线。这时就可以设计自己的新的合成路线了。第四，在目前的合成路线基础上，进行优化，改变价格高的原料为价格低的原料，例如，如反应中用氢化钠作为碱，则可尝试采用氢氧化钠，氢氧化钾等便宜的碱代替。第五，如果有一部反应的收率很低，那么该步反应就是你的公关对象，通过优化反应条件，获得较高收率，那你就取得了成功。当然这需要扎实的基本功和成功地经验。平常多看一些合成路线的资料对你是很有帮助的。

有机合成心得（7）工艺优化方法学

本节部分内容取材于有机合成工艺优化。

1．合成工艺的优化主要就是反应选择性研究

有机合成工艺优化是物理化学与有机化学相结合的产物，是用化学动力学的方法解决有机合成的实际问题，是将化学动力学的基本概念转化为有机合成的实用技术。首先分清三个基本概念转化率、选择性、收率。转化率是消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。选择性为生成目标产物所消耗的原料摩尔数除于消耗的原料的摩尔数。收率为反应生成目标产物所消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。可见，收率为转化率与选择性的乘积。可以这样理解这三个概念，反应中消耗的原料一部分生成了目标产物，一部分生成了杂质，为有效好的原料依然存在于反应体系中。生成目标产物的那部分原料与消耗的原料之比为选择性，与初始原料之比为收率，消耗的原料与初始原料之比为转化率。 反应的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。化学动力学的研究目标是提高选择性，即尽量使消耗的原料转化为主产物。只有温度和浓度是影响选择性的主要因素。在一定转化率下，主副产物之和是一个常数，副产物减少必然带来主产物增加。提高转化率可以采取延长反应时间，升高温度，增加反应物的浓度，从反应体系中移出产物等措施。而选择性虽只是温度和浓度的函数，看似简单，却远比转化率关系复杂。因此将研究复杂的收率问题转化为研究选择性和转化率的问题，可简化研究过程。

2．选择性研究的主要影响因素

提高主反应的选择性就是抑制副反应，副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。平行副反应是指副反应与主反应同时进行，一般消耗一种或几种相同的原料，而连串副反应是指主产物继续与某一组分进行反应。主副反应的竞争是主副反应速度的竞争，反应速度取决于反应的活化能和各反应组分的反应级数，两个因素与温度和各组分的浓度有关。因此选择性取决于温度效应和浓度效应。可是，活化能与反应级数的绝对值很难确定。但是我们没有必要知道它们的绝对值，只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反应级数的相对大小就行了。我们知道，升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。 （1）

温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温度选择的范围。实际经验中，一

般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度，可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。 （2）某一组分浓度的选择：在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓度）或一次性加入（此组分为高浓度，其他组分就是低浓度）进行反应，就可根据监测主副产物的相对含量来判断该组分是低浓度还是高浓度有利于主反应。确定了某一组分的浓度影响，接下来就是研究该组分的最佳配比问题。相同的条件下，再确定其他组分浓度的影响。

3．定性反应产物

动力学研究方法要求副反应最小，而其他方法要求主反应最大。因此研究反应的选择性，搞清副反应的产物结构是必要地前提。在条件允许的情况下，应尽量分析反应混合物的全部组分，包括主产物，各种副产物，分析他们在气相色谱、液相色谱或薄层色谱上的相对位置和相对大小。从而可以看出各组分的相对大小及各组分随温度和浓度条件不同的变化。对不同的副反应采取不同的抑制方法。（1）首先搞清反应过程中那些副产物生成；（2）重点找出含量较多的副产物的结构，因为只有抑制了主要副反应，才能显著提高主反应的选择性；（3）根据主要副产物的结构，研究其生成的机理，速度方程和对比选择性方程，并据此进行温度效应、浓度效应分析；（4）由对比选择性方程确定部分工艺条件，并据此设计获取活化能相对大小和反应级数相对高低的试验方按。（5）也应该找出最难除去的杂质的结构，进行（3），（4）的方法研究。

4．跟踪定量反应产物

在定分析的基础上，对同一实验不同时刻各组分的含量进行跟踪测试，根据跟踪测试结果认识影响因素，再根据影响因素调整实验方按。（1）可在同一实验中考察原料、中间体、产物，各副产物在不同条件下的变化趋势，从一个实验中尽可能获取更多的信息，实验效率大大提高。（2）根据实验过程中的新现象调整和修改预定方按，使每一具体实验的目标多元化，即可使每一次实验的目的在实验中调整和增加，从而提高工作效率和研究开发进度。（3）将不同时刻、不同组分的相对含量，整理成表格或曲线，从数据表或曲线中观察不同组分的数量，各组分在不同阶段依不同条件的变化趋势和变化率，从而找出宏观动力学影响因素，并根据这些因素去调整温度、浓度因素，以提高选择性。这里的定量并非真正的含量，只是各组分的相对值。

5．分阶段研究反应过程和分离过程

大多数人习惯于每次实验部分都分离提纯产品并计算收率。然而，除非简单的实验外这是不科学的。（1）研究开发的初始阶段，分离过程是不成熟的，很难估算分离过程损失，这样，所得产品不能代表反应收率。（2）实验的最终结果是反应过程与分离过程的总结果，影响因素太多，考察某一影响因素太难。（3）一个实验真正做到完成分离提纯的程度很难，往往后处理时间多于反应时间，若每个实验都做到提纯分离，则工作效率降低。（4）为降低科研费用，往往进行微量制备，而微量制备的实验几乎不能完成全过程。比如精馏，没有一定数量就无法进行。（5）反应过程中直接取反应液进行中控分析最接近于反应过程的在线测试，最能反映出过程的实际状态，对于某一因素的变化的影响也最敏感，应用起来方便。（6）做好反应过程是分离过程研究的基础。副产物越少，则分离过程越简单。总之，在研究开发的最初阶段，应先回避分离过程而仅研究反应过程。可以在反应过程中得到一系列的色谱分析谱图和定性分析结果，根据原料、中间体、产品、副产品出峰的相对大小来初步定量，根据不同反应温度条件下不同组分的消涨来判断活化能的相对大小；根据副产物结构机不同的加料方式引起的副产物的消涨来判断活性组分的反应级数的相对高低。从理论到实践实现了动力学所要求的温度效应、浓度效应，再实现最大转化率，最后研究分离过程。这是一种循序渐进的、条理清晰的、理性的和简单化的工艺优化程序。

6．程序升温法确定温度范围

程序升温法是另一种反应温度的优化方法。其是在实验的最初阶段采用的。一般采用微量制备，物料以满足分析测试即可。为使放热反应的温度可控制，反应物料不必成比例（一般使某一种原料微量）。在跟踪测试的基础上，采取程序升温大方法，往往一次实验即可测得反应所适合的温度范围，并可得到主反应与某一特定副反应活化能的相对大小和确认反应温度最佳控制条件。程序升温过程如图所示。

在T1 温度下反应一段时间，取样a分析；若未发生反应，则升温至T2后反应一段时间后取样b分析；若发现反应已经发生，但不完全，则此时应鉴别发生的是否是主反应；若在温度T2下先发生的是主反应，则继续取样c分析；若反应仍不完全，升温至T3后反应一段时间取样d分析；若仍不完全则升温至T4，取样e分析，直至反应结束。若样品d中无副产物，e中有副产物，则主反应的活化能小于副反应的活化能，反应温度为T4以下，再在T3上下选择温控范围。 若样品b中发生的是副反应，则应立即升温，并适时补

加原料，边升温边取样f,g,h等，直至主反应发生。若主反应在较高温度时发生了，说明主反应的活化能大于副反应的活化能，反应应避开较低温度段。此时的程序升温过程应在缺少易发生副反应的那种主原料下进行，即预先加热反应底物至一定温度，再滴加未加入的原料，后滴加的原料用溶剂稀释效果更加。可见，一次程序升温过程便可基本搞清主副反应活化能的相对大小和反应温度控制的大致范围，取得了事半功倍的效果。在低温有利于主反应的过程中，随着反应的进行，反应物的浓度逐渐降低，反应速度逐渐减慢，为保持一定的反应速度和转化率以保证生产能力，就必须逐渐缓慢升温以加速化学反应的进行，直至转化率达到目标，这才实现最佳控制。

7．调节加料法

滴加的功能有两个，（1）对于放热反应，可减慢反应速度，使温度易于控制。(2) 控制反应的选择性，对每种原料都应采取是滴加还是一次性加入对反应选择性影响的研究。如果滴加有利于选择性，则滴加时间越慢越好。如不利于选择性的提高，则改为一次性的加入。温度效应、浓度效应对反应选择性的影响是个普遍存在的一般规律，但在不同的具体实例中体现出特殊性，有时某一种效应更重要，而另一种效应不显著。因此必须具体问题具体分析，在普遍的理论原则指导下解决特殊的问题。

7．动力学方法的工艺优化次序

有了上面所述的方法，一般的工艺优化需要按以下的步骤进行。（1）反应原料的选择 反应原料的选择除了考虑廉价易得的主要因素外，另一个必须考虑的因素是副产物的形成，所用的原料应该尽可能以不过多产生副反应为准，原料的活性应该适当，活性高了相应的副反应形成的速度也就加大了，原料的反应点位应该尽可能少，以防进行主反应的同时进行副反应。以阿立哌唑的中间体合成为例。不同的原料产生不同的副反应从而形成不同的杂质，原料的性质不同，产生杂质的数量也就不同。图1 为 以1，4－二溴丁烷为原料反应形成的杂质。在该实例中，a 是所需要的中间体，但因为1，4－二溴丁烷及另一原料的双重反应部位，产生了大量的杂质，给后处理带来了极大的麻烦。因而是不合适的。但是如以4－溴丁醇为原料（图2），则反应形成的杂质数量大大减少，给提纯及后续反应带来极大的方便。可见原料的选择对抑制副反应也有者重要的作用。（2）溶剂的选择：主要根据反应的性质和类型来考虑：非质子极性溶剂：乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮；质子极性溶剂：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；

极性非常小的溶剂：石油醚、正己烷、乙酸乙酯、卤代烃类、芳香烃类等。（3）重复文献条件，对反应产物定性分析。（4）变化反应温度确认主副反应活化能的相对大小并确定温度控制曲线。（5）根据副产物的结构改变加料方式，以确定主副反应对某一组分的反应级数的相对大小并确定原料的加料方式。此时反应选择性已达最佳。（6）选择转化率的高低。力求转化完全或回收再用。此时反应收率最佳。（7）选择简单的分离方式并使分离过程产物损失最小。此时优化的工艺大到了。（8）酸碱强度的影响：强酸还是弱酸，强碱还是弱碱，有机酸还是有机碱。在质子性溶剂中一般选择无机碱，因为此时无机碱一般溶于这类溶剂中使反应均相进行，例如氢氧化钠、氢氧化钾溶于醇中，但是弱无机碱碳酸钠等不容于该类溶剂，须加入相转移催化剂；在非质子极性溶剂中一般选择有机碱，此时反应为均相反应，若选择无机碱一般不溶于该类溶剂，也需加入加入相转移催化剂。（9）催化剂的影响：相转移催化剂，无机盐，路易斯酸，路易斯碱。

有机合成心得（8）－保护基团的问题

有机合成中关于保护基的使用是一个重要的问题，尤其是在复杂的天然产物的合成中，几乎都要用到保护基，一般情况下，当复杂的分子中含有多个能够同时进行同一种反应的基团时，这时往往利用保护基将其中不需要反应的基团先保护起来，待合成任务完成后，再脱去保护基，因此这种额外增加的步骤，往往会使产率降低，增加反应成本。所以，当万不得已得情况下非要使用保护基时，保护基的使用应遵循易反应、易除去、成本低廉、选择性高等原则。从增加反应成本的角度考虑，最好的策略是尽量避免使用保护基，有些反应看似需要保护基，但是经过深入研究，往往不需要保护基，从而将低了反应成本。在研究的实际过程中，我们查阅资料时，往往看到在一些专业性很强的研究论文中比较强调使用保护基，这些论文只是从研究反应的角度上考虑的，也为了使论文变得复杂漂亮，但是从生产的角度考虑，往往没有实际价值，我们一定要辨证的区别清楚，不要被这些论文引入误区。 保护基的原理无非是利用不同基团周围的空间位阻的差异与电子密度的差异，即由此引起的不同基团的反应活性差异来设计的。因此，既然能够利用此特点来利用保护基，为啥不利用此特点来深入的研究反应的选择性从而避免使用保护基呢？ 例如，氨基酚的酰化问题，当我们想酰化氨基时，只需利用在弱酸性或中性条件下，氨基的活性高于酚羟基的活性就行了，当我们想酰化酚羟基时，只需利用在碱性条件下，酚氧负离子的活性高于氨基的活性就行了。这样类似的例子很多，以后不断介绍。

有机合成心得 （9）－烹饪与有机合成

初看此题目似乎风马牛不相称，但是仔细想来，他们之间还有一定的必然联系。半夜偶尔翻阅佛学的书籍，从中悟出其中的道理，于是想把它写出来，以供大家共同探讨。当我们向成功地人士索取成功的经验时，往往得不到自己想要的答案，成功人士的经验有时是不可说，有时是不好说的。一些专业，当你真正的要去学习，未必能够熟知其中的道理。比如说，一套极好的烹饪书籍，决不会使读者成为一个厨师，更不用说大师了。你所学的只是一般的基本的知识罢了，可能你会照着菜谱作出一道丰盛的佳肴，但是其中的技巧、其中的奥妙、其中的难以用语言描绘的东西你是学不到的，菜谱上也是不会写的，也是些不出来的。比如说，火候的掌握，这是一个极难说清楚的问题，只能意会不可言传。其中的道理只能靠悟。类似的当你试图看着拳谱或剑谱想成为一代武学宗师，简直就是难于上晴天。想想我们的有机合成又何尝不是这样呢？希望借助于书本或者别人的经验来提高自己的水平，充其量只能提高到一定的程度，想要再达到一定的发展，只有靠自己的悟了。固然名师出高徒，但是没有自己的悟性，充其量只能达到老师的水平，如果想超越师长，还得靠自己的悟性。老师只能把自己的经验和学识传授给你，而其中的悟性是传授不了的，这也就说明，同样地老师，而有水平不一的学生，有的学生超越了老师，有的学生比肩了老师，有的学生半途而废了。又比如，同样一道菜谱，让不同的人来做，作出的口味决不会完全一样，个人各有各的特点。这其中的缘由也只能用悟性来解释了。 厨师，尤其是有名的厨师，都是通过老师亲手培养出来的，老师决不会只让学生每天背菜谱，考试菜谱。而是除了言传身教外，还要学生进行大量的实战练习。学生拜师时，老师的第一句话就是，老师领进门，修行在个人，这个修行在个人，就是说得学生的悟性。想想我们目前的培养人才的，是否和学厨有一定的相似性。是否不如学厨先进呢？做菜需要火候的掌握，作有机合成也需要火候的掌握。我常想，一个有机合成的高手一定是一个烹饪高手，因为其中的道理是相同的。

有机合成心得（10）－单元结构的重要性

在有机合成中，单元结构相当重要，尤其在合成工艺创新的时候，往往利用其进行创新。但是许多人没有充分的认识到。即使是搞了多年的人也没有充分的认识到。什么是单元结构？一般的文献都称之为合成砌块（duilind block）,但是我认为单元结构包括的面更广些。具体来说，单元结构就是由多个相关基团共同组成的化学结构，这种结构往往具有一定的功能，有其是在药物设计中，一个药物的组成往往包括一个主要的结构单元，这个结构是该药物的主要活性基团，其他结构或基团主要起着辅助的作用，比如在精神类的药物中往往都含有氨基醇这个结构；在抗过敏类药物中往往都含有二苯烷基哌嗪类结构；在杀虫剂中，往往都含有二苯醚类结构；又比如在功能性材料结构中，也往往是某种结构在起着主要的作用，例如，联苯类结构是

一类重要的液晶结构；在抗老剂中往往都含有二苯胺结构；在抗氧剂中往往都含有受阻酚结构；可见单元结构在有机合成中是多么的重要，有时占有多么重要的地位。 那么为什么得不到重视呢？因为我们平常关注的都是单一基团之间的化学反应，关注从某一个基团怎样转换为另一个基团？往往孤立的去理解去应用某一个反应。而且，在学校里几乎没有任何老师去引导你关注单元结构，老师所传授给你的也是教科书中几十年不变的教学方法。另外，在作具体的课题时，也往往只关注该种化合物文献中的合成方法，对于文献中没有的方法却不去深究研究。这一切都造成了我们大多数学生、大多数老师在这一方面的缺陷。我们在实际的科研工作中，所遇到的单一基团之间的化学反应往往很简单，大多人只要积累了一定的经验，通过大量的条件实验，也能够把它做好，往往不需要去动大量的脑力劳动。比如说，羰基还愿为羟基的方法，不外乎哪几种方法，一个一个试验就行了。但是合成单元结构的化学反应就不同了，由于存在多个基团，这些基团在进行化学反应时，它们之间的联系与相互影响我们就不得不去进行详细的考虑。如果还是按照单一基团之间的化学反应的研究方式去思考问题，去解决问题往往遇到困难，因为单一基团之间的化学反应不考虑其它的因素，是一种近乎理想地化学反应。这一点在初进实验室的研究生们来说，最为普遍，也是他们感到最为头疼的问题，往往觉得四年大学白念了，没有学到真正的有机合成知识。 怎样去理解、掌握和应用单元结构呢？应在平时从文献中、从自己的科研经历中，有心的积累这方面的知识，向有这方面专长的前辈虚心学习。应该熟练掌握、理解合成这些单元结构的所有合成方法与化学反应。比较这些合成方法的优点与缺点，这样当你遇到类似的化学结构时，就会毫不犹豫的那来应用。有时一种合成方法由于基团的只适用于某一个具体的化合物，有时，由于具有较大的普遍性，而适合多种化合物。这样的合成方法我们应该彻底掌握。当你去创新与优化一个合成工艺时，查遍所有的合成方法，都不甚满意，但是由于你掌握了单元结构的所有合成方法，而其中的某一种合成方法在文献中又没有应用到这个化合物中，那么你就可以把它拿来用来创新这个合成工艺，同时也就可以申请发明专利了，而且这种专利具有较大的创新性，转化为经济效益的可能性相当大。所以有时我觉得，合成工艺创新有时并不难，申请发明专利更不难。平常往往看到某种人申请了一项毫无疑义的专利而自吹自擂，把它当作自己的敲门砖，而到处招摇撞骗，其实只是垃圾而已。 下面举一个例子来加以说明：1，3－氨基醇化合物在有机合成与药物中 占有相当大的地位，其合成方法有许多种。类似这样的例子太多了，重要的结构单元大概有200种以上，不一一

有机合成心得（11）－研究副反应的重要性

任何一个有机反应都或多或少的伴随有副反应，纯粹的100％收率的反应是没有的，就连最简单的酸碱

中和反应也由于存在电离常数而不能完全反应，只是平衡常数较大而已。通常成功地合成与不成功的合成之比远远小于一。每个有机合成反应都伴随着各种不同的副反应，正是由于这些副反应使有机合成变得非常艰辛，但是，也同时给有心计的人带来了创造的机会。一般的教科书与各种所谓的合成事典，制备手册，研究论文在论述合成反应时，只是探讨成功的因素，而对失败的因素往往避而不谈。这恰恰是这类书籍失败的地方，也恰恰是有机合成的关键所在，一个反应做的成功与否，一个人的水平高低在很大程度上，要看对副反应的理解与掌握情况，要看对副反应的驾驭情况，只有彻底的理解了副反应，才能有效的提高主反应的收率，最大限度地抑制副反应的发生。 一个有机合成工作者，在做一个化学反应时，一定要提前预想出可能会发生的各种副反应以及相应的处理手段，从机理上分析副反应发生的有利因素及不利因素，从不利因素处下手设计主反应发生的反应条件，就会有效抑制副反应。有时设想的副反应与实际发生的副反应不太一致，出现新的副反应，这时应该更加注意，有可能发现新的化学反应，当然这需要机遇与抓住机遇的头脑。对于影响较大的副反应一定要充分利用各种分析测试手段，加以判断出正确的结构，从而有效设计出抑制副反应发生的条件。但是不必也没有必要对所有的副反应都去判断出结构，只抓住主要的就行了。 一个有机反应在一个化合物的合成中可能被认为是副反应，但是在另一个化合物的合成中可能被认为是主反应。有时主副反应在一定的条件下可以相互转换，得到不同的物。当改变反应条件时，有可能使副反应转化为主反应，这就给我们的创新带来了机遇。将他加以利用，有可能在其它的化合物合成中用的到。 研究副反应的时候，不能把副反应当作纯粹的副反应，因为副反应的发生也是符合有机化学规律的，存在的就是合理的，不能因为迷信现有的有机化学理论而把解释不了有的副反应轻易的抛弃，恰恰相反，这时应该感到庆幸，因为你有可能发现了新的化学反应。

有机合成心得（12）－生命的有机化学

人体是一个非常复杂的化学工厂，包括许多神秘的化学反应，这些化学反应人类到目前为止，有的还无法解释，还无法进行重复复制。人类在自然面前显得非常渺小，目前已经取得的科学成果，在大自然看来，仍然是小儿科。

人体的每一个肢体动作，每一个思考动作，及其每一个。。。，都是由化学反应来控制的。这些化学反应在有机化学家看来，既不需要高温高压的苛刻条件，也不需要人类自创的复杂的催化剂。这些化学反应采用的原料就是我们日常摄取的各种碳水化合物，空气，水。而反应进行的催化剂就是摄取的微量元素或者人体自

身创造的各种酶。

当外界的温度超过人体的温度或者低于外界的温度，人体内正常进行的化学反应就会发生异常，速度就会变慢或者加速，甚至化学副反应就会进行，由此造成人体的各种不舒适。当外界的因素变得苛刻时，可能会使化学反应的催化剂中毒，甚至会使反应终止。这样伴随我们的就是各种疾病的发生。因此，人类到目前位置所发明的各种药物，其实就是针对引起疾病的化学副反应而设计的，尽量使化学副反应终止，使维持生命的化学反应回复到正常的状态。但是由于我们不了解这些引起疾病的化学反应的具体类型，因此，药物的设计是盲目的，需要大量的筛选，当药物的分子结构与引起疾病的化学反应相克时，人类的疾病就治愈了。但是药物的分子结构与疾病化学反应不是专一的或一一对应的，因此，药物在克服疾病化学反应的同时，会克服正常的化学反应，因此就带来了药物的副反应。只有我们人类正确的了解了疾病的化学反应，才会设计出没有副反应的药物。有的疾病通过药物治疗可以完全治愈，有的疾病只能通过药物维持，这是因为，完全治愈的药物彻底的清除了引起疾病的化学副反应，而维持治疗的药物，由于没有找对副反应或者副反应根本就不会消除，当药物在人体内代谢完毕时，副反应就会有开始发生。

重要在治愈方面为什么强于西药，主要是中药中含有太多的分子，相对来说，总有一种分子能够完全的消除副反应，从而可以根治疾病。而西药在这方面就不行了，因为他只有一种结构或者两种结构。

有机合成心得（13）－化学的功过

最近一直在思考一个问题，人类发明了化学，并且同过化工来制造化学品，是一种成功？还是一种罪恶？

自从人类发明化学以来，经过100多年的发展，化学的制造技术，达到了空前的高度，现在几乎可以制造人类想要的任何化学品。人类为自己所取得化学成果而沾沾自喜，并且为了方便的制造更好的化学品，将化学分为了几种学科，用于指导化学品的制造。实际上在伟大的大自然看来，人类所取得成果是那样的渺小，是那样的微不足道。又是那样的充满罪恶。大自然所制造的各种化学品，都是一个循环链，只有生命需要的时候才制造，而不像人类那样漫无目的的去制造，而且大自然制造化学品是在极其温和、无声无息的条件下制造的，大自然利用我们人类人为是废品的东西制造了我们人类及所有生命需要的化学品，而我们人类，为了得到所需的化学品，不息一切代价，用对生命有毒的原材料例如各种所谓的剧毒重金属催化剂，来生产我

们所需的，同时制造出了污染品，大自然的制造过程是不存在污染的。

人类发明化学的目的，就是为了满足人类的需要，制造出许多原本世界上并不存在的化学品，但是，制造化学品的同时，也同时制造了大量的污染品。这些污染品污染了我们的生存环境，是本来清洁的江河湖海，变得污浊，使本来干净的土壤，变得肮脏。使本来纯洁的高山雪地都留下了化学品的印记。最为可怕的是，人类和动植物界的许多莫名其妙的疾病，其直接原因就是来源于各种不知名的危险的化学品，人类正为自己所取得成就所毒害，并且影响了无辜的大自然的所有生命。我们人类的净土正在被化学所慢慢侵蚀，化学正在慢慢的剥夺我们的生存权、正在危害我们的子孙后代。

作为一个化学人，以前为自己所取得成果而欢欣鼓舞，以自己发表了多少文章、申请了多少专利而满足。看到到处被化学污染的环境、到处充满畸形的世界，我乐不起来了，我为自己所从事的职业感到悲哀，为感到一种严重的负罪感。说我们是在改造世界，其实我们是在破坏世界。我们正在把地球变为一个新的地球，一个将不再适合现有生命生存的地球，将来终究有一天，现有的生命将会灭忙，取而代之的将是为了适应被污染的环境而诞生的畸形的另外一种现实生命。

在地球诞生的几十亿年里，生命为了在恶劣的环境下生存，逐渐进行演变，直到形成目前的整个生命体系，这个生命体系是基于目前的生存环境的，是经过了几十亿年的进化而形成的，这个生命体系是以碳原子为生存基础的，将来有一天，也许随着环境的变迁，而诞生一批新的生命体系。

化学啊化学，你是一个罪人，你从人类的科研活动中消失吧，在大自然面前，研究化学的永远只是婴儿，永远达不到大自然的高深莫测。现在所谓的绿色化学，也只是将一种污染从一个生产过程中转移到另一个生产过程中，但是我们还没有意识到。总认为自己是正确的。在人类没有发明化学之前，人类的生活不也照样丰富多彩吗？化学你到底应不应该诞生。

如果你恨一个人，就让他去研究化学吧！