抗菌药物的合理应用与管理

前 言

用于感染的药物名称众多而混乱，有抗感染药物(anti-infective agents)、抗微生物药物(anti-microbial agents)、抗生素(antibiotics)、抗菌药物(antibacterial agents)、化学治疗药物(chemotherapeutic agents)等，应加以区分。 需明确的几个概念

抗菌素 现已经摒弃不用。

抗生素 原指“在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物”。以后将用化学方法合成的仿制品，具抗肿瘤、寄生虫等作用的微生物产物，以及抗生素的半合成衍生物等也统称为抗生素。 抗菌药物 指具杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部）的各种抗生素、磺胺药、异烟肼、咪唑类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。（不可内服或注射、毒性强、仅供局部使用的消毒杀菌剂如甲酚皂、硫柳汞、碘酊、银不属于此类。）

抗感染药物 含义较广，包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等）所致感染的各种药物。

抗微生物药物 其含义较抗感染药物略窄，抗蠕虫药物一般不包括在内。

第一章 人体微生态失衡与感染

微生态学 正常微生物群 微生态平衡 微生态失衡 微生态学在医院感染中的应用

微生态学 是研究正常微生物群的结构、功能及微生物群之间、微生物群与宿主之间相互关系的学科。 一、正常微生物群 包括人体体表和体内的一切微生物。

健康成人 人体全部细胞数人体自身1013个全身寄居微生物 1014个 约占90% （约1271克）

微生物细胞的总体积相当于一个人的肝脏，其所拥有生命所需要的酶远远超过肝脏所产生的酶。人体正常微生物群对人体非但无害，而且有益，更是必不可少的。

作用 ⑴保持菌群之间的相互制约而维持人体微生态平衡，且能阻止和干扰外来微生物在人体的定植或定居； ⑵菌群的细菌成分和代谢产物如内毒素能激发宿主防御机制发育；

⑶有些正常菌群成员与致病菌及外籍菌有共同抗原，可提高宿主对后者的免疫水平； ⑷部分菌能在肠内合成一些维生素、抗生素和细菌素。 （一）人体微生物群的组成与相互关系

原籍菌 又称固有菌群或常居菌，以厌氧菌为主，其自身宿主对其无免疫反应或低免疫反应。

外籍菌 又称过路菌或暂居菌，在上皮细胞表面定植一般不易成功或只是暂时现象，一旦成功定植即构成发病机制之一，很易引起宿主产生抗体或致敏免疫活性细胞。 正常微生物群 原籍菌外籍菌 正常微生物群内部各菌群之间

相互关系 1、共生关系 ①中生 ②栖生③互生 ④助生

2、拮抗关系 ①竞争 ②偏生 ③寄生 ④吞噬

（二）正常人体各部位常见微生物

2、口腔 ：表皮葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎球菌、奈瑟菌、乳杆菌、类白喉杆菌、梭杆菌、螺旋体、白念珠菌、衣氏放线菌

1、皮肤：葡萄球菌、类白喉杆菌、绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌、白念珠菌、大肠杆菌、枯草芽胞杆菌 3、鼻咽部 ：葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎球菌、类杆菌、梭杆菌、奈瑟菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、真菌

4、眼结膜 ：白色葡萄球菌、结膜干燥杆菌

5、外耳道 ：葡萄球菌、类白喉杆菌、绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌 6、胃 ：无菌

7、肠道 ：大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、粪链球菌、类杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、双歧杆菌、乳杆菌、白念珠菌

8、尿道 ：白色葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌

9、阴道 ：乳杆菌、大肠杆菌、白念珠菌、类白喉杆菌 二、微生态平衡

1、定义：正常菌群中的微生物之间，微生物与宿主之间，以及微生物、宿主和外界环境之间，构成相互依存、相互制约的平衡状态，称为微生态平衡。 2、微生态平衡因素

⑴ 微生物因素定性 定量，定位 ⑵ 宿主因素 ⑶ 环境因素

定位：确定菌群的位置，是原籍菌还是外籍菌；另外，细菌定居的层次是否有改变。 定性：即确定菌群的种类，如果种类发生变化有可能引起微生态失调。

定量：指环境内的总菌数，以及各种群的活菌数量。如呼吸道可有少量的大肠杆菌定居，若为优势菌则引起失衡。 微生物因素 宿主因素

宿主的各种病理状态如创伤、慢性病、免疫抑制治疗和抗感染治疗等都可以引起微生态失衡。是直接的、主要的和相互的。 环境因素

外环境也是微生态平衡的影响因素，主要是通过作用于宿主，影响宿主的生理功能而间接的起作用。如辐射、气象、食物等。 三、微生态失衡 1、定义：

在某些情况下维持平衡的条件发生改变，使微生物群、宿主和外环境之间的相互依存、相互制约、相互协调的状态被打破，原来不致病的正常菌群变成致病菌，从而引起疾病，这种状态称为微生态失衡。 2、分类

某部位正常菌群中各菌种之间的比例发生大幅度变化而超出正常范围，称之菌群失调；分三度。 横向：向周围转移，如下消化道细菌向上消化道转移，造成小肠污染综合征；下泌尿道细菌转移到肾盂造成慢性肾盂肾炎。

纵向：上层细菌向中层或深层转移等。 菌群失调 定位转移 3、微生态失调的影响因素：

⑴ 宿主 主要是宿主的免疫功能。（激素疗法、免疫抑制疗法等，使生态平衡转为生态失调。） ⑵ 微生物 抗菌药物对微生态失调的影响最突出。 ⑶ 外环境 气候、外袭菌等。对微生态的影响是间接的。 四、微生态学在医院感染中的应用

微生态的失衡与宿主感染往往互为因果，宿主的各种病理状态如创伤、免疫抑制治疗及抗感染治疗等都可引起微生态失衡。外界环境也是微生态的影响因素，如受凉可以引起腹泻，水土不服也与之有关。在医院中保持病人微生态平衡应注意下列几方面： 维护体外生态环境：创造洁净的医院环境。

保持患者微生态平衡：应努力治疗病人的原发病，如胃酸缺乏、肝脏疾病等。 保护免疫功能低下患者：建立微小隔离区。

调整细菌种群：通过营养促进正常菌群中部分种群。在粪便菌群检查基础上扶植不足菌、抑制过剩菌。胡萝卜、初乳、乳糖可扶植双歧杆菌；乳糖、蔗糖扶植乳酸杆菌；叶酸、复合B、蜂蜜扶植肠球菌。

第二章 抗菌药物的药代动力学

一、常用基本概念

1、一室模型：假设药物进入人体后立即均匀分布到全身各组织和体液中。 （一）房室模型：

2、二室模型：药物先进入室，再向周边室分布。此模型更符合实际情况，Vd大。 室

代表血液、细胞外液及肝、肾、心、腺体等血液丰富的组织。 周边室

代表脂肪、皮肤和不活动肌肉、骨骼等血液供应较少或血流缓慢的组织。

生物利用度：是指经血管外给药后，测得所给药物达血循环的速率和程度。包括绝对和相对生物利用度。 绝对生物利用度：为药物经血管外给药时吸收程度与静脉给药时的比值。

相对生物利用度：是指与口服标准参比制剂相比，试验制剂中药物吸收的相对程度。 （三）表观分布容积（Vd）

指用药后，体内药量按照血浆药物浓度分布所需要的理论体液量。 Vd大——与血浆和组织蛋白亲和力高 Vd小——与血浆和组织蛋白亲和力低 （四）血浆蛋白结合率

指药物与血浆蛋白结合的程度。

游离型 结合型 动态平衡 （五）最低抑菌浓度、最低杀菌浓度

MIC：抑制细菌生长所需的最低药物浓度，常用MIC50、MIC90表示。 MBC：杀灭99%或99.9%以上细菌所需的最低药物浓度。 两者均为评价抗菌药物体外抗菌活性的指标。(体内≠体外) （六）抗菌药物的后效应（PAE） Post-antibiotic Effect

指某些抗生素或抗菌药物作用于细菌一定时间，在去除药物后，对细菌的生长抑制作用仍可持续一段时间。 新大环内酯类抗生素、氟喹诺酮类抗菌药物有较长的PAE。庆大、妥布、奈替米星对绿脓杆菌、肺炎杆菌的PAE可达4~8h，对大肠杆菌为2~3h。 二、抗菌药物的体内过程 （一）吸收

1、是否受食物影响，决定用法 氨苄西林——阿莫西林 林可霉素——克林霉素 四 环 素——米诺环素

四环素 同服奶制品、铁剂、氢氧化铝和镁盐后，药物与金属离子螯合或胃内pH↑，均致吸收↓ 2、是否吸收，决定用途

在抗菌药物的应用过程中，并非所有情况下均希望有好的吸收。

例如：国外 “妥布80mg+两性霉素B 500mg+多粘菌素E 200mg”口服用以肠道去污染。 （二）分布

只有当药物在作用部位达到有效浓度时，才能发挥药效，故抗菌药物在各组织、器官的分布情况是选择药物的重要依据。

一般而言，血供丰富的组织如肝、肾、肺组织中的药物浓度较高，而血供差的组织部位如骨、前列腺、扁桃体等组织，则浓度较低。

抗菌药物在药物较难到达的组织中的分布：

1、骨组织：克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺酮类的大多数品种，均可达到杀菌的有效浓度（达血药浓度的0.3~2倍）。

2、前列腺：氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、甲氧苄啶、四环素等在前列腺液和组织中大多可达有效浓度。 3、脑脊液： （血脑屏障）

a、易透入：氯霉素、SD、SMZ、甲硝唑、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氟康唑等。 b、炎症时可达有效浓度：青霉素、氨苄西林、哌拉西林、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、

拉氧头孢、磷霉素、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等。

c、炎症时可达一定浓度：头孢哌酮、万古霉素、丁卡、庆大、妥布、奈替米星、红霉素、酮康唑（＞800mg/d）等。

d、不易进入：两性霉素B、多粘菌素类、林可霉素、克林霉素、酮康唑。 注：某些血脑屏障穿透性差者，如病情需要，除全身外，亦可加用鞘内用药。 4、胎儿循环：（胎盘屏障）

a、50~100%：氯霉素、四环素(致乳牙及骨骼发育受损,动物试验有致畸)、羧苄西林、磺胺药、TMP、呋喃妥因、氧氟沙星(动物试验表明可致软骨损害)等。

b、30~50%：庆大、卡那、链霉素(可损害第八对脑神经，致先天性耳聋；肾损害)、红霉素等。 c、10~15%或更低：头孢菌素、多粘菌素类、苯唑西林、克林霉素等。 （三）代谢

部分抗菌药物在体内代谢，代谢物可保持原有抗菌活性，或活性减弱或消失。 肝酶作用

与葡萄糖醛酸结合 氯霉素单葡萄醛酸酯（无活性） 氯霉素 肝酶作用 乙酰化 乙酰利福平（活性↓） 利福平 肝酶作用

去乙酰化 去乙酰头孢噻肟（活性↓ ，但有协同作用） 头孢噻肟 注 意

抗菌药物的代谢与其他药物一样也存在着很大的个体差异，尤其是小儿、老年人和特殊病理状态者尤为明显。在使用毒副作用较大的抗菌药物时，一定要考虑不同患者的药物代谢能力差异，适当调节给药剂量，避免蓄积中毒。 （四）排泄

大部分抗菌药物主要经肾排泄，部分由肝脏排泄，并可形成肝肠循环(脂溶性药物随胆汁分泌到肠道后，可再经肠道吸收。在药时曲线上留下一吸收峰。)，自粪中排泄药物。此外也有分泌至唾液、泪液(如苯妥英钠可从唾液腺分泌排出，长期用可引起牙龈炎。)、支气管分泌物、乳汁(乳汁排泄的药物多为弱碱性药物，如吗啡、阿托品等。)等排出。 1、肾排泄：

⑴ 青霉素类和头孢菌素类(头孢曲松、头孢派酮等例外)的大多数品种、氨基糖苷类等主要自肾排出，尿中药物浓度可达血浓度的数十至数百倍。

⑵ 非主要经肾排泄的药物如大环内酯类、林可霉素、利福平也均可在尿中达到有效药物浓度，只有两性霉素B在尿中浓度较低。

因此，凡未累及肾实质的下尿路感染，可供选择的抗菌药物品种很多，应首先使用毒性小、使用方便、价格低的药物，如磺胺类、呋喃类和喹诺酮类。 2、胆汁排泄：

⑴ 大环内酯类、林可霉素、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分由肝胆系统排泄，在胆汁中浓度均高，可达血浓度的数倍至数十倍。

⑵ 氨基糖苷类和氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中亦可达一定浓度。

⑶ 氯霉素、多粘菌素类、万古霉素及主要经肾排泄的头孢唑林、头孢他啶、头孢噻啶等则在胆汁中浓度很低，不宜用作胆道系统感染的首选药物。

3、粪排泄：口服吸收差的药物大部分自粪排出，粪中浓度高，而大多数抗菌药物的粪浓度较尿浓度低，但某些由肝胆系统排泄，并有肝肠循环的药物如红霉素、四环素类、利福平等粪便中的药物浓度较高，约可达50~60mg/L。

★ 老年人药动学改变最明显的是排泄，随年龄增长，肾血流量以每年1.5%~1.9%的速率递减，肾小球损伤以至肾小球的滤过率在50~90岁之间可下降50%，这些因素均可影响药物在体内的浓度，特别主要经肾排泄的抗菌药物，t1/2大大延长。因此老年人选用抗菌药物时注意剂量的调整。

⑴ 常规剂量时，大多抗菌药物在血液、浆膜腔、血供丰富的组织和体液中可达有效药物浓度，但具生理屏障或血供少的脑组织、脑脊液、骨、软骨、前列腺、痰液、腹水等常难以达到有效杀菌或抑菌浓度时，

需根据药敏试验结果选用相应的抗菌药物。

根据抗菌药物药动学的一般规律，在感染性疾病的抗菌治疗中注意以下几点：

⑵ 口服吸收良好的药物可治疗敏感菌所致的轻、中度感染，而处理严重的感染时，则需静脉给药。 ⑶ 局部应用应尽量避免。治疗细菌或真菌性脑膜炎时，药物难以透过血脑屏障时，可分别辅以腔内及鞘内给药（每次剂量以2ml注射用水稀释后行鞘内注射，注射时反复以脑脊液边稀释边注入）。 ⑷ 妊娠期间均不宜应用氨基糖苷类、四环素、氟喹诺酮类等。

⑸ 尿路感染，根据病情（单纯性或复杂性）结合细菌药敏结果选用药物，特别是单纯性下尿路感染时可选用低毒、价廉、效优的口服抗菌药物。

第三章 细菌耐药机制及细菌 耐药性的防治

一、抗菌药物的发展和应用与 细菌耐药性的关系

1、 1985年，McGowan提出几点与医院环境中耐药性的出现有关：

⑴引起医院感染的微生物的耐药性比引起社会感染的微生物的耐药性更多见； ⑵ 医院中耐药菌株感染者使用的抗菌药物比敏感株感染或定植者使用的抗菌药物多；

⑶ 抗菌药物使用情况的变化会引起细菌耐药情况的变化，如投入或停用某种抗菌药物和该种抗菌药物的耐药性的消长有关；

⑸ 抗菌药物应用时间越长，耐药菌定植的可能性越大； ⑹ 抗菌药物剂量越大，耐药菌定植或感染的机会越多； ⑺ 抗菌药物对自身菌群有影响并有利于耐药菌的生长。 ⑷ 抗菌药物使用愈厉害的区域，耐药菌分布愈多；

2、1998年Stuart B Levy 在《新英格兰医学杂志》上发表题为《多重耐药——一个时代的标志》的文章，认为： ⑴ 只要给予抗菌药物的使用足够的时间(使用青霉素25年后出现耐青霉素肺炎球菌，氟喹诺酮使用10年后出现肠杆菌耐药的问题，现在要考虑万古霉素不敏感的金葡菌和耐红霉素的化脓性链球菌的问题。 )，就会出现细菌耐药性。

⑵ 耐药性是不断进化的，随着抗菌药物的应用，由低度耐药至中度耐药至高度耐药。 ⑶ 对一种抗菌药物耐药的微生物可能对其他抗菌药物也耐药。 ⑷ 细菌一旦出现耐药性，细菌的耐药性的消亡很慢。 ⑸ 使用抗菌药物治疗后容易携带耐药菌。 二、细菌耐药性的分类与遗传学基础 1、固有（天然）耐药性

细菌的固有耐药性是在人类应用抗菌药物之前就有的，是细菌的基本特征之一，是细菌在长期进化过程中形成的，是微生物分类鉴定的重要特征。如沙雷菌、变形杆菌、普罗非登菌、摩根菌、爱德华菌对多粘菌素耐药。

2、获得性耐药性

是指细菌接触抗菌药物后产生的耐药性，即原来对某种抗菌药物敏感的细菌变成对其产生耐受性的细菌。是由于自发性染色体突变或获得了染色体以外的遗传物质如质粒或转座子产生的。

每代细菌中，染色体自发性突变的频率约为10-5—10-7，突变可以发生在抗菌药物治疗过程中，也可以在没有抗菌药物存在时发生。而抗菌药物的存在会有选择压力，在抗菌药物选择压力作用下，突变产生的耐药菌的生长超过敏感菌，将形成新的耐药优势菌群。

质粒是细菌染色体外的遗传物质，为双股环状DNA。质粒与细菌的毒力和细菌的耐药性有关，有些质粒带有耐药R因子。耐药基因可以从染色体转移到质粒，也可以通过质粒和染色体的基因重组或DNA片段的交换，从质粒转移到染色体。基因片段的交换依赖recA基因。

转座子也是带有耐药性的DNA片段，但与质粒不一样，它是一种跳跃基因（jumping genes）。转座子可以插入染色体或质粒上没有同源（等位）基因存在的区域，也不依赖recA基因。故转座子的宿主较质粒少，宿主范围较宽，在耐药性在不同种细菌之间进行转移方面具有主要作用。 三、细菌耐药性的生化机制

细菌耐药性的遗传机制产生了细菌耐药性的生化机制。主要生化机制

1 作用靶位的改变 2 抗菌药物被灭活

3 细菌细胞膜通透性的改变 4 药物被泵出 1作用靶位的改变

各类抗菌药物都是通过与细菌核糖体、细胞壁或特异性酶的靶位（关键部位）结合，进而作用于细菌代谢的不同环节与生化代谢过程，导致细菌生长抑制或死亡。当这些靶位在发生改变或被修饰后，对抗菌药物的亲和力下降或甚至不能与之结合，因而产生耐药性。 常用抗菌药物的作用靶位 作用靶位 抗菌药物类别 细菌细胞壁合成

β内酰胺类、万古霉素、磷霉素、环丝氨酸 细菌细胞膜透性

多粘菌素B、两性霉素B、制霉菌素、吡咯类（咪康唑） 细菌蛋白质合成

四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素、氨基糖苷类 细菌核酸合成

利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类、甲硝唑、呋喃类、新生霉素 细菌叶酸合成 磺胺药、甲氧苄啶 β内酰胺类

青霉素结合蛋白（PBP）是β内酰胺类的主要生化靶位，参与细菌细胞壁的合成、形态维持和糖肽结构调整等功能。

MRSA （耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）就是产生了可以替代PBP功能的PBP2a，后者与β内酰胺类亲和力很低。

由于β内酰胺类抗生素的作用靶位相同，故β内酰胺类对MRSA均是无效的,包括各类青霉素、各代头孢菌素、单环β内酰胺类、头霉素类、碳青霉烯类等均对MRSA无效。对MRSA或MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）的治疗首选万古霉素或壁霉素（拉宁）。令人十分担忧的是，目前已发现对万古霉素敏感性降低的金葡菌（MIC8—16μg/ml）。

喹诺酮类耐药主要与其作用靶位DNA旋转酶的改变有关，由于药物的作用，可以使编码DNA旋转酶的基因（gyrA）基因发生突变，使编码的DNA酶发生变化，变化后的DNA旋转酶与喹诺酮类的亲和力降低而失效。喹诺酮类耐药还与细菌外膜蛋白通道阻止药物积聚有关。

对链霉素的耐药是由于30S亚单位的单个氨基酸发生改变造成的，使链霉素不能与之结合，由染色体介导。 对红霉素的耐药可能由质粒，也可能由转座子介导，由于50SRNA的23S组分的甲基化，甲基化后不能与抗生素结合。

对利福平的耐药是由于靶位RNA聚合酶抗生素结合位点改变所致，是染色体突变的结果。

二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶是SMZ和TMP的结合靶位，它们若发生改变，导致不能与SMZ和TMP结合，将产生耐药性。对磺胺药的耐药性还与对氨基苯甲酸（PABA）的产量增加有关。

2产 生 灭 活 酶细菌 可以通过产生使抗菌药物失活或钝化的酶，通过水解或修饰抗菌药物使细菌耐药。 ① β内酰胺类

几乎所有的G-菌都产生染色体介导的β内酰胺酶，水解头孢菌素。 G-菌产生β内酰胺酶的更重要的机制是由质粒介导的。

两类重要的β内酰胺酶

a、超广谱β内酰胺酶（ESBLs）：

主要由克雷伯肺炎杆菌和大肠埃希菌等肠杆菌产生，治疗产ESBLs的G-杆菌可选用亚胺培南、美洛培南、酶抑制剂复合制剂、丁卡、喹诺酮类药物； b、头孢菌素酶（AMPC）：治疗基本同上。

②氨基糖苷类 a 磷酸转移酶 b 乙酰转移酶 c 核苷转移酶

一种酶可作用于多种氨基糖苷类抗生素，一种氨基糖苷类抗生素可被多类多种氨基糖苷类灭活酶破坏，因此氨基糖苷类抗生素存在交叉耐药性。 纯化酶

③氯 霉 素 存在于某些金葡菌、D组链球菌和G-杆菌中，使氯霉素转化为无活性的代谢产物。 ④大环内酯类

红霉素酯化酶可以水解该类药物结构中的内酯环，而使之失去抗菌活性。 3膜通透性的改变

抗菌药物一定要进入细菌细胞才能发挥抗菌作用，转运系统的缺乏或改变，对抗菌药物的修饰（如氨基糖苷钝化酶），渗透性屏障的产生都使药物不能进入细菌细胞。如G-菌对一些作用于G+菌的药物耐药，就是由于其厚的外膜阻止药物进入细菌。 4药物被泵出

有一些细菌能通过主动外排系统，从细菌细胞内将抗菌药物“泵出”，使细菌细胞内的药物浓度不能达到必须的有效抗菌浓度。大肠杆菌是发现主动排除系统最多的一种细菌，铜绿假单胞菌对多种药物的耐药，除了其膜通透性降低外，主动外排系统也发挥了重要作用。

在许多情况下，一种细菌可有多种耐药机制，形成对多种药物的耐药性。如淋球菌对β内酰胺类的耐药，可能是由于β内酰胺酶介导的，也可能是由于PBP靶位改变所致，还可以是药物进入障碍或被主动泵出。

四、多重耐药菌

（multi-drug resistant bacteria，MDR） 定义

细菌对3种或3种以上不同类抗菌药物耐药即是多重耐药菌。 感染特点

MDR感染在社区或医院中可引起散发、交叉传播，甚至爆发流行，对婴幼儿、免疫抑制或缺陷者、老年人的威胁最大。 组成

MDR多为条件致病菌， G-杆菌较多，如肠杆菌中的克雷伯肺炎杆菌、大肠杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸杆菌、志贺菌、沙门菌，以及铜绿假单胞菌、不动杆菌、流感杆菌等。 G+ 中有甲氧西林耐药葡萄球菌MRSA、MRSE，还有耐万古霉素肠球菌（VRE），以及耐青霉素肺炎球菌（PRSP）等。 五、细菌耐药性的防治

（一）合理使用抗菌药物由于细菌耐药性特别是获得性细菌耐药性，与抗菌药物的使用密切相关，故抗菌药物的合理应用在细菌耐药性的预防中具有重要作用。

（二）在医疗机构中严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染。 （三）开发新的抗菌药物

第四章 抗菌药物开发研究进展

研究发展方向 抗菌活性增强 抗 菌 谱扩大 不良反应减轻 耐 药 性降低

一、 β内酰胺类药物 （一）青霉素类

1、耐青霉素酶的新型青霉素 代表药物

苯唑西林、氯唑西林、双氯唑西林

产青霉素酶金葡菌。对链球菌、表皮葡萄球菌等不如青霉素G。 治疗首选

2、抗假单胞菌青霉素

代表药物 特美汀（有报道称其可能对“嗜麦芽窄食单孢菌”有效。 ） （替卡（羟噻吩青霉素钠， 用于铜绿假单胞菌及敏感的G-菌感染，为羧苄青霉素替代药。 ）+克拉维酸） 他唑西林（对G+、G-菌、厌氧菌均有效，包括铜绿、肠杆菌科、沙雷菌有强活性。

）（哌拉+他唑巴坦） 缺点：对β内酰胺酶不稳定 3、主要作用于G-菌的青霉素

代表药物 美西林 对大部分G-菌有效，对大肠杆菌比氨苄强10~数10倍，与头孢、磷霉素有协同作用，与氨基糖苷无协同。主要用于大肠杆菌感染，尤以妊娠尿路感染。

替莫西林 对酶稳定，常用于尿路感染和女性生殖系统感染，肺部与胆道浓度高。 （二）头孢菌素类四代特点 ①对细菌膜的穿透性更强；

②与β内酰胺酶的亲和力减低，对β内酰胺酶的稳定性更强；

③对G+菌如金葡菌等的抗菌活性增强，特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强活性； ④与第三代交叉耐药。

代表药物 头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定。 头孢菌素 的世代 细菌的敏感性 革兰阳性菌

头孢菌素的体外抗菌活性比较表

（三）头霉素类（cephamycins）

为自链霉菌获得的β内酰胺类抗生素，有A，B和C三型，以C型的抗菌作用最强。抗菌谱广，对G+和G-菌、厌氧菌或需氧菌皆有较强活性，对G+菌的活性较第一代头孢为差，对质粒或染色体介导的β内酰胺酶高度稳定。 代表药物

头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦 。 （四）碳青霉烯类

主要优点 超广谱，对G+和G-菌、厌氧菌或需氧菌皆有很强活性，对β内酰胺酶稳定。 主要缺点 ①易引起菌群失调； ②在体内易受肾去氢酞酶水解灭活； ③半衰期短。 代表药物

1、泰能（亚胺培南+西司他丁）t1/2 1h左右，具有高度的诱酶能力，低诱导内毒素释放特点。对肾肽酶不稳定。

2、美平（美罗培南）t1/2 1h左右，对肾酞酶稳定，诱导细菌产β内酰胺酶的作用较弱。

氨曲南（Aztreonam）为第一个应用于临床的单环β内酰胺类抗生素，对G-菌的作用强，对β内酰胺酶稳定，与青霉素或头孢类的交叉过敏发生率低。是治疗G-需氧菌（包括大肠杆菌、沙雷菌属、克雷伯菌属、绿脓杆菌等）所致的败血症、呼吸道感染、腹腔感染、妇科感染的有效药物，对肾盂肾炎和膀胱炎的有效率几为100%。

（五）单环β内酰胺类 （六）氧头孢烯类抗生素

主要特点 具有抗菌谱广、对G-菌的活性强、能耐受β内酰胺酶、血药浓度维持较久等特点。

代表药物 1、拉氧头孢可影响凝血机制导致出血，严重者可造成死亡。 2、氟氧头孢对MRSA有高效，未发现血液学或生物化学的异常。 （七） β内酰胺酶抑制剂

1、克拉维酸（Clavulanic Acid，棒酸）

系自链霉菌的培养液中分离得到，本身为β内酰胺类广谱抗生素，但抗菌活性低，稳定性甚差。本品对金葡菌和广泛存在于肠杆菌科细菌、流感杆菌等所产生的染色体介导的β内酰胺酶有快速抑酶作用；但对绿脓

杆菌染色体介导的β内酰胺酶的抑酶活性甚差。制剂有：阿莫西林-克拉维酸、替卡西林-克拉维酸。 2、舒巴坦（Sulbactam，青霉烷砜）

为半合成β内酰胺酶抑制剂，稳定性很好。本品仅对奈瑟菌属的细菌有较强抗菌活性，对其他细菌的作用甚差。对金葡菌和多数G-菌产生的β内酰胺酶有很强的不可逆的抑制作用。其与青霉素类和头孢菌素类合用时能出现协同现象，使对金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等耐药菌的MIC降到敏感范围之内。制剂有：氨苄西林-舒巴坦、头孢哌酮-舒巴坦。 3、他唑巴坦（Tazobactam，TAZ）

是舒巴坦衍生物，为不可逆竞争性β内酰胺酶抑制剂，仅有微弱抗菌活性。对临床上重要的β内酰胺酶如金葡菌产生的青霉素酶、 G-杆菌所产生TEM、SHV等质粒介导和染色体介导的β内酰胺酶有强力的抑制作用。拒报道，本品还有免疫诱导作用。制剂有：哌拉西林-他唑巴坦。 二、新喹诺酮类

新一代喹诺酮药物的特点

⑴ 对G+球菌的作用加强（克林、左氧）；

⑵ 对厌氧菌的作用增强（司帕、替马—因严重不良反应已回收）； ⑶ 半衰期大大增长（氟罗、洛美）；

⑷ 分布更广（培氟—扁桃体、前列腺、软骨）； ⑸ 副作用更小（加替） 。

针对氨基糖苷类的耳、肾毒性及耐药问题，制剂研究专家提出通过对新剂型、新载体的研究，改变用药方式，以提高药物的靶向性，减少药物的毒副作用。如用脂质体作为载体，国内外已进行研究和开发的品种有庆大霉素脂质体、丁卡脂质体和链霉素脂质体。动物实验表明，药物在肾脏的浓度明显降低。 三、氨基糖苷类 四、大环内酯类药物 优 点

① 口服吸收完全，不受胃酸影响； ② 血药及组织浓度增高； ③ 半衰期长；

④ 抗G+菌的活性加强，也对支原体、衣原体、结核分枝杆菌和弓形体等作用增强； ⑤ 副作用降低。

新产品有阿奇、克拉、罗红、地红、氟红、米欧卡霉素等。

第五章 氨基糖苷类抗生素

一、概述

① 由链霉菌属的培养滤液中获得者，如链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等；

1、结构特点：此类抗生素在其分子结构中都有一个氨基环醇环和一个或多个氨基糖分子，由配糖键相连接。属于这一类的抗生素有：

② 由小单孢菌属的滤液中获得者，如庆大霉素、西索米星等；

③ 半合成氨基糖苷类，如阿米卡星为卡那霉素的半合成衍生物，奈替米星为西索米星的半合成衍生物。 2、作用机制：

氨基糖苷类主要作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成，并同时破坏细菌细胞膜的完整性。属于浓度依赖性静止期杀菌剂。

氨基糖苷类经被动弥散通过细胞外膜的孔蛋白，然后经Ⅰ期转运系统通过细胞膜而摄入细胞内，此为一能量依赖、速率有限的摄入过程，并可为钙、镁等离子、高渗透压、低氧和酸性环境等因素所阻断。 二、杀菌机理

1、依靠离子吸附作用吸附于菌体表面，造成细胞膜轻度损伤； 2、进入菌体，与核糖体结合；

3、影响肽链延长，造成密码错读，合成异常蛋白质，造成膜渗漏。 4、更多药物从渗漏处进入，形成恶性循环，细菌死亡。

三、特点

1、水溶性好，性质稳定；

2、抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧G-杆菌有良好抗菌作用； 3、作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂； 4、有部分或完全性交叉耐药； 5、蛋白结合率低；

6、口服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形由肾排泄，肾功能减退时应调整剂量； 7、主要不良反应为肾毒性、耳毒性和神经肌肉接头的阻滞作用； 8、存在适应性耐药问题。 四、药动学

1、高度极性化合物，水溶性好，脂溶性差，胃肠道不吸收或吸收很少（＜10%），肾功能减退者多次口服或直肠内给药者可中毒，创面、烧伤创面、关节腔内给药者也可中毒。 2、肌注后迅速入血，0.5~1h达峰。 3、蛋白结合率低。

4、许多因素都可影响血药浓度（发热可使血药浓度减低），血药浓度难以预测。 5、分布：

肺组织中 ＜50%

CSF中 ＜10%（炎症时也不高） 痰液、支气管分泌液中 20%~40% 腹水、心包液中 50%~100% 胎儿血药浓度 母体的25%

6、在体内不代谢灭活，极大部分（约90%）以原形经肾小球滤过排出。

7、其排泄符合一级动力学过程，尿药浓度极高，可高达数百至1000mg/L以上，但肾功能减退时尿药浓度可显著减低。 五、抗菌作用

1、链霉素：对结核杆菌的体内作用最强，但多数G-杆菌对其耐药，主要用于结核病的初治病例；

2、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星对大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、志贺氏菌、枸橼酸杆菌有强大抗菌活性；对沙雷菌属、气单胞菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属、及分支杆菌属等也具有一定的抗菌作用； 3、氨基糖苷类对G-球菌如淋球菌（壮观霉素除外）、脑膜炎球菌、链球菌、肠球菌的作用差； 4、妥布霉素对绿脓杆菌的作用最强；

5、奈替米星对金葡菌及其他G+球菌的作用较强，但对绿脓杆菌的作用较差； 6、庆大霉素、妥布霉素、西索米星之间交叉耐药明显； 7、阿米卡星、异帕米星对钝化酶稳定，可用于耐药菌的治疗。 六、临床应用

1、 主要用于敏感需氧G-杆菌所致全身感染。

单用氨基糖苷类治疗严重 G-菌感染如败血症、肺炎、脑膜炎失败的原因可能为： ①毒性大，剂量不足；

②药物环境影响，病灶缺氧、脓液与渗出物、pH、Ca2+、Mg2+等； ③有核糖核蛋白等白细胞破坏后的降解物的存在； ④血脑屏障的存在。

2、处理病原菌未查明的严重感染或败血症，常联合用药。 协 同 联 合

① 庆大霉素或妥布霉素+羧苄西林或哌拉西林，治疗铜绿假单胞菌感染。 ② 苯唑西林或氯唑西林+奈替米星或丁卡，治疗MRSA。

③ 青霉素或氨苄西林+链霉素或庆大霉素，治疗肠球菌性心内膜炎。 3、局部应用

4、预防用药

庆大霉素与青霉素（或氨苄西林、万古霉素）联合用于心脏瓣膜病患者进行腹部或盆腔手术前后，以预防心内膜炎（尤其肠球菌所致者）；

结肠手术患者术前24h口服新霉素和红霉素各1g，共3次，可减少手术后伤口感染。 膀胱冲洗或用于腹膜或皮肤、粘膜等创面的冲洗。 七、投药法

氨基糖苷类的标准剂量很难确定，这是因为：

① 该类药物对肾脏和第八对脑神经有毒性，治疗剂量与中毒剂量较为接近。 ② 其治疗比例较低，治疗比例=血药浓度/（MIC或MBC）。 ③本类药物的抗菌活性可受多种因素的影响。

处理严重感染时，不论患者肾功能正常与否，均应给予首次冲击量，以保证组织和体液中迅速达到有效浓度。因其很少进入脂肪组织，给药剂量应按去除脂肪后的体重（或标准体重）+40%×超重部分计算。 1、氨基糖苷类的首次冲击量和维持量

2、最近的研究认为肾功能正常者，氨基糖苷类的用法以每日一次为宜。 依据 ① 适应性耐药； ② 浓度依赖型； ③ 毒性与谷浓度有关。 证据

有报道在志愿者和患者中进行对照试验，结果表明单次大剂量给药后肾毒性和耳毒性的发生率较多次给药组低。

3、需要特别注意或调整剂量的情况：

用量较大，疗程在10d以上，近期内曾用过氨基糖苷类、严重毒血症患者伴失水、低血钠等电解质紊乱者、老年患者、同时应用利尿药、环孢素、顺氯氨铂以及合用万古霉素、多粘菌素等肾毒性药物等，这些情况下均易诱发肾脏损害。

4、下列情况最好进行治疗药物监测 ① 肾功能衰竭患者；

② 抗菌药物剂量不足时很难控制或可能危及生命的严重感染； ③ 婴幼儿或老年患者；

④ 休克、腹水、心力衰竭或严重失水等患者，以及肾功能有较大波动者。 八、不良反应

主要有肾毒性、耳毒性、神经肌肉接头阻滞作用、过敏反应等。 1、耳毒性

①前庭功能失调：多见于链霉素、庆大、奈替米星、妥布用药后。 ②耳蜗神经损害：多见于新霉素、卡那霉素、丁卡、妥布等用药后。

机制 与内耳淋巴液中药物浓度持续较高有关，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，Na+—K+转运异常。

预防 为防止和减少耳毒性反应，疗程中应密切观察耳鸣、眩晕等早期症状的出现，并根据肾功能调整给药方案，有条件时定期监测血药浓度。在谨慎地掌握使用时，该类药物的耳毒性既非常见，也不严重。 2、肾毒性

氨基糖苷类主要损害近曲小管上皮细胞，一般不影响肾小球。临床上往往出现蛋白尿、管型尿、红细胞，尿量一般不减少，严重者可产生氮质血症、肾功能减退、尿钾排出增多等，其损害程度与剂量大小及疗程长短成正比。肾脏损害常可使血药浓度增高，容易诱发耳毒性症状，应引起注意。 原有肾功能减退不是加重肾脏损害的重要因素，这是由于：

①目前临床上在此类患者用氨基糖苷类时，普遍对给药方案进行了调整，并在疗程中进行血药浓度监测，保证了用药的有效性和安全性。

②根据现有资料，在慢性肾脏功能衰竭时，肾脏组织中的药物积聚量显著减少。因此原有肾功能减退或肾功能衰竭的患者，氨基糖苷类的应用并非禁忌。

预防 迄今尚无可靠的方法防止或预测氨基糖苷类引起肾毒性或耳毒性的发生。对存在各种诱发因素的患者使用氨基糖苷类的过程中应密切随访肾功能和进行血药浓度监测，以期早期发现中毒症状并采取有效措施，可能有助于防止或减少严重毒性反应的发生。 3、神经肌肉接头阻滞作用

可引起心肌抑制、周围血管性血压下降和呼吸衰竭等。腹腔术后用氨基糖苷类冲洗引起呼吸衰竭和肢体瘫痪等屡有报道，这种反应偶亦见于肌注或静脉用药后。肾功能减退、血钙过低、合用肌肉松弛剂或同时患有重症肌无力的患者容易诱发。

机制 本类药物可与Ca2+竞争和抑制乙酰胆碱的释放，并降低神经末梢运动终板对乙酰胆碱的敏感性；此外，氨基糖苷类可与Ca2+络合，使体液内Ca2+的含量降低，促进了神经肌肉接头的阻滞作用。

治疗 可采用新斯的明静脉注射，对于部分患者有效；钙剂在动物试验中效果明显，但临床效果并不满意。 4、影响肠道吸收

口服新霉素、卡那霉素、巴龙霉素等可影响肠道对于脂肪、胆固醇、蛋白质、糖、铁等的吸收，严重者可引起脂肪性腹泻和营养不良。

机制可能由于药物对于肠壁绒毛细胞的直接损害，以及抑制肠道乳糖酶的活性。这一作用与口服剂量成正比，但在注射用药时则不明显。 5、其他

尚可引起嗜酸粒细胞增多、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、转氨酶增高、周围神经炎等。此外，厌氧菌或真菌性二重感染偶有发生。局部应用于各种皮肤感染易引起对该药的过敏和耐药菌的产生。

第六章 大环内酯类

一、概述

大环内酯类抗生素是一类具有14~16碳内酯环共同化学结构的抗菌药物。该类药物作用于细菌50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白质合成，为速效抑菌剂。天然品种是一类难溶于水的碱性药物。 二、抗菌作用

抗菌谱相对较窄，主要为需氧G+性菌、 G-性球菌和厌氧菌。对支原体属、衣原体属、军团菌属等也具有良好作用。新大环内酯类对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌的抗菌活性增高，对支原体属、衣原体属等不典型病原体的作用也明显增强。 三、适应症

1、G+球菌所致的呼吸道感染，皮肤软组织感染，耳、鼻、喉、口腔、眼部感染。 2、军团菌、支原体、衣原体所致肺炎，后二者所致的非淋球菌性尿道炎。 3、幽门螺杆菌所致胃炎、消化道溃疡。 4、螺旋体病（包括梅毒）、弓形体病、百日咳。 四、药物动力学

红霉素对胃酸不稳定，口服吸收少，新大环内酯类因结构上的修饰，不易被胃酸破坏，生物利用度提高，使其血药浓度、组织细胞内药物浓度增高。新大环内酯类的半衰期延长，给药次数减少。主要由胆管排出，少部分由尿中排泄。

主要的不良反应为胃肠道反应，以恶心、呕吐、中上腹不适、纳差、腹泻等较常见，其原因可能因药物直接刺激胃肠道而致（也有称，由于其促进胃动素释放）。偶可见药疹或出现肝功能异常等反应。新大环内

酯类口服吸收好，给药次数和剂量减少，故胃肠道反应也相应减少。 五、不良反应

第七章 喹诺酮类

一、概述

喹诺酮类属化学合成抗菌药，由于该类药物中均具有喹诺酮的基本结构，故由此而命名。自1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸以来，该类药物发展迅速，在抗感染化疗中起着越来越大的作用。该类药物抑制细菌DNA旋转酶，阻断细菌DNA的复制而产生杀菌作用，为繁殖期快速杀菌剂。 二、分类

1、第一代 萘啶酸：抗菌谱狭窄，仅对部分大肠杆菌等G-杆菌有效，口服吸收差，不良反应多见，仅用于敏感细菌所致的尿路感染，目前以被其他药物所替代。

2、第二代 代表药物为吡哌酸，于1974年制成，抗菌活性有所增强，对G-杆菌的作用也包括了部分绿脓杆菌，口服吸收少，但尿药浓度高，临床上用于尿路和肠道感染。

3、第三代 氟喹诺酮类：自1979年合成诺氟沙星以来，相继合成了培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、加替沙星等众多含氟的喹诺酮类衍生物。对G-杆菌，包括绿脓杆菌均有良好抗菌作用，对G+球菌也具有一定抗菌活性，尤其对常用抗生素耐药的G-杆菌，仍可对此类药物呈现敏感。 三、氟喹诺酮类的作用特点： 1、抗菌谱广，抗菌活性强。

均对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌具有强大抗菌作用；对支原体、衣原体、分枝杆菌也有较好的抗菌活性；对G+球菌亦具抗菌作用，但其抗菌活性明显较对肠杆菌科细菌者为低。 2、具有明显的PAE。

3、在脓性物质存在下亦有良好杀菌作用。

4、不易形成耐药性。但近几年来，伴随着其的广泛应用，耐药性也迅速增长，且在各品种间呈交叉耐药。 5、不良反应少，耐受性好。 四、氟喹诺酮类适应症

1、单纯性或复杂性尿路感染、前列腺炎、宫颈炎； 2、感染性肠炎（包括痢疾）；

3、耐药株所致伤寒及其他沙门氏菌感染； 4、 G-杆菌所致呼吸道、骨关节、骨髓感染；

5、 G-杆菌所致的皮肤软组织、耳、鼻、喉、口腔、眼等部位感染及伤口感染； 6、MRSA所致感染而不能耐受万古霉素者； 7、衣原体、支原体所致非淋，淋球菌所致淋病。 五、氟喹诺酮类药物动力学特点

1、大多品种口服吸收良好，血药浓度相对较高； 2、血半衰期较长，多在3~7h； 3、蛋白结合率低，大多为14%~30%；

4、体内分布广泛，组织体液药物浓度常等于或高于血药浓度，在该处可达有效治疗水平。 六、不良反应

氟喹诺酮类的不良反应发生率平均约为5%（3%~10%）。主要表现为： 1、消化道反应，恶心、呕吐、上腹不适、腹痛、腹泻、食欲减退； 2、神经系统反应，头昏、头痛、情绪不安、失眠、眩晕等；

3、变态反应，可发生皮肤瘙痒、皮疹、血管神经性水肿等，偶见过敏性休克；

4、光感反应，也称光毒性反应，服药期间可发生光感性皮炎，以洛美沙星、培氟沙星多见，宜避免直接暴露于阳光下；

5、其他，少数患者有肌肉疼痛、无力、关节肿痛、心悸等；

6、实验室检查，可发生一过性白细胞减少、血清转氨酶和血尿素氮、血肌酐值的升高。

氟喹诺酮类所致的少见反应有

1、中枢神经系统反应，抽搐、癫痫样发作、神志改变，短暂性视力损伤； 2、精神系统改变，出现幻觉、幻视；

3、骨关节损害，少数出现严重关节疼痛和炎症； 4、高剂量时，偶可发生结晶尿；

5、严重多系统损害，以溶血表现为主，伴有肝肾功能不全、凝血异常（替马沙星）。

第八章 磺胺类

一、概述

磺胺药自1933年试用于临床至今已有70多年的历史，但由于磺胺药治疗某些感染性疾病仍具有良好的疗效，且使用方便，价格低廉，故在抗感染的药物中仍占有一定地位。 二、分类

1、口服易吸收的有：磺胺甲噁唑（SMZ）、磺胺嘧啶（SD）、磺胺多辛（周效磺胺）。 2、口服不易吸收的有：柳氮磺胺吡啶（SASP溃疡性结肠炎）

3、局部用磺胺有：磺胺醋酰钠（眼部用药）、磺胺嘧啶银（创面用药）、醋酸磺胺米隆（大面积创伤后创面继发感染）

磺胺药在结构上类似对氨基苯甲酸（PABA），可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻断了PABA作为原料合成四氢叶酸的过程，后者是细菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷和脱氧核糖核酸（DNA）的必需物质，因此抑制了细菌的蛋白质合成。 三、作用机制

1、敏感菌所致尿路感染、呼吸道感染、肠道感染及脑膜炎；（本品对非产酶金葡菌、化脓性链球菌、肺炎球菌有良好的抗菌作用，炭疽杆菌、破伤风杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌对本品多呈现敏感。因脑脊液药物浓度高，故SD可作为首选药物用于普通型流行性脑脊髓膜炎的治疗，也可作为易感者的预防用药。） 四、适应症

2、与乙胺嘧啶合用治疗弓形体病；

3、与甲氧苄啶合用有协同抑菌和杀菌作用，抗菌谱扩大，可用于治疗伤寒和其他沙门菌属感染、卡氏肺孢子虫病等；

4、滴眼剂及软膏剂可分别做眼部及创面用药； 五、不良反应

1、变态反应 较为常见，一般在用药后7~10d内出现，可表现为药疹，严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎等；也有表现为光感性皮炎、药物热、关节肌肉疼痛、发热等血清病样反应； 2、血液系统反应 可发生：

① 粒细胞减少症、血小板减少症，偶可发生再生障碍性贫血。 ② 缺乏G-6-PD患者应用后易发生溶血性贫血及血红蛋白尿； 3、高胆红素血症和新生儿核黄疸；

4、肝脏损害 可出现黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死； 5、肾脏损害 可发生结晶尿、血尿和管型尿；

6、其他 可出现恶心、呕吐、腹泻、头痛、乏力等，一般症状较轻。 六、注意事项

1、对一种磺胺药呈现过敏的患者对其他磺胺药可出现交叉过敏。

2、磺胺药可穿过血胎盘屏障，并可自乳汁中分泌，尤其是甲氧苄啶动物实验发现有致畸作用，因此妊娠期及哺乳期妇女不宜使用。

3、磺胺药可引起核黄疸和新生儿贫血等，故本品不宜作为新生儿全身用药。 4、肝、肾功能损害者避免应用本品，老年患者慎用本品。 5、疗程中需定期进行周围血象、尿常规等检查。

第九章 呋 喃 类

呋喃类药物是硝基环类药物的一种，其抗菌谱广，属于快效抑菌剂。国内应用的主要品种为呋喃西林、

呋喃唑酮和呋喃妥因。 一、作用机理

干扰细菌体内氧化还原酶系统，影响DNA合成，从而使细菌代谢紊乱而死亡。 二、共同特点

1、对许多G+与G-需氧菌均具有一定抗菌作用，但对绿脓杆菌无活性。 2、细菌不易产生耐药性。

3、口服吸收差，血药浓度低，且组织渗透性差，仅适用于肠道与尿路感染。 4、局部用药时，药物接触脓液后仍保持抗菌效能。 三、适应症

1呋喃西林 对金葡菌、化脓性链球菌、大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属、弯曲杆菌、梭状芽孢杆菌和类杆菌属等具抗菌作用，对变形杆菌和沙雷菌属的活性差，绿脓杆菌耐药。口服吸收仅1%，局部用于创面、烧伤、皮肤等感染，也用于膀胱冲洗。

2呋喃妥因 对大肠杆菌、葡萄菌属、肺炎杆菌、产气杆菌、化脓性链球菌、奈瑟菌属均具抗菌作用。口服吸收差，仅尿药浓度高，常用于尿路感染。

3呋喃唑酮 抗菌谱广，口服吸收差，但在肠道内保持较高的药物浓度，主要用于各种胃肠道感染，包括细菌性痢疾、伤寒、沙门菌属感染等。 四、不良反应

1、消化道反应：恶心、呕吐、腹泻、纳差；

2、变态反应：皮疹、药物热、嗜酸性粒细胞增多等； 3、G-6-PD缺乏者可发生溶血性贫血和黄疸；

4、呋喃呾啶肺：咳嗽、呼吸困难（长期服药极少数可发生间质性肺炎和肺纤维化） ； 5、呋喃唑酮具有双硫醒样反应。

第十章 抗真菌类药物

真菌感染包括浅部及深部真菌病。后者近年来发病呈持续上升趋势，此与机体免疫功能受损机会增多有关，如免疫抑制剂、肾上腺皮质激素等的应用以及广谱抗生素广泛使用均与其发病有关。目前高效且使用安全的抗真菌药物仍缺乏。两性霉素B仍为最有效药物，然毒性亦大。 一、两性霉素B

属于多烯类抗生素，包括A和B两组分，B组分有抗菌活性。 1、作用机制

药物与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细胞内重要物质如K+、核苷酸和氨基酸等外漏，从而破坏了细胞的正常代谢而抑制其生长；同时也使其他药物容易进入。 2、抗菌作用

几乎对所有真菌均具有抗菌活性。对新型隐球菌、组织胞浆菌属、球孢子菌属、念珠菌属等敏感，部分曲菌属耐药，皮肤和毛发癣菌则大多呈现耐药。本品对细菌、立克次体、病毒等无抗菌活性。 3、投药法

成人开始静滴时先试以1~5mg或按每次0.02~0.1mg/kg给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg，当增至每次0.6~0.7mg/kg时即为一般治疗量。最高单次剂量不超过1mg/kg，总累积量1.5~3.0g，疗程1~3月。鞘内给药首次0.05~0.1mg，逐渐增至0.5mg，总量15mg左右。小儿用量按体重计同成人。每次静滴6h以上，药液浓度不宜超过10mg/100ml。 4、不良反应

⑴用药时或用药后出现寒战、高热、严重头痛、恶心呕吐、低血压或眩晕； ⑵肾损害几乎100%；

⑶低钾血症，由于大量钾离子排出；

⑷肝毒性，肝细胞坏死，直至急性肝功能衰竭，较少见； ⑸静滴过快可致室颤或心脏骤停； ⑹滴注部位可发生血栓性静脉炎；

⑺神经系统反应，鞘内注射可引起严重头痛、发热、呕吐、颈项强直、尿潴留等，严重者下肢截瘫； ⑻过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生。 二、氟胞嘧啶

本品为抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。 1、作用机制

本品通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内，转换为氟尿嘧啶，替代尿嘧啶进入真菌的DNA中，从而阻断核酸的合成。 2、临床应用

主要用于隐球菌属、念珠菌属、其他敏感真菌所致的感染。单独应用易产生耐药性，治疗严重深部真菌病疗程长时均宜与两性霉素B等抗真菌药联合应用（具有协同作用）。 本品CSF中浓度高，一般不需鞘内给药。 3、药动学

口服吸收迅速而完全，可口服可静滴，血浆蛋白结合率低，组织分布好，等于或大于同期血药浓度，CSF中可达血浓度之60%~100%，可进入腹腔、关节腔与房水中。 4、不良反应

①口服有消化道反应；

②皮疹、嗜酸性细胞增多等变态反应； ③肝毒性，血清转氨酶一过性升高；

④WBC或PT减少，偶可发生骨髓抑制和再生障碍性贫血，与血药浓度过高有关； ⑤暂时性神经精神异常，表现为精神错乱、幻觉、定向力障碍、头痛等。 注意事项：

①动物试验有致畸作用，孕妇必须权衡利弊，慎重使用；

②骨髓抑制、血液系统疾病及同时接受骨髓抑制药物者，慎用本品。 ③肾损害时或同时用两性霉素B时，应注意剂量。 三、酮康唑 1、抗菌作用

酮康唑对念珠菌属、球孢子菌属、组织胞浆菌属等具抗菌作用。 2、药动学

口服吸收（餐后胃酸分泌↑，吸收增加↑ ），全身广泛分布，CSF浓度低，可穿过血胎盘屏障，可分泌到乳汁，主要经胆汁排泄，肾功能减退时对本品血药浓度无影响。 3、临床应用

用于治疗皮肤黏膜念珠菌感染，用药2周（阴道念珠菌病5d），也可用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病，有效率65~80%，需3~6个月或更长。不宜单独用于隐球菌脑膜炎的治疗。 4、不良反应 ①肝毒性； ②胃肠道反应； ③男性乳房发育；

④皮疹、头晕、嗜睡、畏光等。

③服药期间禁服酒精类和肝毒性药物。 注意事项：

①对动物有致畸作用，可分泌至乳汁，孕妇及哺乳期妇女慎用； ②注意检查肝功能； 四、氟 康 唑 1、抗菌作用

具有广谱抗真菌作用，对深部、浅表真菌病病原菌均有抗菌作用，尤其对念珠菌、隐球菌具有较高抗菌活

性。本品对艾滋病患者急性隐球菌脑膜炎的治疗和减少其复发具一定作用。 2、药动学

口服吸收迅速而完全，食物对其无影响。吸收后在组织液内广泛分布，在皮肤、水疱液、腹腔液、痰液等均可达到血浓度的1~2倍；血脑屏障通透性好，占血药浓度50%~60%，炎症时更好，主要由肾脏排泄，尿中浓度高，肾功能减退时需调整剂量。 3、不良反应

本品的不良反应发生率约为10%~16%，主要为恶心、头痛、皮疹、腹痛、呕吐和腹泻等反应。偶有血清转氨酶、血清碱性磷酸酶一过性升高。

第十一章 几种特殊病原体 感染的治疗

一、铜绿假单胞菌

下呼吸道感染、伤口感染、皮肤软组织感染、泌尿道感染、败血症。 1、通常所致疾病 2、治疗药物

首选：妥布霉素±抗假单胞菌青霉素（哌拉西林、替卡西林、美洛西林），氟喹诺酮类（尿路感染首选）。 次选：氨基糖苷类，头孢哌酮，泰能或头孢他定，氨曲南，环丙沙星。 局部用药主要有：磺胺嘧啶银与甲磺灭隆，主要用于烧伤及创面感染。 二、肠 球 菌 1、通常所致疾病

泌尿道感染、下呼吸道感染、胃肠道感染、伤口感染、血液感染、皮肤软组织感染。 2、治疗药物

首选：氨苄西林+庆大霉素； 次选：万古霉素+庆大霉素；

单纯尿路感染可选：氨苄西林、哌拉西林、红霉素或氟喹诺酮类。 三、MRSA、MRSE 治疗方案：

对MRSA、MRSE所致感染，最好选用万古霉素或去甲万古霉素和壁霉素（特考拉宁），对于有生命威胁的严重感染，首选万古霉素。万一失败，可联合应用利福平或庆大霉素。 其他可选药物：复方SMZ，氟喹诺酮类（耐药性渐增），米诺环素。 四、军 团 菌

1、病原学：G-专性需氧、胞内寄生

2、流行病学：多见于使用空调、吸烟或慢性阻塞性肺病，应用肾上腺皮质激素者。

3、临床表现：以全身发热并伴有肺炎为特征，肺炎的表现缺乏特异性。肺外感染罕见，包括鼻窦炎、心包炎等。 4、治疗方案

首选：红霉素±利福平 次选：阿奇霉素、克拉霉素

备选： 环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、复方SMZ。

第十二章 特殊生理、病理状态者 的选药原则

感染性疾病患者可具有不同的生理、病理情况，抗感染治疗应用于不同的个体时，必须按照其体内过程的特点制订给药方案，才能使抗菌药物的使用有效而安全。

第一节 肾功能减退者抗菌药物 的 应 用

肾功能减退的感染患者接受抗菌治疗时，主要经肾排泄的抗菌药物及代谢产物可在体内积聚，以致发生毒性反应，一些肾毒性抗菌药物尤易发生这种情况，因此需选择应用抗菌药物，并调整给药方案。

一、肾功能减退者抗菌药物的药动学特点

1、肾功能减退尤其是肾衰有恶心、呕吐、胃肠黏膜水肿及皮肤水肿者，口服或肌注时药物吸收减少。 2、药物清除率降低，药物的消除半衰期延长。 3、血浆蛋白降低，游离型药物浓度增高。

4、毒性产物潴留，影响体内生物活性酶的功能，影响药物的代谢与解毒。 二、抗菌药物的应用 1、维持原量或剂量略减的有

大环内酯类、利福平、青霉素类、头孢哌酮、头孢曲松等主要由肝脏代谢或主要自肝胆系统排泄的药物。 2、无明显肾毒性或仅有轻度肾毒性，但排泄途径主要为肾脏，需适当调整剂量的有： 羧苄西林、头孢他啶、头孢唑林、氧氟沙星等。 3、剂量必须减少者

有明显毒性且主要经肾排泄，如氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素、两性霉素等。 4、肾功能损害时不宜使用

如四环素类、呋喃类、萘啶酸等。 三、给药方案的调整

肾功能减退时给药方案的调整，可以减量或延长给药间期，减量法因血药浓度更趋稳定故更合适，首次量仍按正常治疗量给予。患者的肾功能损害程度是调整剂量的重要指标，肾功能试验中以内生肌酐清除率最具参考价值。

第二节 肝功能减退时抗菌药物 的 应 用

肝脏是人体最大的腺体，其功能十分复杂。许多药物包括抗菌药物经由肝脏生物转化、解毒和清除。肝功能损害时药物的体内过程受到不同程度的影响。抗菌药物在肝功能减退时的应用资料亦少，同时临床所用肝功能试验并不能确切反映肝功能损害程度，故在此情况下用药非常复杂。 一、肝功能不全时的药动学特点

1、肝硬化门脉高压时，胃肠道黏膜淤血、水肿，并常伴慢性炎症而增厚等，均明显影响口服药物的吸收。 2、肝硬化大量腹水时，细胞外液↑，药物进入组织间隙，致药物的分布容积↑，消除半衰期↑。 3、肝损害时，蛋白合成↓，游离型药物↑ 。

4、肝硬化门脉高压侧支循环的建立，减少了药物经肝脏的代谢和解毒作用，消除半衰期↑。

5、肝损害时，肝脏自身代谢和清除能力↓，肝微粒体酶系统活性↓，药物的生物转化↓，消除半衰期↑。 6、肝损害时，胆汁排泄受阻，血药浓度↑。 二、抗菌药物的应用

由于药物在肝脏的代谢受多方面因素的影响，大致可将肝病时抗菌药物的应用分为以下几种情况。 肝病时抗菌药物的选用及其给药方案的制订可参考： ①肝功能减退对该类药物的药动学影响； ②肝病时该类药物发生毒性反应的可能性。

1、药物主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性反应发生，故肝病患者仍可应用，但需谨慎，必要时减量给药。

这类有：大环内酯类（红霉素酯化物除外）、林可霉素、克林霉素等。新大环内酯类如阿奇霉素、罗红霉素在肝硬化患者中消除半衰期延长，需减量应用。

2、主要经肝或相当量药物经肝清除，肝功能减退时药物清除或代谢物形成减少，导致毒性反应发生，此类药物在肝病时宜避免应用。

属此类者有氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药、酮康唑、咪康唑等。

3、药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退时血药浓度升高，如同时有肾功能损害时则血药浓度升高尤为明显，严重肝病时需减量应用。

属此类的有头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻吩、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林等，尤以前两者自肝胆系统排出为多，可达给药量的40%，肝病伴肾功能减退时需减量应用。 4、药物主要由肾排泄，肝功能减退时不需调整剂量。

氨基糖苷类、青霉素、头孢唑林、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素类等均属此类情况。氟喹诺酮类中的环丙沙星和诺氟沙星在肝硬化患者中药动学参数改变不大，不需减量，而培氟沙星、氟罗沙星、氧氟沙星等需减量应用。

第三节 新生儿抗菌药物应用

1、酶系统不足或缺乏，如①葡萄糖醛酸转移酶不足，不能使氯霉素在肝内与葡萄糖醛酸结合而灭活，血游离氯霉素浓度增高，可导致循环衰竭（灰婴综合征）；②G-6-PD缺乏，在应用磺胺、呋喃类药物时，可出现溶血反应。

一、新生儿生理病理特点

2、新生儿的细胞外液占体重的35%，较成人所占比例大，分布容积大，排泄相当缓慢，药物半衰期↑。 3、血浆蛋白与药物结合能力差，游离药物浓度高。磺胺药、利福平等与血浆蛋白亲和力大于胆红素，可使游离胆红素↑，沉积于脑组织而发生核黄疸。 4、肾功能发育不全，可使血药浓度↑，半衰期↑。 二、新生儿感染应用抗菌药物注意事项

1、氯霉素→灰婴综合征：肝酶不足，结合↓，肾排泄差，游离氯霉素浓度↑。 2、磺胺药→核黄疸：与胆红素竞争血浆蛋白结合位点。 3、氟喹诺酮类→软骨损害（动物试验）

4、四环素类→牙齿及骨骼发育不全：药物与钙结合沉积在牙齿和骨骼中。 5、氨基糖苷类→耳、肾毒性：肾清除能力差。 6、万古霉素→耳、肾毒性：肾清除能力差。 7、磺胺、呋喃类→溶血性贫血：缺乏G-6-PD。 三、新生儿用药注意事项

1、肌注易形成硬结，影响吸收，尤其严重感染宜静脉用药。

2、新生儿分布容积及相对体表面积较成，药物半衰期较成人长，间期应比成人长。 3、新生儿肝酶系统不足，肾排泄能力不完备，应选用肝肾毒性低药物。 4、新生儿处于各个系统尚不完全成熟阶段，尽可能避免使用影响发育的药物。 第四节 老年人抗菌药物应用 一、老年人药动学特点

1、药物吸收：胃粘膜萎缩，胃分泌↓，胃液pH ↑，可使药物离子化和溶解度改变影响吸收，胃肠粘膜表面吸收功能↓，影响口服吸收，局部血液减少，肌注吸收↓。

2、肌肉组织↓，脂肪相对↑ ，使水溶性药物分布容积↓，脂溶性药物分布↑。 3、老年人肝组织缩小，局部血流量↓，影响药物在肝内的代谢。

4、肾小球滤过率随年龄增长而逐渐↓，由于肾动脉硬化，肾基底膜增厚退行性变，使有效肾单位明显↓，药物的排泄↓。

5、老年人肌酐生成↓，血肌酐值测定结果常造成假象。 二、老年人感染的特点

1、老年人组织器官退行性变，免疫功能↓，胃酸分泌↓及神经原性膀胱患者余尿增多，男性患者前列腺肥大，感染机会增多，机会性感染增多。

2、常见感染特点： ①慢性感染多；

②感染症状体征不明显，易误诊。 三、用药注意事项

1、尽量避免使用毒性大的药物，如确需应用应调整给药方案。肾功能宜以内生肌酐清除率作依据，不宜以血肌酐作为减量依据。

2、老年患者宜减量应用毒性低的药物，如青霉素类、头孢菌素类。 3、老年人宜用杀菌剂。

第五节 妊娠期和哺乳期妇女用药 一、妊娠期药代动力学改变

1、胃排速率↓，口服吸收↓，达峰浓度时间延长并降低，但最终生物利用度变化不大。 2、血浆容量↑，血浆蛋白量↓，常用剂量下，血药浓度较常人为低。

3、血流增速，肾小球滤过率及肌酐清除率↑；但妊娠毒血症时，血药半衰期延长。 4、妊娠期肝脏负荷↑，肝解毒功能↓。

5、部分药物可通过胎盘进入胎儿循环，影响胎儿生长发育，甚至致畸（尤其是在妊娠前3个月）。 妊娠期的药动学改变，以分布、消除过程影响较大，故妊娠期间用药的剂量应略高于一般常用量。 二、妊娠期抗菌药物的选择

1、妊娠早期避免使用：TMP、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平等。 2、妊娠后期避免使用：磺胺类、氯霉素等。

3、妊娠全过程避免使用：四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、万古霉素、异烟肼、磺胺类+TMP、呋喃妥因等。

4、权衡利弊后慎重使用：氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、万古霉素等。

5、妊娠全过程可应用：青霉素类、头孢菌素类、其它β内酰胺类、大环内酯类（酯化物除外）、林可霉素类、磷霉素等。

乳妇应用抗菌药物时对乳儿的影响与两方面因素有关，即药物分泌至乳汁中的量，药物的性质，以及乳儿自乳汁中摄入的药量；后者取决于药物是否可自胃肠道吸收及吸收量的多少。一般而言，脂溶性药物的乳汁中浓度较高。如乳妇确需应用对乳儿有不良影响的药物，则应暂停哺乳。 三、哺乳期抗菌药物的应用 抗菌药物在乳汁中的浓度

1、乳汁药物浓度≥母体血药浓度25%~50%者：磺胺药、TMP、异烟肼、甲硝唑、红霉素、克林霉素、氯霉素、四环素、丁卡、庆大、卡那霉素、链霉素、妥布、氨苄西林、羧苄西林。

2、乳汁药物浓度＜母体血药浓度25%者：阿洛西林、氨曲南、先锋五、先锋铋、头孢噻肟、头孢西丁、菌必治、头孢呋辛、美落西林、萘啶酸、呋喃妥因、苯唑西林、青霉素。