药品生产验证指南

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1 企业一般可将以下各条作为本企业的标准 1

必须制订验证总方案并按方案实

施验证。 2 有完整的验证文件并经过批准这是质量管理部门决定产品是否准予投 放市场的先决条件。 3 须根据有关法规、用户的要求建立验证合格的标准。标准 应当量化。以量化的标准来评估验证。

4 验证方案应包括验证目标、方法、合格

5 系统、设备、计算机、工 IQ 进行确认。 6 必须根据批

标准。验证方案应经质量管理部门批准前方可实施。 艺、公用工程、仪器仪表应根据批准的安装确认方案

准的运行确认方案 OQ 对系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表进行运 行确认。运行确认应当有运行时间的要求。运行确认的结果应由质量管理部门审核 并批准。 7 必须根据批准的性能确认方案

PQ 对系统、设备、计算机、工艺、公用

工程、仪器仪表进行确认。性能确认应当在常规生产的环境条件或等同的生产条件 下进行。 8 除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外产品验证的批号不得少于 批所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。此外产品验证所用的系统、设 备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均必须有适当的验证文件。

9 定期进行

3

预防性维修、校正、校验并有相应记录是进行验证的重要条件。厂房、设施、各种 系统的竣工图应当准确并应及时更新。

10 规定验证文件的保存期限。除符合保存

11 系统、设备、计算

12 与

期的要求外验证文档还应符合平安可靠及具有可追溯性。

机、工艺、公用工程、仪器仪表均须有批准的操作规程人员须经适当培训。

产品接触的系统、设备、工艺、公用工程、仪器仪表及相关的显示、控制、记录用 的计算机均应列入清洁验证方案进行验证。

13 原辅包装材料、半成品、成品的定

量试验方法必须经过验证。 14 已验证系统作必要变更时均需由负责再验证的人员

仔细审核。与变更相关并具有可追溯性的变更审查及批准文件均应归档。 15 关键

系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均应定期监控、检查、校正、试

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验以确保其已验证过的状态。

2 验证的分类及适用条件 验证根本上分为三大类 :

、再验

前验证 Prospective Validation

、回忆性验证 Retrospective Validation

证 Revalidation 。在企业验证的实践中验证还存在另一种形式同步验证 Concurrent Validation

。每种类型的验证活动均有其特定的适用条件。

前验证

前验证通常指投入使用前必须完成并到达设定要求的验证。通常用于产品要求高但没历史资料、缺乏历史资料靠生产控制、成品检查缺乏以确保重现性、产品质量的生产工艺、过程。无菌产品生产所采用的灭菌工艺如蒸汽灭菌、干热灭菌、无菌过滤应进行前验证因为药品的无菌不能只靠最终成品无菌检查的结果来判断。对最终灭菌产品而言我国和世界其他国家的药典一样把成品的染菌率不得超过百万分之一作为标准对不能最终灭菌的产品而言当置信限设在 95 时产品污染的水平必须控制在千分之一以下。这类工艺过程是否到达设定的标准必须通过前验证——物理试验及生物指示剂试验来验证。 必须有可靠的手段在系统出现异常的微生物污染时使污染受控。冻干剂生产用的中小型配制设备的灭菌灌装用具、工作服、手套、过滤器、玻璃瓶胶塞的灭菌以及最终可以灭菌产品的灭菌冻干剂生产相应的无菌灌装工艺都属于前验证的类型。前验证是这类产品平安生产的先决条件因此要求在有关工艺正式投入使用前完成前验证。 新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式不管新品属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件它是一个新品开发方案的终点也是常规生产的起点。对于一个新品及新工艺来说应注意采用前验证方式的一些特殊条件。由于前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性而不是优选工艺条件更不是优选处

方。因此前验证前必须有比拟充分和完整的产品和工艺开发资料。从现有资料

的审查中应能确信 ? 配方的设计、筛选及优选确已完成

? 中试性生产已经完成关键

的工艺及工艺变量已经确定相应参数的控制限已经摸清 ? 已有生产工艺方面的详细技术资料包括有文件记载的产品稳定性考察资料 ? 即使是比拟简单的工艺也必须至

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少完成了一个批号的试生产。 此外从中试放大至试生产中应无明显的“数据漂移〞或“工艺过程的因果关系发生畸变〞。为了使前验证到达预计的结果生产和管理人员在前验证之前进行必要的培训是至关重要的。其实适当的培训是实施前验证的必要条件因为它是一项技术性很强的工作。实施前验证的人员应当清楚地了解所需验证的工艺及其要求消除盲目性否那么前验证就有流于形式的可能。由于没有将影响质量的重要因素列入验证方案或在验证中没有制订适当的合格标准结果验证获得了一大堆所谓的验证文件但最终并没有起到确立“运行标准〞及保证质量作用的事例并不少见。 3 同步验证 同步验证系指“在工艺常规运行的同时进行的验证即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据以证明某项工艺到达预计要求的活动〞。以水系统的验证为例人们很难制造一个原水污染变化的环境条件来考察水系统的处理能力并根据原水污染程度来确定系统运行参数的范围。又如泡腾片的生产往往需要低于 20 的相对湿度而相对湿度受外界温度及湿度的影响空调净化系统是否符合设定的要求需要经过雨季的考验。这种条件下同步验证成了理性的选择。如果同步验证的方式用于某种非无菌制剂生产工艺的验证通常有以下先决条

件 ——有完善的取样方案即生产及工艺条件的监控比拟充分 ——有经过验证的检验方法方法的灵敏度及选择性等比拟好 ——对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验及把握。 在这种情况下工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产

而在试生产性的工艺验证过程中可以同时获得两方面的结果一是合格的产品二是验证的结果即“工艺重现性及可靠性〞的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制到达了预计的要求。专家们对这种验证方式的应用曾有过争议争议的焦点是在什么条件下可以采用这种验证方式。在无菌药品生产工艺中采用这种验证方式风险太大口服制剂中一些新品及新工艺也比拟复杂采用这种验证方式也会存在质量的风险。人员的素质及设备条件将直接影响验证的结果和可靠性。什么条件下采用何种验证方式企业须根据自己的实际情况作出适当的选择。重要的问题是在制订验证

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方案并实施验证时应当特别注意这种验证方式的先决条件分析主客观的情况并预计

验证结果对保证质量可靠性的风险程度。 4 回忆性验证 当有充分的历史数据可以利用时可以采用回忆性验证的方式进行验证。同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比回忆性验证所依托的积累资料比拟丰富从对大量历史数据的回忆分

析可以看出工艺控制状况的全貌因而其可靠性也更好。 回忆性验证也应具备假设干必要的条件。这些条件包括 ——通常需要有 20 个连续批号的数据 ——检验方法

经过验证检验的结果可以用数值表示并可用于统计分析 ——批记录符合 GMP要求记录中有明确的工艺条件。不难理解没有明确的工艺条件下的数据是无法用作回忆

性验证的。以最终混合而言如果没有设定转速没有记录最终混合的时间那么相应批的检验结果就不能用于统计分析。又如成品的结果出现了明显的偏差但批记录中没有任何对偏差的调查、说明这类缺乏可追溯性的检验结果也不能用作回忆性验

证 ——有关的工艺变量必须是标准化的并一直处于控制状态。如原料标准、生产

工艺的洁净级别、分析方法、微生物控制等。 同步验证、回忆性验证通常用于非无菌工艺的验证。一定条件下二

者可结合使用。在移植一个现成的非无菌产品时如已有一定的生产类似产品的

经验那么可以以同步验证作为起点运行一段时间然后转入回忆性验证阶段。经过一个

阶段的正常生产后将生产中的各种数据汇总起来进行统计及趋势分析。这些数据和

资料包括 ——批成品检验的结果 ——批生产记录中的各种偏差的说明

——中间

控制检查的结果 ——各种偏差调查报告甚至包括产品或中间体不合格的数据等。系统的回忆及趋势分析常常可以揭示工艺运行的“最差条件〞预示可能的“故障〞前景。回忆性工艺验证可能导致“再验证〞方案的制订及实施。回忆性工艺验证通常不需要预先制订验证方案但需要一个比拟完整的生产及质量监控方案以便收集足

够的资料和数据对生产和质量进行回忆性总结。 5 再验证 所谓再验证系指一项生产工艺、一个系统、设备、一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后旨在证实其

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“验证状态〞没有发生漂移而进行的验证。根据再验证的原因可以将再验证分为下

述三种类型 ? 药监部门、法规要求的强制性再验证 ? 发生变更时的“改变〞性再验证 ? 每隔一段时间进行的“定期〞再验证。 一、强制性再验证包括下述几种情况 ? 无菌操作的培养基灌装试验 ? 计量器具的强制检定包括计量标准用于贸易结算、监测方面并列人国家强制检定目录的工作计量器具。平安防护、医疗卫生、环境监测

方面并列入国家强制检定目录的工作计量器具。 此外一年一次的高效过滤器检漏也正在成为验证的必查工程。 二、改变性再验证 药品生产过程中由于各种主观、客观原因需要对设备、系统、材料、管理、操作规程作某种变更。有些情况下变更可能对产品质量造成重要的影响因此需要进行验证这类验证称为改变性再验证。如 ? 原料、包装材料质量标准的改变或产品包装形式如将铝塑包装改为瓶装的改

变 ? 工艺参数的改变或工艺路线的变更 ? 设备的改变 ? 生产处方的修改或批量数量

级的改变 ? 常规检测说明系统存在着影响质量的变迁迹象。 上述条件下应根据运行、变更情况以及对质量影响的大小确定再验证对象并对原来的验证方案进行回忆和修订以确定再验证的范围、工程及合格标准等。重大变更条件下的再验证犹如前

验证不同之处是前者有现成的验证资料可供参考。 三、定期再验证 由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和平安性起着决定性的作用如无菌药品生产过程中使

用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化系统等。因此即使是在设备及规程没有变更

的情况下也应定期进行再验证。 6 验证职能机构及职能 应根据企业的具体情况及验证的实际需要来确定适当的组织机构。例如可以在质量管理部门内设验证职能管理机构负责验证管理工作该机构的主管最好由具有仪表、计算机、制药、微生物学和数理统计知识并有一定药品生产质量管理经验的人员担任以适应验证管理工作的

特殊需要。如将国有企业的技术、质检、计量、工艺开发合并为 QA质量保证部那么验证就应由 QA来主管。主管验证的专职人员应当是熟悉工艺和设备的管理人员应有相当的实际工作经验。由于验证是一项经常性的工作由专管部门及专人管理是

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必要的。 验证专职管理机构的职责一般包括 ? 有关验证管理及操作规程的制订和修订 ? 变更方案的审核 ? 日常验证方案、验证方案的制订和监督实施 ? 日常验证活

动的组织、协调 ? 参加企业新建和改建工程的验证以及新产品生产工艺的验证 ? 验证的文档管理等。 常设的验证职能机构一般能够适应验证日常管理的需要。对于

一个全新的制药工厂、车间或者一个大型的技改工程那么有大量的验证工作需在较短时间内完成那么就需要成立一个临时性验证组织机构该组织机构呈矩阵式结构。验证委员会由企业副总经理、验证经理以及来自质量、工程、研究与开发、生产部门的经理组成。验证委员会主要负责

验证的总体筹划与协调、验证文件的审核批准为验证提供足够的资源。 验证作为工程的工作内容工程验证部设验证经理。工程验证部的验证经理以及来自各职能部门的代表组成验证部负责验证文件的制订以及验证活动的协调。工程的验证经

理在工程验证过程中起重要作用负责掌握验证进度和所有验证工作的协调。 验证小组承当验证工程的具体实施工作组长由验证经理指定验证部的某一成员担任其他组员那么来自各职能部门主要来自被验证对象设备或系统的使用部门。工程的验证实

际由数个不同的验证组共同实施完成不同的验证小组负责不同的子系统或设备其基

本原那么是系统或设备的接受者交付常规生产后的使用者必须在质量管理部门指导下

直接参与甚至主管该系统或设备的前验证以便在验证完成后有足够的能力来管好和

用好设备。企业如不设验证的专职机构那么须明确验证的日常工作由哪个职能部门主

管哪些部门协助应有适当的管理程序说明验证的组织及实施方法以使验证这一重要

的根底管理工作落到实处。 7 前验证的一般步骤及要点 一、设计确认 设计确认

OQ是由设计、咨询单位专家、企业高层领导和专业技术人员参加对设计进行审

查、确认。根据 GMP的要求、企业设定的目标、设计中所选用设备、系统用户实际

使用的反应意见、咨询单位专家提供的数据资料审查设计的合理性看设计中所选用

的设备、系统的性能及设定的技术参数是否符合 GMP的要求是否适合本企业产品、

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生产工艺、维修保养、清洗、消毒等方面的要求。邀请资深专家参与设计确认是非常有益的。 FDA 认为法规并不规定企业必须将新建企业或大型技改工程的设计方案报 FDA认可但他们不能拒绝企业对设计进行审核的请求。错误或不完善的设计完全有可能使企业最终浪费资金。 我国现在也参照国外科学管理的经验采用类似的

方法。企业可将新建工程上报国家药品监督管理局 GMP认证管理中心由 GMP认证管理行淖橹叶陨杓平猩蠛恕 , 谏杓谱柿险缴媳ㄇ捌笠涤 Φ 倍陨杓平心谏蠹赐瓿缮杓迫啡稀 ?二、安装确认 安装确认 IQ 是对供给商所供技术资料的核查对设备、备品备

件的检查验收以及设备的安装检查以确证其是否符合 GMP、厂商的标准、企业特定技术要求的一系列活动。 从原那么上看安装确认包括两方面的工作。其一是核对供给商所提供的技术资料是否齐全如设备、仪表、材料的合格证书、设备总图、零部件图纸、操作手册、安装说明书、备品备件清单等并根据所提供资料与设备核对检查到货与清单是否相符是否与订货合同一致其二是根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况如设备的安装位置是否适宜管路焊接是否光洁所配备的仪表精度是否符合规定要求安装是否符合供货商提出的安装条件等。应在安装确认的实施过程中做好各种检查记录收集有关的资料及数据制订设备或系统标准操作规程的草案。

安装确认的具体工作通常包括以下内容。 1 技术资料检查归档 即资料档案化工作。由有关人员检查审核供给商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或手册统一编号归档并在图纸上签注姓名、日期和编号。检查是否有证书、证书是否准确。检测流量、压力、温度、重量等的关键仪器及其材质、压力容器、阀门的清洁、钝化、质量等是否有合格证仔细检查校验证书的内容如有效期、限度、结果、校正编号。技术说明书或手册包括图纸是对设备进行测试的依据它们应对设备的特性及功能作详细说明并能具体指导维护、操作、查找及排除故障等。在安装确认中

如发现供货商提供的资料有过失或不完善应及时向供货商索取。 2. 备品备件的验收 由备件验收人按照供给商提供的备品备件清单检查实物将清单编号存档将实物

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验收入库。入库备件应按设备管理要求做好台账。

8 3 安装的检查及验收

由专人

根据工艺流程、安装图纸

检查实际安装情况发现不一致的地方应直接在图纸上做上醒目的红色标记签字

并注明日期并将偏差情况直接记录在偏差与漏项清单上。 以下各项可供安装检查验收时参考。 1 电气由持证人员按照标准对照检查电气安装图纸。常见的做法是对关键设备电路抽检其 10 如果发现明显不一致那么必须责成安装单位返工或对图纸作出修改并由责任者签名并签注日期。此后需再进行复检。最坏的情况下需要全检

以免因电气线路安装的失误损坏设备。 2

压力容器及真空罐对于压力罐 / 真空罐及

3 材质、光洁

其分配系统要检查是否已有主管部门测试后所出具的合格证书。

度、钝化、焊接等检查是否有合格证书同时对实物进行目检必要时须进行测试。 4 主要设备的特性检查检查已安装设备如泵、贮罐、热交换器的主要特性型号、系列

号、尺寸等。如发现运输或安装中发生某种程度的损坏应对损坏类型及其影口向作出评估。 5 过滤器检查包装的完好性及合格证书除菌过滤器通常需作完好性试验。 6 公用工程对重要的设备或系统应将所用的公用介质列一清单并按清单逐项

检查其连接、位置、尺寸、消耗量及所供介质的质量状况。 7 维修应当在安装确认时即检查是否具备日后维修的条件如设备维修孔是否已经设置是否预留了足够大小的维修空间。应检查传送带、齿轮箱用的润滑油是否正确等。此外还应检查用于将产品和油隔离的密封件、垫圈等是否符合要求。必须对检查的结果作出相应的评价。 8 环境与平安检查如存在特殊环境条件可能影响 GMP或某项工艺的平安运行应对影响作出评价。 应检查竣工图及管道标识是否完成。在安装确认中缺竣工图或竣工图不完全是最常见的偏差。这种偏差所造成的后果在分析故障或需进行技术

改造时才能深切地感觉到。安装确认中应十分注意防止出现这方面的偏差。 三、运行确认 运行确认 OQ试验系指通过按草拟的标准操作规程 SOP进行单机或系统的

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运行试验俗称试车。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否到达设定要求的

一系列活动。 在运行确认的过程中需考虑设备运行的各项参数是否稳定各步作业

功能与标准是否一致仪表是否可靠运行中平安性是否有保证等因素。同时也应全面

考虑草拟的标准操作规程是否适用必要时应作出相应的补充与修改。安装确认与运

行确认一般可由设备供给商与使用单位共同完成。供货商通过运行确认将设备或系

统调至适当的工作状态同时培训了企业的人员企业那么通过这一活动学习了操作、日

常维护保养的技巧并验收设备。

运行确认应注意以下各点。 1 计量器具检定校准

9 设备安装后检查流量、压力、温度、重量等关键仪表是否已经检定、校准并有相应标志如贴上校验合格标签。检定、校准时应按检定规程或内控校准方法进行结果

应及时记录姓名、日期。 2 功能测试 按照有关标准以及设备技术说明书所列标准检查设备的每一功能及平安性如内部锁定、紧急制动键、热水管防烫、外表防滑、

危险作业、有碍健康的工作条件及噪声等确证其符合标准。 3 操作规程及培训 主要设备应制订相应的操作、清洗、日常维修规程一般由设备使用部门负责起草并由

质量管理部门批准。能否编写这类规程在一定程度上可以说是培训成效的见证如果在运行确认中还没有规程草案就很难有理由认为人员已经到达了培训的要求。应制订这类规程的草案并在运行确认后期由有关人员批准这类草案使其成为正式规程。

有正式的规程是运行确认最终批准的先决条件。 设备操作及设备维修人员均应接受适当的培训人员的培训应予考核。培训的内容、学员、教师、培训考核结果均应记录归档。 四、性能确认 性能确认 PQ是为了证明设备、系统是否到达设计标准

和 GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。就辅助系统而言经过安装确认、运行确认后再进行性能确认性能确认即是辅助系统

验证的终点。如工业蒸汽、冷冻站、压缩空气系统、净化空调系统它们的性能确认即是系统试车没有模拟生产可言。就生产设备而言性能确认系指通过系统联动试车的方法考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性、运行结果重现性

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的一系列活动。故其实际意义即指模拟生产。

模拟生产时应根据产品的特点设计

工艺运行条件所用原料多数情况下可用替代品代替如用空白颗粒进行片剂模拟生产

又如可用水代替一般药液进行输液的模拟生产。对一些技术含量较高、工艺条件较

为苛刻的产品而言需要用产品处方中规定的原料按产品的处方可酌情修改以降低验

证费用进行模拟生产以便为试生产打下良好的根底。应当理解性能确认中可能需要

做清洁验证的一些预试验如做在线清洁程序的运行试验其目的只能是检验设备的运

行情况。因此在注射剂生产中如用水采代替产品进行模拟就存在局限性要是没有加

原辅材料去讨论它们的残留是没有实际意义的。另外如在性能确认中使用了辅料或

某些原料那么就有条件进行清洁验证的试验。由于正式生产与模拟生产不相同应当

在产品验证——试生产中 .

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