中国中西医结合儿科学２０１５年６月第７卷第 塑 ｜ｎ ！ ！ 坐！ ！！ ！ 盟！』 ！ ！ ！！ ： ・ １９９・ 儿童特发性矮小的诊治进展 倪佳， 辛颖 作者单位：１１００３２沈阳，沈阳市妇女儿童保健中心儿童保健科（倪佳）；１１０００４沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿内分泌科（辛颖） 作者简介：倪佳（１９８５一），女，主治医师。研究方向：儿童内分泌疾病的诊断与治疗。 通讯作者：辛颖，Ｉ１０００４沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿内分泌科。 【摘要】特发性矮小是儿童矮小中较为常见的病因，但由于其病因复杂、目前又缺乏相关诊断技术等 原因，仍有相当部分病因及发病机制不明确，所以迄今仍无统一而有效的治疗方案。近年来随着ｆ临床和科 研工作的不断深入，已有一些新的发现，现就特发性矮小的病因、诊疗等最新研究进展进行综述。 【关键词】矮小症；基因；胰岛素样生长因子；儿童 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—３８６５．２０１５．０３．００３ 【中图分类号】Ｒ５８４．２ １【文献标识码】Ａ【文章编号】 １６７４—３８６５（２０１５）０３—０１９９—０４ 特发性矮小（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ，ＩＳＳ）是一 岛素样生长因子（ＧＨＲＨ—ＧＨ—ＩＧＦ一１）内分泌轴等的 研究，并发现相关基因的突变、基因的核苷酸多态性 和自身免疫机制等都与ＩＳＳ的发病密切相关［５。。］。 ３．１ 生长激素受体（ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， 种暂时尚无明确原因的矮身材，可能是一种多基因 疾病，临床上无生长激素缺乏和明显的进行性病理 改变。ＩＳＳ是儿童矮小常见病因之一，其发病率在 身高低于第３百分位的矮小儿童中，约占２Ｏ 左 右，而生长激素缺乏只占１ 左右 ］。 １ ＩＳＳ的定义 ＧＨＲ）基因 ＧＨＲ基因是第一个证明与生长有关 的基因，也是目前研究报道最多的基因。ＧＨＲ基 因突变会导致部分生长激素不敏感，这是ＩＳＳ的重 要原因。因为２个ＧＨＲ分子与１个生长激素分子 结合后会形成二聚体，保证了细胞内信号的顺利传 导。ＧＨＲ基因突变阻碍了生长激素和ＧＨＲ的顺 对ＩＳＳ的定义尚不十分统一，目前最广泛采用的 是：身高低于同种族、同性别、同年龄儿正常参考值的 ２个标准差以上或第３百分位［２］，且无慢性系统性疾 病、内分泌性疾病、营养性疾病、骨骼疾病或染色体异 利结合，引起信号转导障碍，导致生长激素不能完全 发挥作用，引起生长落后。目前发现的ＧＨＲ基因 常等Ｅ。 ］，并在ｌ临床上已排除生长激素缺乏症。ＩＳＳ 患儿一般出生体质量和身长均在正常范围，但生长速 的突变已有３０余种，在完全生长激素不敏感综合征 患儿中，基因突变为纯合型和复杂杂合型，导致的身 材矮小比较明显，且部分患儿可能伴有半侧面部发 育不良、肥胖、鼻梁塌陷等特殊的外观表现。但ＩＳＳ 人群中主要是非典型损伤、杂合型突变，ＧＨＲ基因 突变主要涉及到编码胞外区域，导致功能及表达部 度缓慢，且外周血生长激素激发峰值＞１Ｏ ｐ－ｇ／Ｌ。 ２ ＩＳＳ的分类 ＩＳＳ根据生长指标可分为家族性矮小和非家族 性矮小。家族性矮小是因遗传基因所引起的矮小， 表现为生长速度正常，生长曲线和正常儿童的曲线 平行，但始终是在低限，但在家族的靶身高范围内； 非家族性矮小是指身高矮于正常人群和家族的靶身 高范围。 分缺失，致使生长激素部分不敏感，临床无明显的特 殊外观表现Ｌ１ ］。 ３．２ 矮小同源盒基因（ＳＨＯＸ基因） ＳＨ０Ｘ基因 位于Ｘ、Ｙ的拟染色体区域，Ｘ染色体短臂的缺失和 小Ｙｐ缺失均与身材矮小有关，研究表明ＳＨ０Ｘ基 因突变与ＩＳＳ、Ｔｕｒｎｅｒ综合征和大多数Ｌｅｒｉ—Ｗｅｉｌ１ ＩＳＳ根据发育成熟度，可分为有无骨龄延迟和 有无青春发育延迟。此种分类有助于预测成年后的 身高，发育延迟的ＩＳＳ患儿成年后身材会相对较高。 ３ ＩＳＳ的病因 综合征的身材矮小等密切相关［１ ］。ＳＨ０Ｘ基因 表达主要在四肢骨，与骨骼生长板软骨细胞生长、增 殖和凋亡有关。有研究发现ＩＳＳ患儿中２ ～５％ 虽然ＩＳＳ的发病原因仍不十分明确，但随着近 年来分子生物学的飞速发展，科研人员进行了大量 的有关相关基因和生长激素释放激素一生长激素一胰 存在ＳＨＯＸ基因单倍体剂量不足［１ 。Ｃｈｅｎ等Ｌ１。］ 中国中西医结合儿科学２０１５年６月第７卷第３期Ｃｈｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｔｅｇｒ Ｔｒａｄｉｔ Ｗｅｓｔ Ｍｅｄ，Ｊｕｎ ２０１５，Ｖｏｌ ７，Ｎｏ．３ 研究发现，２６ 的假常染色体区域微缺失发生在 ＳＨＯＸ基因的增强子区域，可见ＳＨＯＸ基因的增强 子微缺失也是ＩＳＳ的常见病因。 均提示自身免疫机制可能与ＩＳＳ的发病有关，这为 ＩＳＳ的病因提供了一个新视点。 ４ ＩＳＳ的诊断 ＩＳＳ的诊断通常是在经目前的方法排除了其他 矮小原因的基础上做出的，确立诊断的最基本条件 ３．３ 对酸敏感亚单位（ａｃｉｄ—ｌａｂｉｌｅ ｓｕｂｕｎｉｔ，ＡＬＳ）突 变 ＡＬＳ基因编码血清糖蛋白，与胰岛素样生长因 子（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ １，ＩＧＦ一１）和ＩＧＦ结合 是必须排除。同时需要结合病史、体格检查、实验室 检查、分子生物学检测等以排除某些由已知疾病引 起的生长发育落后以及病理性矮小。 目前，一般认为符合下列条件即可诊断ＩＳＳ：（１） 蛋白结合形成三聚体，该三聚体能够在延长ＩＧＦ一１ 半寿期等方面有重要作用。ＡＬＳ基因突变会降低血 清ＩＧＦ－１和ＩＧＦ结合蛋白的水平，从而导致生长发育 落后、骨龄延迟等。有研究发现，ＡＬＳ基因杂合子缺 身高低于同性别、同年龄、同地区、同种族正常参考值 陷在ＩＳＳ患儿中检出率为９．６ ～１Ｏ．１ 。 ３．４利钠肽受体Ｂ（ＮＰＲ２）基因突变 ＮＰＲ２基因 编码ＮＰＲ２，Ｃ型利尿肽通过与ＮＰＲ２结合，对骨骼 生长发育起重要作用。Ｏｌｎｅｙ等ｎ 研究发现， ＮＰＲ２基因纯合子突变的患儿身材明显矮小，ＮＰＲ２ 基因杂合子突变携带者身高比非携带者低，ＮＰＲ２ 基因突变在ＩＳＳ患儿中检出率为４．３％。 ３．５基因单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙ— ｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ） ＳＮＰ主要是指在基因组水平上 由单个核苷酸的变异所引起的ＤＮＡ序列多态性。 它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已 知多态性的９０ 以上。ＳＮＰ所表现的多态性只涉 及到单个碱基的变异，包括单个碱基的转换、单碱基 的插入和缺失，转换是其中最为常见的现象。目前， ＳＮＰ已是对多基因疾病进行病因分析的首选研究 方法。近年国内学者也开始在对ＳＮＰ进行了大量 的研究。于意等［１ ９＿对ＧＨＲ单核苷酸多态性进行病 例对照研究，发现ＧＨＲ基因ｒｓ６１８２、ｒｓ４４１０６４６、 ｒｓ１００４４１６９可能与ＩＳＳ遗传易感性有关。黄慧 等＿２。。牡］通过对７１５例ＩＳＳ患儿（正常对照组为５７２ 例体检人群）ＩＧＦ一１受体基因核苷酸多态性进行统 计分析发现ＩＧＦ一１受体基因位点ｒｓｌ９７６６６７、 ｒｓ２６８４７８８位点可能与不同性别ＩＳＳ的遗传易感性 有关。 ３．６ ＩＳＳ与自身免疫 近年有研究显示自身免疫 机制也可能是ＩＳＳ的原因之一。Ｄｅ ＢｅＵｉｓ等 对 ＩＳＳ患儿研究发现，患儿血清内存在直接作用于生 长激素分泌细胞的抗垂体抗体。Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａ／Ｂ／７、 白细胞介素等多种细胞因子和生长因子均能激活 ＪＡＫ／ｓＴＡＴ信号通路（生长激素与受体结合后能够 启动ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号通路，从而促进细胞的生长 和增殖），并可能通过竞争此信号通路从而诱发 ＩＳＳ。国外另一项关于ＩＳＳ患儿的研究，发现ＩＦＮ一７ 的诱导因子ＣＸＣＬ９、ＦＣＧＲ１Ａ／ｃＤ６４基因的表达明 显上调＿２ 。ＩＦＮ一７和ＩＦＩ１６、血ＩＦＮ一丫增高。以上 平均数减２ＳＤ；（２）出生时身高和体质量正常，且身材 匀称；（３）无明显的慢性器质性疾病（肝、肾、心、肺、内 分泌代谢病和骨骼发育障碍）；（４）无明显和严重的情 感障碍，摄食正常；（５）染色体检查正常；（６）生长速率 稍慢或正常；（７）２项标准生长激素激发试验的生长 激素峰值≥１０ ｐ．ｇ／Ｌ和正常的ＩＧＦ－１浓度。 相信今后随着科学技术的不断改善进步，特别 是分子生物学基因检测的深入开展，更多的ＩＳＳ患 儿可能会被明确病因，而不再“特发性”［２ 。 ５ ＩＳＳ的治疗 由于目前ＩＳＳ病因尚不十分明确，所以至今仍 无统一有效的治疗方案。目前ＩＳＳ的临床治疗主要 涉及重组人生长激素（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ，ｒｈＧＨ）、促性腺激素释放激素类似物 （ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎａｌｏｇｓ，ＧｎＲＨａ） 及芳香化酶抑制剂（ａｒｏｍａｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＡＩ）等。 ５．１ ｒｈＧＨ ５．１．１剂量及效果 目前，虽然长期应用生长激素 治疗ＩＳＳ可提高最终身高已成为大多数临床医师的 共识，但有关生长激素治疗的有效性和安全性仍有 争议［２５－２７］。 ２００３年７月美国食品和药物管理局核准生长激 素用于ＩＳＳ的治疗，推荐治疗剂量为每周０．３～ ０．３７ ｍｇ／ｋｇ。２００８年５月美国食品和药物管理局批 准ｒｈＧＨ治疗ＩＳＳ的最高剂量为每周０．４７ ｍｇ／ｋｇ５引。 ２００８年中国《矮身材儿童诊治指南》推荐剂量为每周 ０．３５～０．４６ ｍｇ／ｋｇ［２ 。国外多项研究显示，ｒｈＧＨ能 有效的增加ＩＳＳ患儿的最终成人身高，并发现ｒｈＧＨ 治疗反应呈明显的剂量依赖性（大剂量优于小剂量）， 且个体差异性大 ］。所以ＩＳＳ需要个体化治疗，治 疗方案应参考药物的生物利用度及机体对ｒｈＧＨ的 应答敏感性等方面。研究结果显示，ＩＳＳ患儿ｒｈＧＨ 治疗４～７年，终身高改善约３．５～７．５ ｃｍ，较大剂 量，较早治疗对身高改善越好［３ 。。 。 ５．１．２安全性 由于生长激素－ＩＧＦｓ内分泌轴在 中国中西医结合儿科学２Ｏｌ５年６月第７卷第３期 Ｃｈｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｔｅｇｒ Ｔｒａｄｉｔ Ｗｅｓｔ Ｍｅｄ，Ｊｕｎ ２０１５，Ｖｏｌ ７，Ｎｏ．３ 调节细胞生长、增殖和抗凋亡中具有重要作用，因而 引发临床对应用ｒｈＧＨ安全性的关注。根据国外多 个大数据库的文献资料显示，不良反应报道较少。 许多临床试验对ｒｈＧＨ可能引起的一些风险（糖耐 量异常、心血管改变、甲状腺功能减退、白血病及其 他恶性肿瘤等）进行了长期、大样本的观察，均未发 现严重不良反应［３引。Ｑｕｉｇｌｅｙ等［３ ］对２７６例使用 生长激素治疗的ＩＳＳ患儿进行研究发现，１型糖尿 病发生率与已报道的正常人群发病率［３ ］相接近，其 中２例在治疗过程中发生轻度的糖代谢异常，但停 止治疗后，很快恢复正常。Ｋｅｍｐ等 报道了北美 国家生长研究合作组对８ ０１８例ＩＳＳ患儿应用 ｒｈＧＨ治疗的安全性分析，也未发现任何新的不良 反应，并观察到一些较严重的不良事件（如ｂｕｒｋｉｔｔ 淋巴瘤、１型糖尿病和癫痫样抽搐等）的发生率与普 通人群中该疾病的发生率相比无明显增加。 ５．２ ＡＩ ＡＩ主要通过抑制芳香化酶将雄烯二酮、 睾酮转化为雌酮、雌二醇从而延缓骨骺最终融合，达 到促线性生长的目的＿３ 。理论上ＡＩ单用或与生长 激素联用均可治疗男童ＩＳＳ，并有研究发现ＡＩ可增 加ＩＳＳ男童的预测成年身高［３“。。。另有研究提示部 分ＩＳＳ患儿应用来曲唑治疗可发生脊柱畸形 。 因目前缺乏大样本、长期的临床研究，ＡＩ治疗ＩＳＳ 患儿的有效性和安全性还有待证实。 ５．３ ＧｎＲＨａ ＧｎＲＨａ目前主要用于青春发育期 的ＩＳＳ患儿的治疗，ＧｎＲＨａ可抑制第二性征的发 育，延缓骨龄进展，从而维持身高增长潜力，达到提 高最终身高的目的。但鉴于单用ＧｎＲＨａ对成年身 高的改善作用有限且差异很大并与用药时间呈正相 关，所以通常不推荐单独应用ＧｎＲＨａ治疗ＩＳＳ。有 研究发现生长激素和ＧｎＲＨａ的联合治疗可以提高 ＩＳＳ患儿的最终成年身高，但由于联合治疗的费用 较高，目前又缺乏有说服力的临床研究，所以目前不 作为推荐治疗方案 。 ５．４雄性激素 睾酮是治疗有青春发育延迟和骨 龄延迟男童，比较合适的方案。氧甲氢龙已被批准用 于治疗青春发育延迟。口服用药方便，但其雄激素样 活性弱且可能会有远期肝毒性的危险 引。雄性激素 的治疗意义和副反应还有待进一步临床研究。 ５．５ ＩＧＦ－ｌ美国、日本和欧洲都已经批准了ＩＧＦ－１ 用于治疗非生长激素缺乏的有严重ＩＧＦ一１缺乏的患 者［４ 。由此推断，ＩＧＦ一１也同样能够用于对生长激 素反应差且ＩＧＦ一１水平低的ＩＳＳ患儿。对于低水平 ＩＧＦ一１的ＩＳＳ患儿，治疗效果明显；但在ＩＧＦ－１水平 为正常低限的ＩＳＳ患儿，还缺乏生长激素治疗与 ＩＧＦ一１联用其他药物治疗疗效的比较研究［３ 。 综上，ＩＳＳ是矮小患儿的常见原因，虽然至今 ＩＳＳ的有些病因仍不明确，但今后随着诊断技术的 不断发展、临床研究的不断深入，越来越多ＩＳＳ将不 再是“特发性”。由于ＩＳＳ病因的多样性和临床结果 的多变性，在治疗前、治疗中都需要与家属的密切沟 通＿４ 。治疗过程中需要评估风险并持续评价治疗 的有效性和安全性。 参考文献 ［１］颜纯，王慕逖．小儿内分泌学［Ｍ］．北京：人民卫生出版社， ２００６：１２７－１３０． ［２］梁妍琰，于少飞．儿童矮小症常见发病原因及治疗方案［Ｊ］．１临 床和实验医学杂志，２０１４，１３（２０）：１７３５—１７３７． ［３］Ｃｏｈｅｎ Ｐ，Ｒｏｇｏｌ ＡＤ，Ｄｅａｌ ＣＬ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ：ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅ— ｔｙ，ｔｈｅ Ｌａｗｓｏｎ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ，ａｎｄ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００８，９３（１１）：４２１０－４２１７． ［４］朱锦渊，宋娟，农雪艳，等．儿童矮小症６７例病因和治疗分析 ＥＪ］．中国实用医刊，２０１４，４１（２）：２６－２８． ［５］Ｇｕｄｂｊａｒｔｓｓｏｎ ＤＦ，Ｗａｋｅｒｓ ＧＢ，Ｔｈｏｒｌｅｉｆｓｓｏｎ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｍａｎｙ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｖａｒｉａｎｔｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｈｕｍａｎ ｈｅｉｇｈｔ ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００８，４０（５）：６０９－６１５． ［６］Ｙａｎｇ Ｊ，Ｂｅｎｙａｍｉｎ Ｂ，ＭｅＥｖｏｙ ＢＰ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｍｏｎ ＳＮＰｓ ｅｘ— ｐｌａｉｎ ａ ｌａｒｇｅ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｈｅｉｇｈｔ ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２０１０，４２（７）：５６５－５６９． ［７］ Ｗｉｔ ＪＭ．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｂｃａｔｅｇｏｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ：ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｙ［Ｊ］．Ｈｏｒｍ Ｒｅｓ Ｐａｅｄｉａｔｒ，２０１１，７６（Ｓｕｐｐｌ ３）：３－６． ［８］ Ｗａｌｄｍａｎ ＬＡ，Ｃｈｉａ ＤＪ．Ｔｏｗａｒｄｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ， ２０１３，２０１３（１）：１９． ［９］Ｃｅｎｇｉｚ Ｐ，Ｂａｓ Ｆ，Ａｔａｌａｒ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ／ｉｎｓｕｌｉｎ— ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ一１ ａｘｉｓ ａｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔＯ ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ ｉｎ ｐａ— ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｅｎ— ｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１３，５（１）：１３－１９． ［１Ｏ３ Ｗｉｔ ＪＭ，Ｃｌａｙｔｏｎ ＰＥ，Ｒｏｇｏｌ ＡＤ，ｅｔ ａ１．Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａ— ｔｕｒｅ：ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍ ＩＧＦ Ｒｅｓ，２００８，１８（２）：８９—１１Ｏ． ［１１］陆文丽，王伟，王德芬，等．特发性矮小患儿生长激素受体基因 Ｅｘ３多态性与重组人生长激素疗效分析［Ｊ］．中国当代儿科杂 志，２０１０，１２（９）：７３０－７３３． Ｅｌｇ］Ｋｏ ＪＭ，Ｐａｒｋ ＪＹ，Ｙｏｏ ＨＷ．Ｃｏｍｍｏｎ ｅｘｏｎ ３ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ＧＨ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧＨＲ）ｇｅｎｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＧＨ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ Ｋｏｒｅａｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ（ＩＳＳ） ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｏｘｆ），２００９，７０（１）：８２—８７． ［１３３ Ｂｉｎｄｅｒ Ｇ．Ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ ｄｕｅ ｔｏ ＳＨＯＸ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ｇｅｎｏｔｙｐｅ， ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｈｏｒｍ Ｒｅｓ Ｐａｅｄｉａｔｒ，２０１１，７５（２）： ８１－８９． ［１４１董治亚，杜晓飞，王伟，等．特发性矮小症患者ＳＨＯＸ基因启 ・２０２・ 中国中西医结合儿科学２０１５年６月第７卷第３期Ｃｈｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｔｅｇｒ Ｔｒａｄｉｔ Ｗｅｓｔ Ｍｅｄ，Ｊｕｎ ２０１５，Ｖｏｌ ７．Ｎｏ．３ 动子突变的功能分析口］．中华内分泌代谢杂志，２００９，２５（２）： ｌ４７—１４９． ［１５］Ｓａｎｄｏｖａｌ ＧＴ，Ｊａｉｍｅｓ ＧＣ，Ｂａｒｒｉｏｓ ＭＣ，ｅｔ ａ１．ＳＨＯＸ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔ ｄｅｌｅｔｉｏｎｓ／ｄｕｐｌｊｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｏｌｏｍ— ｂｉａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｇｅ— ｎｏｍｉｃ Ｍｅｄ，２０１４，２（２）：９５－１０２． ［１６］Ｃｈｅｎ Ｊ，Ｗｉｌｄｈａｒｄｔ Ｇ，Ｚｈｏｎｇ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｄｅｌｅｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＳＨ０Ｘ ｇｅｎｅ ａｓ ａ ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ：ｔｈｅ ａｓ— ｓｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ａ ２５０ ｋｂ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｄｏｍａｉｎ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ，２００９，４６（１２）：８３４—８３９． ［１７］Ｄｏｍｅｎ６ ＨＭ，Ｈｗａ Ｖ，Ｊａｓｐｅｒ ＨＧ，ｅｔ ａ１．Ａｃｉｄ—ｌａｂｉｌｅ ｓｕｂｕｎｉｔ （ＡＬＳ）ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ［Ｊ］．Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ， ２Ｏ１１，２５（１）：１０１－１１３． ［１８］ Ｏｌｎｅｙ ＲＣ，Ｂｔｉｋｔｉｌｍｅｚ Ｈ，Ｂａｒｔｅｌｓ ＣＦ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｅｅｐｔｏｒ－Ｂ（ＮＰＲ２）ａｒｅ ａｓｓｏ— ｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００６， ９１（４）：１２２９－１２３２． ［１９］于意，王伟，王莹，等．生长激素受体基因多态性与特发性矮小 遗传易感性的关系［Ｊ］．上海交通大学学报：医学版，２０１１，３１ （７）：９３２－９３６． ［２Ｏ］黄慧，杨玉．胰岛素样生长因子一１受体基因与特发性矮小相关 性研究进展［刀．实用儿科临床杂志，２０１１，２６（２０）：１６０２－１６０４． ［２１］ 黄慧，杨玉，王伟，等．特发性矮小患儿胰岛素样生长因子受体 基因单核苷酸多态性研究口］．中国当代儿科杂志，２０１Ｉ，１３ （１２）：９５５－９５８． ［２２３ Ｄｅ Ｂｅｌｌｉｓ Ａ，Ｃｏｌａｏ Ａ，Ｔｉｒｅｌｌｉ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｓ ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ［Ｊ］．Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ，２００８，３１（１２）：１１３２—１１３４． ［２３］Ｔｒｏｖａｔｏ Ｌ，Ｐｒｏｄａｍ Ｆ，Ｇｅｎｏｎｉ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａ— ｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ，２０１３，１６（１）：８３－９０． ［２４］Ｓａｖａｇｅ ＭＯ，Ｂｕｒｒｅｎ ＣＰ，Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ ＲＧ．Ｔｈｅ ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ－ＩＧＦ－Ｉ ａｘｉｓ ｄｅｆｅｃｔｓ ｃａｕｓｉｎｇ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ：ｄｉ— ａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ （Ｏｘｆ），２０１０，７２（６）：７２１－７２８． ［２５］Ｌｅｅ ＰＡ，Ｓａｖｅｎｄａｈｌ Ｌ，Ｏｌｉｖｅｒ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ２－ｙｅａｒｓ＇ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｉｓｏｌａ— ｔｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ｂｏｒｎ ｓｍａｌｌ ｆｏｒ ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ ａｇｅ，ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ，ｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｈｏｒｍｏｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｗｏ ｌａｒｇｅ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１２，２０１２（１）：２２． ［２６］Ｇｏｌｄｙｎ ＡＫ，Ｎａｂｈａｎ ＺＭ，Ｅｕｇｓｔｅｒ ＥＡ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｒｅｆｅｒｒａｌ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｔｏ ｔｈｅ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ＦＤＡ ａｐｐｒｏｖ￣ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｆｏｒ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ［Ｊ］． Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２０１１，２４（１－２）：８９－９１． ［２７３ 张琼月，李益明．生长激素治疗特发性矮小症的研究进展［Ｊ］． 国际内分泌代谢杂志，２０１０，３０（２）：１０３－１０５． ［２８］ 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组．矮身材儿童诊 治指南［５３．中华儿科杂志，２００８，４６（６）：４２８－４３０． ［２９］Ｗｉｔ ＪＭ。Ｒｅｉｔｅｒ ＥＯ，Ｒｏｓｓ ＪＬ，ｅｔ ａ１．Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ： ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍ ＩＧＦ Ｒｅｓ，２００８，１８（２）：１１１—１３５． ［３０３ Ｂａｎｇ Ｐ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—Ｉ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ ［Ｊ］．Ｈｏｒｍ Ｒｅｓ Ｐａｅｄｉａｔｒ，２０１１，７６ Ｓｕｐｐｌ ３：２４—２６． ［３１］Ｈｅｏ ＳＨ，Ｃｈｏｉ ＪＨ，Ｋｉｍ ＹＭ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ａ— ｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ（ＩＳＳ）ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ （ｒｈＧＨ）ｔｈｅｒａｐｙＥＪ］．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２０１３，１３（７）：１２１１－１２１９． ［３２］Ｋｉｍ ＳＡ，Ｃｈｏｅ ＹＲ，Ｙａｎｇ ＥＭ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ ａｎｄ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ［Ｊ］．Ｃｈｏｎｎａｍ Ｍｅｄ Ｊ，２０１４，５０（２）：６３－６６． ［３３］ Ｗｉｔ ＪＭ，Ｒｅｋｅｒｓ—Ｍｏｍｂａｒｇ ＬＴ，Ｃｕｔｌｅｒ ＧＢ，ｅｔ ａ１．Ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ（ＧＨ）ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｔｏ ｆｉｎａｌ ｈｅｉｇｈｔ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏ— ｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｄｏｓｅ ｅｆｆｅｃｔ［Ｊ］．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ， ２００５，１４６（１）：４５－５３． ［３４］ Ｋｉｍ ＨＳ，Ｙａｎｇ ＳＷ，Ｙｏｏ ＨＷ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｐｒｅｐｕｂｅｒｔａｌ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏ— ｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｙｏｎｓｅｉ Ｍｅｄ Ｊ，２０１４，５５（１）：５３－６０． ［３５］Ｓｏｔｏｓ ＪＦ，Ｔｏｋａｒ ＮＪ．Ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｈｅｉｇｈｔ ｏｆ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ ａｎｄ ｂｅｎｅｆｉｔ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｅｎｄｏ— ｃｒｉｎｏｌ，２０１４，２０１４（１）：１５． ［３６］ Ｑｕｉｇｌｅｙ ＣＡ，Ｇｉｌｌ ＡＭ，Ｃｒｏｗｅ ＢＪ，ｅｔ ａ１．Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００５，９０（９）：５１８８—５１９６． ［３７］ Ｗｒｉｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ ｔｈｅ ＳＥＡＲＣＨ ｆｏｒ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ｙｏｕｔｈ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ，Ｄａｂｅｌｅａ Ｄ，Ｂｅｌｌ ＲＡ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｙｏｕｔｈ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ￣Ｊ］．ＪＡＭＡ，２００７，２９７（２４）：２７１６－２７２４． ［３８３ Ｋｅｍｐ ＳＦ，Ｋｕｎｔｚｅ Ｊ，Ａｔｔｉｃ ＫＭ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ ’ ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｅｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００５，９０（９）：５２４７—５２５３． ［３９］王德芬．促线性生长：芳香化酶抑制剂［Ｊ］．国际内分泌代谢杂 志，２００８，２８（３）：１４９－１５２． ［４ｏ］ Ｍａｕｒａｓ Ｎ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｄｅ Ｐｉｊｅｍ Ｌ，Ｈｓｉａｎｇ ＨＹ。ｅｔ ａ１．Ａｎａｓ— ｔｒｏｚｏｌｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ａｄｕｌｔ ｈｅｉｇｈｔ ｏｆ ｓｈｏｒｔ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ ｍａｌｅｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ— ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｕｈｉｃｅｎｔｅｒ ｔｒｉａｌ ｆｏｒ ｏｎｅ ｔｏ ｔｈｒｅｅ ｙｅａｒｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ１ Ｍｅｔａｂ，２００８，９３（３）：８２３—８３１． ［４１］Ｈｅｒｏ Ｍ，Ｔｏｉｖｉａｉｎｅｎ－Ｓａｌｏ Ｓ，Ｗｉｃｋｍａｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ａｒｏｍａｔａｓｅ ｉｎｈ．ｂｉｔｏｒ＿ｔｒｅａｔｅｄ ｍａｌｅｓ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏ— ｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ ｏｒ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ ｄｅｌａｙ ｏｆ ｐｕｂｅｒｔｙ［Ｊ］．Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ，２０１０，２５（７）：１５３６—１５４３． ［４２］Ｐｅｄｉｃｅｌｌｉ Ｓ，Ｐｅｓｃｈｉａｒｏｌｉ Ｅ，Ｖｉｏｌｉ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ（ＩＳＳ）［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｒａｓ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ１，２００９，１（３）：１０５—１１５． ［４３］Ｃｈｅｒｎａｕｓｅｋ ＳＤ，Ｂａｃｋｅｌｊａｕｗ ＰＦ，Ｆｒａｎｃ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＩＧＦ）一 Ｉ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ＩＧＦ Ｉ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｄｕｅ ｔｏ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒ— ｍｏｎｅ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ口］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｅｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００７，９２（３）： ９０２－９１０． ［４４］Ａｍｂｌｅｒ ＧＲ，Ｆａｉｒｃｈｉｌｄ Ｊ，Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ ＤＪ．Ｄｅｂａｔｅ：ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ ｓｈｏｕｌｄ ｂｅ ｔｒｅａｔｄｅ ｗｉｔｈ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ［Ｊ］．Ｊ Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｈｈ，２０１３，４９（３）：１６５—１６９． （收稿日期：２０１５＿ｏ４—１０） （本文编辑：刘颖）
