(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 106543072 A (43)申请公布日 2017.03.29
(21)申请号 201510601260.9(22)申请日 2015.09.21
(71)申请人天津市汉康医药生物技术有限公司
地址300409 天津市北辰区北辰科技园区华
实道88号(72)发明人严洁 李轩(51)Int.Cl.
C07D 211/58(2006.01)A61K 31/4468(2006.01)
权利要求书1页 说明书3页
(54)发明名称
匹莫范色林化合物(57)摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种匹莫范色林的晶体，本发明得到的匹莫范色林的晶体纯度高，最大杂质小于1‰，其制备方法为匹莫范色林加入6-7倍（重量—体积比）乙醇-水=6：4的混合液中，加入0.01—0.05倍的丙酮，加热至65℃-68℃，保温40分钟，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述匹莫范色林晶体，本制备方法重复性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现，利于工业化生产。
C N 1 0 6 5 4 3 0 7 2 ACN 106543072 A
权 利 要 求 书
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1.式（Ⅰ）的匹莫范色林化合物，
（Ⅰ）
其特征在于：用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和相对强度，其中相对强度(I/I0)不小于10的如下，
2θ衍射角的误差为0.2。
2.权利要求1所述匹莫范色林晶体的制备方法，通过将匹莫范色林在含有丙酮的乙醇-水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：匹莫范色林加入6-7倍乙醇-水-=6：4的混合液中，加入0.01—0.05倍的丙酮，加热至65℃-68℃，保温40分钟，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述匹莫范色林晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的组合物。
5.权利所要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服固剂。
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CN 106543072 A
说 明 书匹莫范色林化合物
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技术领域
[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及匹莫范色林的晶体及其制备方法。
背景技术
[0002]匹莫范色林（通用名：Pimavanserin，商品名：Nuplazid）是阿卡迪亚制药公司自主研发的专利药，用于治疗帕金森氏病精神症状，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性性阻断5羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用。匹莫范色林（Pimavanserin，Nuplazid）于2014年9月3日获美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认证。突破性疗法认证是由FDA创建的，旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。[0003]匹莫范色林的结构式如下：
匹莫范色林结构式
匹莫范色林有多种制备方法，因其精制方法不同，纯度也有所不同。在研究过程中，重复文献的方法，本发明得到的匹莫范色林具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；对光的稳定性好。
发明内容
[0004]本发明的一个目的，公开了一种匹莫范色林的晶体。[0005]本发明的另一个目的，公开了匹莫范色林晶体的制备方法。[0006]本发明的又一个目的，公开了包含匹莫范色林晶体的药物组合物。[0007]现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。[0008]本发明提供了一种匹莫范色林（式Ⅰ所示）晶体，
该匹莫范色林晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，
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CN 106543072 A
说 明 书
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本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。[0009]本发明的另外一个目的，公开了匹莫范色林晶体的制备方法。[0010]文献报道，匹莫范色林有多种制备方法，因其精制方法不同，纯度也有所不同。在研究过程中，重复文献的方法制得到的匹莫范色林结晶，对光不太稳定。本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的匹莫范色林晶体的关系，通过将匹莫范色林在含有丙酮的乙醇-水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到本发明的匹莫范色林晶体。
[0011]本发明的匹莫范色林晶体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：匹莫范色林加入6-7倍（重量—体积比）乙醇-水=6：4的混合液中，加入0.01—0.05倍的丙酮，加热至65℃-68℃，保温40分钟，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述匹莫范色林晶体。[0012]该方法重复性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。[0013]所用匹莫范色林，根据文献提供的方法合成，合成的匹莫范色林的化学结构经核磁共振谱、元素分析证明化学结构是正确的。[0014]本发明的又一个目的，提供了包含匹莫范色林晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的匹莫范色林的组合物。
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说 明 书
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本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明晶体与制剂学
上可接受的液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服剂。
[0016]药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明晶体）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。[0017]稳定性试验
发明人对本发明晶型的化学稳定性进行了研究，强光照射（4500Lx±500lx），考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。[0019]相同光照条件下，文献得到的匹莫范色林晶体的稳定性：
[0018]
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式本发明的范围。[0020]实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml反应瓶中，加入100克匹莫范色林和650ml的乙醇-水-=6：4的混合液，再加入3ml丙酮，开动搅拌，加热升温至65℃-68℃，待全部溶清，保温40分钟，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得高纯度上述匹莫范色林晶体，含量100.4%，溶剂残留检测符合要求。[0021]该结晶的X射线衍射所用仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50°。
[0022]实施例2 含有匹莫范色林新晶型的胶囊 处方：匹莫范色林新晶型10克，乳糖650克，交联聚维酮80克，50克PEG-4000，羟丙基甲基纤维素88克，蒸馏水适量，制成1000粒。 工艺：PEG-4000与匹莫范色林共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥，整粒，填充胶囊。
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