恶性肿瘤患者甲氨蝶呤血药浓度监测与安全性Meta分析

v〇L 27, n〇. 4, February 2〇, 2018___________________________China Pharmaceuticals_______________________________________Drug Research

•研究'

•临床研究•doi: 10. 3969/j. issn. 1006 -4931. 2018. 04. 026

恶性肿瘤患者甲氨蝶呤血药浓度监测与安全性Meta分析*

方琴1马丹1龙如洋2何满菊3代忠建2

(1.贵州医科大学附属白云医院，贵州贵阳550058; 2.贵州医科大学药学院，贵州贵阳550025;

3.贵州医科大学神奇民族医药学院药学院，贵州贵阳550005)

摘要：目的评价甲氨蝶呤血药浓度监测对恶性肿瘤治疗安全性的影响。方法检索PubMed，Cochrane Library，EMBase，OidTechnolo-

gies，中国知网（CNKI)，维普（VIP),万方7个电子数据库的随机对照试验(RCTs)和观察性试验，按纳入和排除标准筛选出合格的文献，

并对其进行Meta分析，检索时限从建库至2016年10月；纳入罹患恶性肿瘤、使用甲氨蝶呤治疗并进行血药浓度质量评价的病例，其 包含287例患者、2种肿瘤类型；结果用Reman5.3软件进行统计与分析。结果共纳入3篇RCTs和1篇观察性研究；与未做血药 浓度监测的恶性肿瘤患者相比，血药浓度监测组患者不良反应，包括胃肠道不良反应、口腔溃疡、肝功能异常、四肢不适、皮肤黏膜 损害发生情况显著减少（P< 0. 05)，而骨髓抑制发生率较高。结论对使用甲氨蝶呤的恶性肿瘤患者进行血药浓度监测，可有效减 少不良反应的发生。

关键词：甲氨蝶呤;血药浓度；恶性肿瘤；Meta分析；药品不良反应

中图分类号：R969;R979.1

文献标识码：A

文章编号：1006 -4931牗018)04 -0077 - 04

Meta - Analysis on Blood Concentration Monitoring on Methotrexate and Its Safety for

Malignant Tumor Patients

Fang

(i.

The

AffiUateFBaiyuu

Guiyang , Guizhoa , China

Qin1,

Guiyang , Mediciu

Guizhoa , College

Ethnic

of

550025 ;

Hospital

3.

ofGuizhoa Medical University , CMina

MaDan1, Long Ruyang2, He M

;

2. School

School ef Pharmacy 〇 Shenqi

Guizhoo

,

Medical ,

Abstract ： Objective Methods

To evaluate the safety of blood concentration monitoring on methotrexate for malignant tumor patients.

Randomized controlled trials(RCTs) and observational studies were searched from PubMed , Cochrane Librar 〇 EMBase , Ovid

Technologies, CNKI, VIP and Wanfang data. According to the inclusion and exclusion crteria , the qualified literatures were selected andthe Meta - analysis was performed. The retrieval time was from the of establishment of databases to the October 2016. The patients with malignant tumor treated with methotrexate and performed quality evaluation of blood concentration were included , including 287 patients and 2 tumor types,the Revman 5.3 software was used to carr out statistics and analysis for the results. Results Three RCTs and oneobserational studies were included. Compared with

the tumor patients who did not

do blood concentration monitoring,the adverse

included adverse reactions in gastrointestinal tract, oral ulcer, abnormal liver function , limb discomfort, skin and mucosa damage in theblood concentration monitorng group were significantly reduced (P < cidence of adverse reactions.

Key words ： methotrexate; blood concentration; malignant tumor; Meta - analysis; adverse drug reaction

0. 05) , but the incidence rate of myelosuppression was

high. Conclusion Blood concentration monitoring for malignant tumor patients treated with methotrexate can effectively reduce the in­

reac

甲氨蝶呤(methotrexate ,MTX )临床主要用于大剂量 冲击治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌，也可通过 鞘内注射预防中枢神经系统白血病、减轻癌症的临床症 状犤_3]。其临床不良反应通有骨髓生长抑制，白细胞、 血小板计数降低，口腔溃疡、胃炎、腹泻、便血等胃肠反 应;肝、肾功能损害等。虽然联合甲酰四氢叶酸钙肌肉注

射可减轻MTX的毒性，但其不良反应的发生及严重后 果仍然影响着患者的疗效和生活质量。治疗药物监测 (TDM)是通过对人体血液内药物浓度的检测，利用药物 代谢动力学的原理指导个体化给药，这一方法为药物过 量中毒的诊断和处理提供了有价值的试验依据[4 ]。目

基金项目：贵州省科技计划项目[黔科合SY字犤015]3036]。

前，尽管已有多项关于MTX治疗恶性肿瘤血药浓度监 测的多中心随机对照试验（RCTS),但尚无循证证据表 明对MTX进行血药浓度监测可有效降低其不良反应发

生率犤]。笔者通过全面检索英文及中文数据库，收集 MTX血液浓度监测与不良反应发生率相关的临床试 验，采用Meta分析评价进行血药浓度监测对MTX治疗 恶性肿瘤不良反应发生率的影响。

1

资料与方法

1.1纳入与排除标准

入选标准:罹患恶性肿瘤，采用MTX治疗；随机对 照试验或观察性试验，且对照组未做血药浓度监测，观

第一作者：方琴牗960 -),女，教授，主师药师，研究方向为医院药学与肿瘤药学，（电子信箱）fq. fangqin@sina. com。

77

Drug Research

.研究.

2018年2月20日第27卷第4期

China Pharmaceuticals

Vol. 27, No. 4, February 20, 2018

察组采用血药浓度监测；观察的临床结局为本研究所需 的主要结局，即胃肠道反应、口腔溃疡、肝肾功能异和 骨髓抑制等不良反应。

排除标准：未报告所需临床结局或数据难以提取； 用药目的并非治疗恶性肿瘤;数据重复发表;无法获取 全文，非中英文文献。1.2 检索来源

英文数据库：PubMed，Cochrane Library, EMBase， Ovid Technologies数据库；米用自由词和主题词结合检 索；以 methotrexate drug - monitoring” 为检索关键词。 检索时限均从各数据库建库至2016年10月。

中文数据库：中国知网、万方数据库和维普数据库; 以“甲氨蝶呤”“血药浓度”为关键词。检索时限均从各数 据库建库至2016年10月。

1.3 文献筛选、提取与评价

采用Cochrane风险偏倚评估工具对纳人的RCTs 偏倚风险进行评价，主要包括以下指标：随机序列产生、 分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结果盲法评价、 结果数据的完整性、选择性报告研究结果，以及其他偏 倚来源等[6]。对每条指标采用“低度偏倚风险（km risk of bias) 偏倚风险不确定（unclear risk of bias) 高度偏倚风险（highriskofbias)进行判定。

米用 Newcastle - Ottawa Scale (NOS)文献质量评价 量表对观察性研究进行评价，主要指标包括作者性别、 发表日期、组别、研究个体数目、用药方法、用法用量。主 要结局为胃肠道反应、口腔溃疡、肝肾功能异等不良 反应发生情况。由2位资质深厚的评价者对相关数据进 行获取，并对文献质量进行评估，在意见不同的情况下 需借助探究环节或向第三方咨询，获得最终决策。1.4 统计学处理

米用Revman 5. 3统计软件进行Meta分析，二分类 变量比值比（Ofi)被设定为效应量，不同效应量采用 95%置信区间（C/)呈现。研究结果存在差异性时应用 C2进行定性分析，差异性定量分析应用T2。组间同质性

优良（/ <50%，P> 0. 05)时应用固定效应模型 (mantel - haenszel)法进行Meta分析；同质性较差（/2 > 50% , P< 0. 05)时应用随机效应模型分析 (derSimonian - laird)法。米用敏感性分析模型评估统计 结果的稳定性。

2

结果

2. 1

文献筛选结果

共检索出文献3 447篇，其中PubMed 659篇，

Cochrane Library 212 篇，EMBase 1 288 篇，Ovid Tech­nologies 411 篇 ，中 国知网 360 篇 ，万方数据库 343 篇和 维普数据库14篇。在对文献标题与摘要进行深人审阅 的基础上剔除特殊报告、文献综述、动物实验专研、数次 报道专研及刻意性临床试验共3 423篇；对剩余的 24篇进行整体阅读，发现有20篇文献数据信息量不充 分不能进行有效性分析，最后确定4篇文献资料用于 Meta分析犤，7 _9]，共纳人患者287例，包括侵蚀性葡萄胎 2篇，急性淋巴细胞白血病2篇。参与本研究的样本基 本特点见表1。样本的偏倚风险评估结果见图1。纳人研 究只有1篇精确地应用了随机序列形成的方式，1篇对 配置隐藏进行了阐述，在双盲方面4篇研究均无现实倾 倒性。

2.2 不良反应分析

胃肠道反应：共4篇文献犤，7-9]报道有胃肠道反 应，各项研究间异质性检验无显著性差异（P = 0. 96, /=0)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显 示，与对照组相比，MTX血药浓度监测组患者胃肠道 反应的发生率更低[0? = 0.27,95%0牗.16,0.45)， P<0. 000 01]。详见图 2。

口腔溃疡:共3篇文献犤，7 _8报道，各研究间异质性 检验无显著性差异（P = 0. 72, / = 0)，故采用固定效应 模型分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，MTX血 药浓度监测组患者口腔溃疡发生率较低[Ofi = 0.39, 95% C7牗.19,0. 81) , P = 0. 01]。详见图 3。

肝、肾功能异：共4篇文献犤，7_9报道，各研究间

图1 纳入文献偏倚风险评估图

78

2018年2月20日第27卷第4期 v〇l. 27,N〇.《February 2〇,2〇18

中阌窃女

China Pharmaceuticals

表1

纳入研究文献的基本特征

治疗方案

用法用量

Dru9 Research

H、

第一作者赵丹秋

年份组别例数肿瘤类型

侵蚀性葡萄胎

结局指标

2016200320142007

TDMnon - TDMTDMnon - TDMTDMnon - TDMTDMnon - TDM

28284023225050

MTX440mg/s2MTX 400 mg/s2

HD - MTX +阿糖胞苷50 m/ +

地塞米松5 ~ 10 m/

静脉滴注400 m//m2,ABCDABCDEADEFABDEF

1次/日

侵蚀性葡萄胎

静脉滴注400 m//m2,

石祥查

1次/日

急性淋巴细胞白血病

大剂量突击疗法，

王军

3 //m2

大剂量突击疗法，

杨光急性淋巴细胞白血病HD - MTX +阿糖胞苷50 m/ +

地塞米松5 ~ 10 m/

3 //m2

注：TDM为血药浓度监测，non -TDM为未做血药浓度监测；结局指标指不良反应，A为胃肠道反应，B为口腔渍疡，C为四肢不适，

D为肝、腎功能异常，E为骨髓抑制，F为皮肤黏膜损害。

异质性检验有显著性差异（P = 0. 79，/2 = 0)，故采用 固定效应模型分析。Meta分析结果显示，与对照组相 比，MTX血药浓度监测组患者肝、肾功能异发生率 较低[0fi = 0.20,95% C/0.09,0.45)，P< 0.000 1]， 详见图4。

骨髓抑制:共3篇文献[5,7,9]报道，各研究间异质性 检验有显著性差异（P = 0. 000 2, / = 88% )，采用随机 效应模型评价仍然有较高异质性。Meta分析结果显示， 与对照组相比，甲氨蝶呤血药浓度监测患者骨髓抑制发

Study w Siibyroup 呤九2007 ^ V 2014 FiW Y 2003 七丹秋2C116Total <95% cnHet€f〇gepe!ty： T«s1 QVRr;iii

Total pvitnis

生率并无差异[0fi = 0. 43,95% C/0. 04,5. 16)，尸= 0.51]，详见图5。

四肢不适、皮肤黏膜损害:对纳人文献报道的四肢 不适、皮肤黏膜损害发生率进行Meta分析。结果提示， 两组相比，患者四肢不适的发生率差异有统计学意义， 皮肤黏膜损害发生率差异无统计学意义，详见表2。2.3 敏感性分析

依次剔除每篇纳人研究后，恶心、呕吐，口腔溃疡， 四肢不适，肝、肾功能异，骨髓抑制，胃肠道反应，皮肤

M-H. Ranc^pin. 95% Cl

Odds Ralio

TDM

Events Total Events

12&02&fi2312-•c仳20

73

U7

60

22402B

WcigJit M JL RoiidgriL. 95% CJ_________ 37.6%0.2d[a.l2. 0.66]16.2%D.23[0 06 O.S5|33.5%0.24 fO 10 o.sei12.6%D.3B[a^ i.st|

0.27 (0.16. 0.45]

001

3471

= 0.00; Chr^ = 0.32. (J1 = 3 (P =a yei i1 = ovtZ = 4 S2 |P ^ D.Q0IX>11

图2

140100

f^i I TDM i| ,

10

，vTDM

两组患者胃肠道反应发生率比较森林图

图3 两组患者口腔溃疡发生率比较森林图

Study or Subgroup

^ it 2007

EvtinLa ToldlEvuntfl To-ldlW«itfh1

TDMnon-IOM 2

14124

an ^ ^ote

■丨2加3

2iDU

50

2328

站

50G9V.2237.5%

as.sv;sa20 3?%

W-H. Random 95^ Cl

Odds Rntia

0.19 [0 01.4 10]0.16[D.04,a 59]0.16 (O.IM, 0 63)Q.46 [0-06, 2 75]

Odds Riilio M-H. Random. 95Vr Cl

140100.0%147Total |9S% Cl)

Tolal events1032Heierogenerty: Tau-^ = 0.00: Chi* = 1.06. <3-T = 3 (P = 0.7&); I2 = 0% Tit..!;l far civerall 2! = H i:P 0.DD01.I

图4

0.20 [fl W.0 45]

0.01

1 10

t TDM r>»〇fl-TDM

100

两组患者肝、肾功能异常发生率比较森林图

79

Drug Research

.硏究.

China Pharmaceuticals

TOMn-TDM

Euciits Tal^l EvtnE& TotulWriyhC

6

502346119

11128

502240112

40

= 2(P=0.0002); =

30.0%339%36.1%

Odds Riilio

M-H. Randatn 95% Cl

&.33fT,l2. 110.15 [0 03.0 65]0.09 [0 DS, a 25]0.43 [Q.D4, 5.16]

0.G1

0.1

Qdds Ratio

中阌窃七

2018年2月20日第27卷第4期

Vol. 27, No. 4, February 20, 2018

Study or Subgroup

王m

Wl-H. Random. 95% Cl

^ ：K 2007

mf _i ■ 2003

Taial (95% Cl|i

Total «ven1&

Hol^rogenetly Taua =4 17; ChiJ =16.80.Te&! for overall ellecL Z - 0 66 (P= 0.51)

1 1D

f. ! TDM I, I non-TDM

1D0

图5

表2

不良反应类型四肢不适皮肤黏膜损害

P两组患者骨髓抑制发生率比较森林图

两组患者四肢不适、皮肤黏膜损害发生率的Meta分析

模型固定固定

合并效应量

95%置信区间(0. 03,0, 24)(0. 10,0, 59)

异质性检验P值

<0.000 010.002

= 0,P = 0. 67

p = 0，p = 0.4-6

= 0. 09

OR = 0. 24

OR黏膜损害的合并OR结果和排除前没有差异性，森林图 趋向也未发生改动。故可推测出敏感性相对较低，稳定 性与可信性强。

3

讨论

肾功能异、四肢不适和皮肤黏膜损害等恶性事件的发 生率。尽管本研究中采用的文献资料都是RCT试验， 但本研究在内容与形式上也存在一定片面性:敏感性解 析过程中，呈现骨髓抑制的结果可能会受到外界因素 的影响而出现变动，结论信度缺乏；有1篇文献资料在 研讨过程中未应用配置隐藏方法，也许会在选择方面存 在一定倾倒性;在本次研究中，由于未对隐在的文献资 料进行搜索，所以研究结果可能缺乏一定的可信性。应 采集更多核心文献资料，不断强化研究样本容量，采用 具有前沿性的RCT进行分析与评价，不断强化研究成 果的可信性。

参考文献：

犤]杨宝峰，苏定冯.药理学[M].第8版.北京：人民卫生出版

社，2014:440.

犤]孙晓曼，肖天芳.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白

血病的临床观察犤].中国肿瘤临床与康复，2015,22(7): 773 -775.

[3]邱家玲，武立菊，陈小祥.鞘内注射甲氨蝶呤治疗绒毛膜细

胞癌脑转移9例疗效分析犤].实用癌症杂志，2014,29(3): 339 -342.

犤]施鑫，姚强，吴苏稼.甲氨蝶呤化疗的血药浓度监测及

意义[J].江苏医药，2010,36(8)869 871.

犤]石祥奎，颜根喜，龚培尧.甲氨蝶呤治疗侵蚀性葡萄胎时血药浓度

监测的临床意义[J].中国医院药学杂志，2013,33(1): 79-80.[6] Higgins JPT, Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of

治疗指数相对较低、安全范围窄、治疗浓度范围与 中毒浓度相近的药物，通过血药浓度监测满足治疗的个 体化，可增加疗效，减少毒副作用，降低药代动力学差

异，增加患者依从性。MTX为一类抗叶酸类抗肿瘤药 物，借助对二氢叶酸还原酶的生物活性进行抑制而 肿瘤细胞的合成效率。MTX在临床恶性肿瘤治疗期间 被大规模应用，如白血病急性期、乳腺癌、骨癌、肺癌， 以及皮肌炎自体免疫病等疾病。MTX治疗侵蚀性葡萄 胎和急性淋巴细胞白血病有一定应用价值。在应用过 程中可能会使机体抗凝作用进一步增强，导致肝脏凝 血因子减少及血小板减少，故应对其浓度与服用剂量 进行严格管控。

本研究结果表明，与对照组相比，MTX治疗恶性肿 瘤进行血药浓度监测组减少了胃肠道反应，口腔溃疡， 四肢不适，肝、肾功能异和皮肤黏膜损害不良反应的 发生率，但并未减少骨髓抑制不良反应的发生率。临床 应用中，MTX治疗恶性肿瘤血药浓度监测所致的药品 不良反应与剂量有关，不良反应类型又以胃肠道反应、 骨髓抑制、口腔溃疡和肝肾功能异多见。故在临床应 用MTX药物过程中一定要参照患者病情科学编制治疗 计划与护理规程，有效实施救援手段，通有四氢叶酸 救助、水化、碱化尿液等方法，并在对不良反应种类有所 认知的情况下采用对症治疗计划。

本研究中对4篇MTX治疗恶性肿瘤的RCTs进行了 Meta分析。和对照组数据结果比较，血药浓度监测增

本栏目由

本栏

国药控股云南有限公司

协办

:-

interventions[M]. Version 5. 1. 0. John Wiley & Sons：The Cochrane Collaboration, 2011 ： 2.

犤]杨光

，唐锁勤，刘

英

，等.不同方法解救大剂量甲氨蝶呤

治疗儿童急性淋巴细胞白血病的临床研究[J].中国小儿血 液与肿瘤杂志，2007,12(3): 133 - 134.

犤]赵丹秋.采用甲氨蝶呤治疗侵蚀性葡萄胎时血药浓度监测的临

床意义探析[J].医学理论与实践，2016,29(15):2080 -2081.犤]王军，郑云艳，陈佳，等.大剂量甲氨蝶呤在急性淋巴细

胞白血病应用后两种解毒方法的比较犤].临床军医杂志，

加了发现患者

骨髓抑制的机

口腔溃疡、胃 肠道反应、肝

2014,42(6)：581 -583.

(收稿日期=2017

-11 -28)

80