低分子肝素钙和利伐沙班联合阿托伐他汀对急性肺栓塞患者相 关指标的影响 许坤 ，赵弘卿，冯金萍，朱湘芸，韩曙光，王洵（无锡市第二人民医院呼吸科，江苏无锡２１４００２） 中图分类号Ｒ５６３ 文献标志码Ａ 文章编号ｉ００１．０４０８（２０１７）２１．２９４０—０４ ＤＯＩ １０．６０３９￣．ｉｓｓｎ．ｉ００１—０４０８．２０１７．２１．１７ 摘要 目的：探讨低分子肝素钙和利伐沙班联合阿托伐他汀对急性肺栓塞患者相关指标的影响。方法：回顾性分析７２例急性 肺栓塞患者资料，根据治疗方案的不同分为Ａ组（２１例）、Ｂ组（２６例）和Ｃ组（２５例）。Ａ组患者入院后立即肌内注射低分子肝素钙 注射液２ ｄ后加用华法林钠片，７ ｄ后停用低分子肝素钙注射液，继续服用华法林３～６个月。Ｂ组患者给予低分子肝素钙注射液 （用法用量同Ａ组），２ ｄ后加用利伐沙班片７ ｄ后停用低分子肝素钙注射液，继续服用利伐沙班３～６个月。Ｃ组患者在Ｂ组 治疗的基础上给予阿托伐他汀钙片，持续３～６个月。观察３组患者呼吸困难、胸痛、发绀消失时间，治疗前后心率（ＨＲ）、动 脉血氧分压 （０ ）］、动脉血二氧化碳分压 （ｃｏ：）】、ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）、Ｄ．二聚体（Ｄ—Ｄ）、肿瘤坏死因子ｕ（ＴＮＦ．Ⅱ）、白细胞介素ｌ （ＩＬ．１）、ＩＬ一６、内皮素１（ＥＴ－Ｉ）、一氧化氮（Ｎ０）水平，Ｉ临床终点事件发生情况和不良反应发生情况。结果：患者呼吸困难、胸痛、发绀 消失时间Ａ组＞Ｂ组＞ｃ组，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。治疗前，３组患者ＨＲ，ｐ （０ ）、ｐ （ｃｏ。）、ｃＲＰ、ＩＬ一１、ＩＬ．６、ＴＮＦ一０【、Ｄ．Ｄ、 ＥＴ－１、ＮＯ水平比较，差异均无统计学意义（Ｐ＞Ｏ．０５）。治疗后，３组患者ＨＲ均显著低于同组治疗前，且Ａ组＜Ｂ组＜Ｃ组；３组患者 （０。）、Ｐ （ｃｏ。）均显著高于同组治疗前，且Ａ组＞Ｂ组＞Ｃ组，组间比较差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。治疗后，３组患者ＣＲＰ、 ＩＬ—ｌ、ＩＬ ６、ＴＮＦ—ａ、Ｄ—Ｄ水平均显著低于同组治疗前，且ｃ组＜Ａ、Ｂ组，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；但Ａ、Ｂ组比较，差异均无 统计学意义（Ｐ＞０．０５）。治疗后，３组患者ＥＴ＿１水平均显著低于同组治疗前，且ｃ组＜Ｂ组＜Ａ组；３组患者ＮＯ水平均显著高于同 组治疗前，且ｃ组＞Ｂ组＞Ａ组，差异均有统计学意义（Ｐ＜Ｏ．０５）。ｃ组患者临床终点事件发生率显著低于Ａ组，Ｂ组患者不良反应 发生率显著低于Ａ组，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。结论：低分子肝素钙和利伐沙班联合阿托伐他汀可显著改善急性肺栓塞 患者的临床症状、血气指标，减轻血管内皮受损程度，降低细胞因子水平，改善预后，且未增加不良反应的发生。 关键词急性肺栓塞；低分子肝素钙；利伐沙班；阿托伐他汀；安全性 Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｌｏｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ Ｈｅｐａｒｉｎ Ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ｏｎ Ｒｅｌａｔ— ｅｄ Ｉｎｄｅｘｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｃｕｔｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｅｍｂｏｌｉｓｍ ＸＵ Ｋｕｎ，ＺＨＡＯ Ｈｏｎｇｑｉｎｇ，ＦＥＮＧ Ｊｉｎｐｉｎｇ，ＺＨＵ Ｘｉａｎｇｙｕｎ，ＨＡＮ Ｓｈｕｇｕａｎｇ，ＷＡＮＧ Ｘｕｎ（Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｗｕｘｉ Ｓｅｃｏｎｄ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｊｉａｎｇｓｕ Ｗｕｘｉ ２ １４００２，Ｃｈｉｎａ） ＡＳＢＴＲＡＣＴ ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ：Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉ【ｇｈｔ ｈｅｐａｒｉｎ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ｒｉｖａｒｏｘａｂａｌｌ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ｏｎ ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｄｅｘｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｍｂｏｌｉｓｍ（ＡＰＥ）．ＭＥＴＨＯＤＳ：Ｔｈｅ ｄａｔａ ｏｆ ７２ ＡＰＥ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｌａｎ，ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｇｒｏｕｐ Ａ（２ １ ｃａｓｅｓ），ｇｒｏｕｐ Ｂ（２６ ｃａｓｅｓ）ａｎｄ ｇｒｏｕｐ Ｃ（２５ ｃａｓｅｓ）．Ｇｒｏｕｐ Ａ ｗａｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｈｅｐａｒｉｎ ｃａｌｃｉｕｍ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙ ａｆｔｅｒ ａｄｍｉｓｓｉｏｎ；２ ｄａｙｓ ｌａｔｅｒ，ｔｈｅｙ ｗｅｒｅ ｇｉｖｅｎ Ｗａｒｆａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ ｔａｂｌｅｔｓ；７ ｄａｙｓ ｌａｔｅｒ，Ｌｏｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｈｅｐａｒｉｎ ｃａｌｃｉｕｍ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｗａｓ ｓｔｏｐｐｅｄ ｗｈｉｌｅ ｗａｒｆａｒｉｎ ｗａｓ ｓｔｉｌｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｅｄ，ｌａｓｔｉｎｇ ｆｏｒ ３－６ ｍｏｎｔｈｓ．Ｇｒｏｕｐ Ｂ ｗａｓ ｇｉｖｅｎ Ｌｏｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｈｅｐａｒｉｎ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ｓａｍｅ ｕｓａｇｅ ａｎｄ ｄｏｓｅ ａｓ ｇｒｏｕｐ Ａ）；２ ｄａｙｓ ｌａｔｅｒ，ｔｈｅｙ ｗｅｒｅ ａｄｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ ｔａｂｌｅｔｓ；７ ｄａｙｓ ｌａｔｅｒ，Ｌｏｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｈｅｐａｒｉｎ ｃａｌｃｉｕｍ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｗａｓ ｓｔｏｐｐｅｄ ｗｈｉｌｅ ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ ｗａｓ ｓｔｉｌｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｅｄ，ｌａｓｔｉｎｇ ｆｏｒ ３－６ ｍｏｎｔｈｓ．Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｇｒｏｕｐ Ｂ，ｇｒｏｕｐ Ｃ ｗａｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ｃａｌｃｉｕｍ ｔａｂｌｅｔｓ ２０ ｍｇ ｏｒａｌｌｙ，ｏｎｃｅ ａ ｄａｙ ｉｎ ｔｈｅ ｅｖｅｎｉｎｇ，ｌａｓｔｉｎｇ ｆｏｒ ３－６ ｍｏｎｔｈｓ． Ｔｈｅ ｔｉｍｅ ｏｆ ｄｙｓｐｎｅａ，ｃｈｅｓｔ ｐａｉｎ ａｎｄ ｃｙａｎｏｓｉｓ ｄｉｓａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｗｅｒｅ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ３ ｇｒｏｕｐｓ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＨＲ，Ｐ （Ｏ２），Ｐ （Ｃ０２）， ＣＲＰ，Ｄ—ｄｉｍｅｒ，ＴＮＦ—ｃ【，ＩＬ—ｉ，ＩＬ一６，ＥＴ－１ ａｎｄ ＮＯ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ。Ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａ１ ｏｕｔｃｏｍｅ ｅｖｅｎｔｓ ａｎｄ ＡＤＲ ｗｅｒｅ ａｌｓｏ ｏｂｓｅｒｖｅｄ．ＲＥＳＵＬＴＳ：Ｔｈｅ ｔｉｍｅ ｏｆ ｄｙｓｐｎｅａ，ｃｈｅｓｔ ｐａｉｎ ａｎｄ ｃｙａｎｏｓｉｓ ｄｉｓａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｉｎ ｇｒｏｕｐ Ａ ｗｅｒｅ ｌｏｎｇｅｒ ｔｈａｎ ｇｒｏｕｐ Ｂ， ａｎｄ ｔｈｅ ｇｒｏｕｐ Ｂ ｗａｓ ｌｏｎｇｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｅ ｇｒｏｕｐ Ａ，ｗｉｔｈ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ（尸＜Ｏ．０５）．Ｂｅｆｏｒｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｎｏ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇ— ｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＨＲ，Ｐ （０ｚ），Ｐ （Ｃ０２），ＣＲＰ，ＩＬ一１，ＩＬ一６，ＴＮＦ一０【，Ｄ—Ｄ，ＥＴ－１ ａｎｄ ＮＯ ａｍｏｎｇ ３ ｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＞０．０５）．Ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ＨＲ ｏｆ ３ ｇｒｏｕｐｓ ｗｅｒｅ ａｌｌ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｂｅｆｏｒｅ，ａｎｄ ｔｈｅｙ ｓｈｏｗｅｄ ｇｒｏｕｐ Ａ＜ｇｒｏｕｐ Ｂ＜ｇｒｏｕｐ Ｃ；ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆｐ （０２）ａｎｄ Ｐ （ＣＯ２）ｉｎ ３ ｇｒｏｕｐｓ ｗｅｒｅ ａｌｌ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｂｅｆｏｒｅ，ａｎｄ ｔｈｅｙ ｓｈｏｗｅｄ ｇｒｏｕｐ Ａ＞ｇｒｏｕｐ Ｂ＞ｇｒｏｕｐ Ｃ，ｗｉｔｈ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆ－ ｉｃａｎｃｅ（Ｐ＜０．０５）．Ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ＣＲＰ，ＩＬ一１，ＩＬ一６，ＴＮＦ一Ⅱａｎｄ Ｄ—Ｄ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ３ ｇｒｏｕｐｓ ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｂｅｆｏｒｅ，ａｎｄ ｔｈｅｙ ｓｈｏｗｅｄ ｇｒｏｕｐ Ｃ＞ｇｒｏｕｐ Ａ ａｎｄ ｇｒｏｕｐ Ｂ，ｗｉｈ ｓｔｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ（Ｐ＜０．０５）；ｂｕｔ ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｎｏ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｃａｎｃｅ ｂｅ—ｆ ｔｗｅｅｎ ｇｒｏｕｐ Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐ＞Ｏ．０５）．ＥＴ－１ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ３ ｇｒｏｕｐｓ ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｉｃａｎｔｌｆｙ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｂｅｆｏｒｅ，ａｎｄ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｓｈｏｗｅｄ ｇｒｏｕｐ ｇｒｏｕｐ ★副主任医师。研究方向：肺间质疾病、肺癌、呼吸衰竭及呼吸 Ｃ＜ｇｒｏｕｐ Ｂ＜ｇｒｏｕｐ Ａ；ＮＯ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ３ ｇｒｏｕｐｓ ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｉ・ｆ ｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｂｅｆｏｒｅ。ａｎｄ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｓｈｏｗｅｄ ｇｒｏｕｐ Ｃ＞ 机、重症感染。Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｕｋｕｎｐｐ７２＠１６３．ｃｏｒｎ ・２９４０・ Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１７ Ｖｏ１．２８ Ｎｏ．２１ 中国药房２０１７年第２８卷第２１期 ｇｒｏｕｐ Ｂ＞ｇｒｏｕｐ Ａ，ｗｉｔｈ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ（Ｐ＜０．ｏｓ）．Ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｇｒｏｕｐ Ａ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｇｒｏｕｐ Ｃ，ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ＡＤＲ ｉｎ ｇｒｏｕｐ Ｂ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｒｏｕｐ ｇＡ，ｗｉｔｈ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｎｉｇｉｆｃａｎｃｅ（尸＜ ０．０５）．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮＳ：Ｌｏｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｈｅｐａｒｉｎ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ Ｃｎ ｓａｉｎｉｇｉｆｃａｎｔｌｙ ｉｍ— ｐｒｏｖｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｇａｓ ｉｎｄｅｘｅｓ，ｒｅｌｉｅｖｅ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄａｍａｇｅ，ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｎｄ ｉａｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＡＰＥ，ｗｉｔｈｏｕｔ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ＡＤＲ． ＫＥＹＷＯＲＤＳ Ａｃｕｔｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｍｂｏｌｉｓｍ；Ｌｏｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｈｅｐａｒｉｎ ｃａｌｃｉｕｍ；Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ；Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ；Ｓａｆｅｔｙ 肺栓塞（ＰＥ）是呼吸内科急危重症之一，近年来其发 病率呈上升趋势ｌｉ］。利伐沙班属于Ｘａ因子抑制剂，可通 过抑制内源性及外源性凝血途径而发挥抗血栓作用，现 已广泛用于深静脉血栓（ＤＶＴ）的防治。２０１２年ＦＤＡ已 液（深圳赛保尔生物药业有限公司，规格：０．５ ｍＬ：５ ０００ ｍＸａ单位，批准文号：国药准字Ｈ２００６０１９１）５ ０００ ＩＵ， ｑ１２ ｈ，２ ｄ后加用华法林钠片（上海上药信谊药厂有限公 司，规格：３ ｍｇ／片，批准文号：国药准字Ｈ３１０２２１２３）３ 批准利伐沙班用于治疗ＰＥ。有研究报道，ＰＥ发病机制 较为复杂，血液黏度增加、多种炎性介质释放、血管内皮 细胞损伤等均可参与该病发生过程 。他汀类药物抗炎 效果确切，可抑制炎性介质表达，预防ＤＶＴ发生，但目前 临床关于低分子肝素钙和利伐沙班联合阿托伐他汀治 疗ＰＥ的报道较少，其安全性和有效性亦有待探讨。为 此，在本研究中笔者探讨了低分子肝素钙和利伐沙班联 合阿托伐他汀对急性肺栓塞（ＡＰＥ）患者相关指标的影 响，旨在为临床提供参考。 ｌ资料与方法 １．１资料来源 回顾性分析２０１４年１月一２０１６年１月我院收治的 ７２例ＡＰＥ患者资料，根据治疗方案的不同分为Ａ组（２１ 例）、Ｂ组（２６例）和Ｃ组（２５例）。３组患者性别、年龄、病 情程度、临床表现等基本资料比较，差异均无统计学意 义（Ｐ＞０．０５），具有可比性，详见表１。本研究方案经医 院医学伦理委员会审核通过。 表１ ３组患者基本资料比较（ｘ± ） Ｔａｂ １ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｒａｌ ｄａｔａ ａｍｏｎｇ ３ ｇｒｏｕｐｓ （ｘ±Ｓ） １．２纳入与排除标准 纳入标准：①均符合《肺血栓栓塞症的诊断与治疗 指南（草案）》 】中ＡＰＥ的相关诊断标准；②均经ＣＴ肺血 管造影确诊；③入组前未接受抗血小板及抗凝治疗。排 除标准：①合并肺心病、心脏病、缺血性心肌病等疾病 者；②严重感染者；③肝、肾功能异常者；④过敏体质者； ⑤妊娠期或哺乳期妇女。 １．３治疗方法 Ａ组患者入院后立即肌内注射低分子肝素钙注射 中国药房２０１７年第２８卷第２１期 ｍｇ，口服，每日１次，连用５ ｄ后，根据国际化标准比值 （ＩＮＲ）调整华法林用量，７ ｄ后停用低分子肝素钙注射 液，继续服用华法林３～６个月。Ｂ组患者给予低分子肝 素钙注射液（用法用量同Ａ组），２ ｄ后加用利伐沙班片 （德国Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ，规格：１０ ｍｇ／片，批准文号： Ｈ２０１４０１３２）１０ ｍｇ，每日１次，７ ｄ后停用低分子肝素钙 注射液，继续服用利伐沙班３～６个月。Ｃ组患者在Ｂ组 治疗的基础上给予阿托伐他汀钙片（北京嘉林药业股份 有限公司，规格：１０ ｍｇ／片，批准文号：国药准字 Ｈ１９９９０２５８）２０ ｍｇ，口服，每晚１次，持续３～６个月。 １．４观察指标 观察３组患者呼吸困难、胸痛、发绀消失时间，治疗 前后心率（ＨＲ）、动脉血氧分压 （０ ）］、动脉血二氧化碳 分压 （ｃｏ ）］、Ｃ反应蛋白（ｃＲＰ）、Ｄ一二聚体（Ｄ－Ｄ）、肿 瘤坏死因子 （ＴＮＦ．ａ）、白细胞介素１（ＩＬ．１）、ＩＬ．６、内皮 素１（ＥＴ－１）、一氧化氮（ＮＯ）水平，临床终点事件发生情 况和不良反应发生情况。采用散射比浊法测定ＣＲＰ、 Ｄ．Ｄ水平（试剂盒由德国德灵生物技术有限公司提供）； 采用酶联免疫吸附（ＥＬＩＳＡ）法测定ＴＮＦ．０【、ＩＬ １、ＩＬ．６、 ＥＴ－１水平（试剂盒由南京建成生物工程研究所提供）；采 用比色法测定ＮＯ水平（试剂盒由南京建成生物工程研 究所提供）。临床终点事件包括：需心肺脑复苏、机械通 气、需给予血管活性物质治疗、ＰＥ再发、死亡。 １．５统计学方法 采用ＳＰＳＳ １９．０统计软件对数据进行分析。计量资 料以 ±Ｓ表示，多组间比较采用Ｆ检验，组间两两比较 采用ｆ检验；计数资料以率表示，采用秩和检验或 。检 验。Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。 ２结果 ２．１ ３组患者呼吸困难、胸痛、发绀消失时间比较 患者呼吸困难、胸痛、发绀消失时间Ａ组＞Ｂ组＞ｃ 组，组间比较差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），详见表２。 ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｙ ２０１７ Ｖｏ１．２８ Ｎｏ．２１ ・２９４１・ 表２ ３组患者呼吸困难、胸痛、发绀消失时间比较（ ±Ｓ， ｄ） Ｔａｂ ２ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｉｍｅ ｏｆ ｄｙｓｐｎｅａ，ｃｈｅｓｔ ｐａｉｎ ａｎｄ ｃｙａｎｏｓｉｓ ｄｉｓａｐｐｅａｒａｎｃｅ ａｍｏｎｇ ３ ｇｒｏｕｐｓ （ｘ±Ｓ，ｄ） 注：与Ａ组比较， Ｐ＜０．０５；与Ｂ组比较， Ｐ＜０．０５ Ｎｏｔｅ：ＶＳ．ｇｒｏｕｐＡ， Ｐ＜０．０５；ＶＳ．ｇｒｏｕｐ Ｂ， ＜Ｏ．Ｏ５ ２．２ ３组患者治疗前后ＨＲ，ｐ （ｏ。）．／７ （ｃｏ。）比较 治疗前，３组患者ＨＲ、Ｐ （Ｏ ）、Ｐ （ｃｏ ）比较，差异均 无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。治疗后，３组患者ＨＲ均显著 低于同组治疗前，且Ａ组＜Ｂ组＜ｃ组；３组患者Ｐ。（０ ）、 （ｃｏ。）均显著高于同组治疗前，且Ａ组＞Ｂ组＞ｃ组， 组问比较差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），详见表３（表 中１ ｍｍＨｇ＝０．１３３ ｋＰａ）。 表３ ３组患者治疗前后ＨＲ、Ｐ （ｏ ）、Ｐ （ｃｏ ）比较（ｘ± Ｓ） Ｔａｂ ３ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＨＲ，Ｐ （０２）ａｎｄ Ｐ （ＣＯｓ）ａｍｏｎｇ ３ ｇｒｏｕｐｓ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ｘ±ｓ，ｄ） 注：与治疗前比较， Ｐ＜０．０５；与Ａ组比较， ＜Ｏ．０５；与Ｂ组比 较，ａＰ＜０．０５ Ｎｏｔｅ：ＶＳ．ｂｅｆｏｒｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， Ｐ＜Ｏ．０５；ＶＳ．ｇｒｏｕｐ Ａ， ＜０．０５；ＶＳ． ｇｒｏｕｐ Ｂ． ＜Ｏ．０５ ２．３ ３组患者治疗前后ＣｌｉＰ、ＩＬ一１、ＩＬ。６、ＴＮＦ— 、Ｄ—Ｄ水 平比较 治疗前，３组患者ＣＲＰ、ＩＬ－１、ＩＬ．６、ＴＮＦ一０【、Ｄ．Ｄ水平 比较，差异均无统计意义（Ｐ＞０．０５）。治疗后，３组患者 ＣＲＰ、ＩＬ．１、ＩＬ．６、ＴＮＦ．ａ、Ｄ．Ｄ水平均显著低于同组治疗 前，且Ｃ组＜Ａ、Ｂ组，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）； Ａ、Ｂ组间比较，差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５），详见 表４。 ２．４ ３组患者治疗前后ＥＴ－１、ＮＯ水平比较 治疗前，３组患者ＥＴ－１、ＮＯ水平比较，差异均无统计 学意义（Ｐ＞０．０５）。治疗后，３组患者ＥＴ－１水平均显著低 于同组治疗前，且Ｃ组＜Ｂ组＜Ａ组；３组患者ＮＯ水平 均显著高于同组治疗前，且Ｃ组＞Ｂ组＞Ａ组，差异均有 统计学意义（Ｐ＜０．０５），详见表５。 ２．５不良反应 ・２９４２・ Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１７ Ｖｏ１．２８ Ｎｏ．２１ Ｂ组患者不良反应发生率显著低于Ａ组，差异有统 计学意义（Ｐ＜０．０５）；但Ｂ、Ｃ组间，Ａ、Ｃ组间比较，差异 均无统计学意义（Ｐ＞０．０５），详见表６。 表４ ３组患者治疗前后ＣＲＰ、ＩＬ．１、ＩＬ．６、ＴＮＦ．ａ、Ｄ．Ｄ 水平比较（ ±Ｓ） Ｔａｂ ４ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＣＲＰ，ＩＬ—ｌ，ＩＬ－６，ＴＮＦ－ａ ａｎｄ —Ｄ ｌｅｖｅｌｓ ａｍｏｎｇ ３ ｇｒｏｕｐｓ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ｘ±Ｓ） 注：与治疗前比较， Ｐ＜０．０５；与Ａ组比较， ＜０．０５；与Ｂ组比 较，Ａｐ＜０．０５ Ｎｏｔｅ：ＶＳ．ｂｅｆｏｒｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， Ｐ＜Ｏ．０５；ＶＳ ｇｒｏｕｐ Ａ， ＜Ｏ．０５；ＶＳ． ｒｇｏｕｐ Ｂ． ＜Ｏ．０５ 表５ ３组患者治疗前后ＥＴ＿ｌ、ＮＯ水平比较（ｘ±Ｓ） Ｔａｂ ５ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＥＴ＿１ ａｎｄ ＮＯ ｌｅｖｅｌｓ ａｍｏｎｇ ３ ｇｒｏｕｐｓ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ｘ±Ｓ） 注：与治疗前比较， 尸＜０．０５；与Ａ组比较， 尸＜Ｏ．０５；与Ｂ组比 较， Ｐ＜０．０５ Ｎｏｔｅ：ＶＳ．ｂｅｆｏｒｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， Ｐ＜０．０５；ＶＳ．ｇｒｏｕｐ Ａ， ＜０．０５；ＶＳ． ｇｒｏｕｐ Ｂ．Ａｐ＜０．０５ 表６ ３组患者不良反应发生率比较（例） Ｔａｂ ６ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ＡＤＲ ａｍｏｎｇ ３ ｇｒｏｕｐｓ（ｃａｓｅ） 注：与Ａ组比较， Ｐ＜０．０５ Ｎｏｔｅ：ＶＳ．ｇｒｏｕｐＡ， Ｐ＜Ｏ．Ｏ５ ２．６ ３组患者临床终点事件发生率比较 Ｃ组患者临床终点事件发生率显著低于Ａ组，差异 有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；但Ｂ、Ｃ组间，Ａ、Ｂ组间比较， 差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５），详见表７。 ３讨论 ＡＰＥ是由内源性和外源性栓子脱落引发肺动脉阻 塞而致肺循环障碍的临床病理生理综合征，尤以血栓较 为常见。有文献报道，ＡＰＥ患者常伴有血管内皮功能异 中国药房２０１７年第２８卷第２１期 表７ ３组患者临床终点事件发生率比较（例） Ｔａｂ ７ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔ－ 组患者ＨＲ均显著低于同组治疗前，且Ａ组＜Ｂ组＜Ｃ 组；３组患者ｐ （０ ）、Ｐ （ｃｏ。）均显著高于同组治疗前，且 Ａ组＞Ｂ组＞ｃ组；３组患者ＥＴ－１水平均显著低于同组 治疗前，且Ｃ组＜Ｂ组＜Ａ组；３组患者ＮＯ水平均显著 高于同组治疗前，且ｃ组＞Ｂ组＞Ａ组；３组患者ＣＲＰ、 ＩＬ．１、ＩＬ．６、ＴＮＦ．ｃｃ、Ｄ．Ｄ水平均显著低于同组治疗前，且 ｃ组＜Ａ、Ｂ组，差异均有统计学意义，但Ａ、Ｂ组比较，差 ｃｏｍｅ ｅｖｅｎｔｓ ａｍｏｎｇ ３ ｇｒｏｕｐｓ（ｃａｓｅ） 注：与Ａ组比较， Ｐ＜０．０５ Ｎｏｔｅ：ＶＳ．ｇｒｏｕｐＡ， Ｐ＜Ｏ．Ｏ５ 异均无统计学意义。该结果与张芳等ｎ 研究结果一致。 本研究结果还显示，ｃ组患者临床终点事件发生率 显著低于Ａ组，差异有统计学意义；但Ｂ、Ｃ组间，Ａ、Ｂ组 间比较，差异均无统计学意义。这可能与纳入样本量较 常，可能与肺血流中断血管缺氧、血液循环速度减慢、血 管大量聚集、细胞因子释放、栓子溶解等有关 。有研究 表明，ＰＥ后ＥＴ－１明显上升，ＮＯ显著下降，导致ＥＴ－１／ＮＯ 小有关。安全性方面，Ｂ组患者不良反应发生率显著低 失衡，血管异常收缩，而引起肺组织低灌注，出现呼吸困 难、发绀等症状 。 临床研究发现，ＡＰＥ发生后肺组织缺血、缺氧可激 活中性粒细胞、巨噬细胞等，而释放一系列炎性介质及 细胞因子，激活凝血机制 ］。ＴＮＦ．０【是肺损伤早期释放 的细胞因子，其可通过增加血管细胞通透性，诱导血小 板聚集，来促使ＩＬ．１和ＩＬ．８等趋化细胞因子释放，并参 与血栓形成。ＩＬ．１的生物活性与ＴＮＦ． 大致相同，可通 过促使抗凝蛋白质ｃ分泌、影响凝血．纤溶系统、降低抗 血栓能力等方式参与血栓形成。ＩＬ．６由激活的单核巨 噬细胞、Ｔ淋巴细胞释放，可加重机体炎性反应程度。 ＣＲＰ属于细胞膜糖蛋白的一种，其持续高水平表达会增 加ＰＥ发生风险。Ａｂｕｌ Ｙ等 指出，ＰＥ患者持续ＣＲＰ高 水平，死亡风险会明显增加。Ｄ—Ｄ是交联纤维蛋白在纤 维溶解作用下的产物，可反映ＰＥ的程度。 抗凝是临床治疗ＡＰＥ的重要方法，抗凝药物以低分 子肝素、华法林常见。低分子肝素可抑制凝血酶Ⅲ介导 的凝血因子Ｘａ，抑制血栓形成。华法林的抗凝作用明 显，可通过调节机体纤溶系统清除血栓，但用药后不良 反应较多，血栓再发风险高，可能会出现抗凝不足等缺 点，从而了其临床应用 。利伐沙班用药剂量固定， 无需根据患者的肾功能状态、体质量调整剂量，治疗窗 较宽，可从内源性和外源性抑制凝血因子Ｘａ，生物利用 度高，且无明显不良反应，无需进行凝血功能检测。汤 丽萍等 对比了利伐沙班与华法林治疗ＡＰＥ的效果，发 现利伐沙班治疗ＡＰＥ疗效确切，且能减少出血风险。基 于ＡＰＥ发生机制，有学者认为抗炎药物辅助治疗ＡＰＥ， 可减少血清细胞因子水平ｎ 。阿托伐他汀具有较强的 抗炎作用，可抑制Ｒａｓ同源基因家族成员Ａ（ＲｈｏＡ）／Ｒｈｏ 相关螺旋卷曲蛋白激酶２（Ｒ０ｃＫ２）活性，改善低血氧 症，降低机体细胞因子水平，减轻炎性反应程度，松弛平 滑肌，改善呼吸困难症状，降低肺动脉平均压，抑制肺血 管重构，改善左心功能不全。 本研究结果显示，患者呼吸困难、胸痛、发绀消失时 间Ａ组＞Ｂ组＞ｃ组，差异均有统计学意义。治疗后，３ 中国药房２０１７年第２８卷第２１期 于Ａ组，差异有统计学意义；但Ｂ、ｃ组间，Ａ、ｃ组间比 较，差异均无统计学意义。这提示，低分子肝素钙和 利伐沙班联合阿托伐他汀治疗ＡＰＥ未增加不良反应 的发生。 综上所述，低分子肝素钙和利伐沙班联合阿托伐他 汀可显著改善ＡＰＥ患者的临床症状、血气指标，减轻血 管内皮受损程度，降低细胞因子水平，改善预后，且未增 加不良反应的发生。由于本研究纳入的样本量较小，观 察时间较短，故此结论有待大样本、多中心研究进一步 证实。 参考文献 ［１］暨铭坚，陈文利，宫玉翠，等．国内肺栓塞危险因素的Ｍｅ． ｔａ分析［Ｊ］冲国实用护理杂志，２０１４，３０（３３）：６２—６６． ［２】刘素霞，许亚平，蔡静，等．利伐沙班治疗肺栓塞患者的临 床观察及相关护理干预［Ｊ］＿中国药房，２０１６，２７（８）： １１１５－１１１７． ［３】张洪明，赵新国，陈季北．２８例肺血栓栓塞症临床分析［Ｊ］． 实用临床医药杂志，２０１２，１６（２２）：８７—８８． ［４】姜琴华，李国平，许雯，等．急性肺栓塞溶栓治疗中ＥＴ－１ 和ＮＯ的动态变化及葛根素的干预作用［Ｊ］．医学研究杂 志，２０１１，４０（５）：５３—５６． ［５］李龙学．内皮素．１和Ｃ反应蛋白对急性肺栓塞病情和预 后的评估［Ｊ］．医学临床研究，２０１２，２９（６）：ｌ０８６—１０８８． 【６］姚艳敏，徐彤彤，武琦，等．瘦素对兔急性肺栓塞后ＴＮＦ— ｃ【、ＩＬ．１Ｄ、ｈｓ．ＣＲＰ水平的影响［Ｊ］．中国老年学杂志，２０１１， ３ｌ（２０）：３９７７－３９７８． 【７］ＡｂｕｌＹ，Ｋａｒａｋｕｒｔ Ｓ，ＯｚｂｅｎＢ，ｅｔａ１．Ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｍｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＪＩｎｖｅｓｔｉｇ Ｍｅｄ，２０１ １，５９ （１）：８—１４． ［８】胡琼，余倩，熊方，等．肺血栓栓塞症患者血液中炎症指标 的变化［Ｊ］．贵州医药，２０１６，４０（２）：１５９—１６１． ［９］汤丽萍，赵卫国．利伐沙班治疗急性肺栓塞疗效分析［Ｊ］． 临床肺科杂志，２０１４，１９（１Ｏ）：１７８０—１７８２． ［１０】张芳，尹博英，杨瑛，等．阿托伐他汀在急性肺动脉栓塞患 者中的应用［Ｊ］．临床荟萃，２０１３，２８（８）：９１３—９１５． （收稿日期：２０１６—０８—１８修回日期：２０１７—０５—１５） （编辑：陈宏） Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１７ Ｖｏ１．２８ Ｎｏ．２１ ・２９４３・
