老年医学与保健２０１５年第２ｌ卷第６期Ｇｅｒｉａｔｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，２０１５，Ｖｏ１．２１．Ｎｏ．６ 利伐沙班在老年下肢深静脉血栓治疗中安全性的研究 周俊文戚韶红崔佳森李黎张婉赵霎祁宁庄舜玖 【摘要】目的在７０岁以上老年下肢深静脉血栓形成（ＤＶＴ）患者中，观察评估口服利伐沙班治疗的安全性。 方法研究２０１２年５月一２０１４年４月，２２例老年下肢ＤＶＴ患者，口服利伐沙班治疗６０ ｄ，评价分析治疗前后患者血 红蛋白、血小板、凝血功能和肝肾功能的变化。结果治疗前后患者血红蛋白、血小板、凝血功能、肝肾功能无明显 差异，无严重出血事件。结论对于老年下肢深静脉血栓患者，利伐沙班是一种安全有效的ＶＩ服治疗药物。 【关键词】下肢深静脉血栓形成；利伐沙班；老年；安全性 【中图分类号】Ｒ５４３．３［文献标识码１ Ａ［文章编号】１００８—８２９６（２０１５）一０６—３８４—０４ Ｄ０Ｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１００８—８２９６．２０１５．０６．０１７ Ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｏｆ ｓａｆｅｔｙ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｂｙ ｏｆ ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｏｆｔｏ ｔｒｅａｔ ｔｈｅ ｓｅｎｉｌｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｆ ｌｏｗｅｒ ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ ｄｅｅｐｖｅｉｎ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．ＺＨＯＵＪｕｎ—ｗｅｎ．０１Ｓｈａｏ－ｈｏｎｇ。ＣＵｌ ｊｉｎ—ｓｅｎ．Ｌ１Ｌｉ，ＺＨＡＮＧ Ｗａｎ ＺＨＡ０ Ｙｕｎ．ＱＩＮｉｎｇ， ＺＨＵＡＮＧ Ｓｈｕｎ￣ｉｕ ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｈｕａｄｏｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２ＤＤＯ４ Ｄ’Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＺＨＵＡＮＧ Ｓｈｕｎ－ｊｉｕ．Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈｕａｎｇｓｈｕｎｊｉｕ＠ａｌ￣ｕｎ．ｅｏｍ 【Ａｂｓｔｒａｃｔｌ ０ｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｏｒａｌ ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｆ ｏｖｅｒ ｓｅｖｅｎｔｙ ｗｉｔｈ ｄｅｅｐ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ（ＤＶＴ）ｏｆ ｔｈｅ ｌｏｗｅｒ ｅｘｔｒｅｍｉｔｉｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｗｅ ＣＯｎｄｕｃｕｃｔｅｄ ａ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｗｅｎｔｙ．ｔｗｏ ｓｅｎｉｌｅ ｐａｔｉｅｎｔｓｐｅｏｐｌｅ ｏｆ ｗｉｔｈ ｌｏｗｅｒ ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ ＤＶＴ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｃｏｎｄｕｃｕｃｔｅｄ ｔｏ ｔａｋｅｉｎｇ ｏｒａｌｌｙ ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ ｆｏｒ ｓｉｘｔｙ ｄａｙｓ ｆｒｏｍ Ｍａｙ．２０１２ｔｏＡｐｒ．２０１４，ａｎｄｔｈｅｎ ｅｖａｌｕａｔｅ ａｎｄ ａｎａｌｙｚｅｔｈｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ，ｐｌａｔｅｌｅｔ，ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｋｉｄｎｅｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｅｖａｌｕａｔｅ ａｎｄ ａｎａｌｙｚｅ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔａｋｉｎｇ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｉｎ ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ．ｗｅ ｆｉｄ ｒｉ—ｎ ｖａｒｏｘａｂａｎ ｄｏｅｓｎ？ｔ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ？Ｓ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ，ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｋｉｄｎｅｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｄｉｄ ｎｏｔ ｃｈａｎｇｅｄ ａｆｔｅｒ ｔａｋｉｎｇ ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ ａｎｄ ｔｈｅｒｅ ｉｓ ｎｏ ｍａｊｏｒ ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｅｖｅｎｔｓ ｏｃｃｕｒｅｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ ｉｓ ａ ｓａｆｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｏｒａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗａｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｔ ｓｅｎｉｌｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｆ ｌｏｗｅｒ ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ ＤＶＴ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓｌ Ｄｅｅｐ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｏｆ ｔｅ ｌｈｏｗｅｒ ｅｘｔｒｅｍｉｔｉｅｓ；Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ；Ｓｅｎｉｌｅ；Ｓａｆｅｔｙ 下肢深静脉血栓形成（ｄｅｅｐ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ， 明确预防治疗作用，但针对７０岁以上老年患者的临 ＤＶＴ）是目前最常见的深静脉血栓性疾病，在西方国 家中ＤＶＴ的年发病率占总人口的千分之一，我国对 ＤＶＴ的发病率还没有进行完整的流行病学调查，有 文献显示，６５岁以上老年人发病率与欧美等国家相 床研究报道少见。本组以诊断明确的７０岁以上老年 急性患者作为观察对象，研究口服利伐沙班治疗的安 全性。 当 。’。随着我国平均寿命的提高，ＤＶＴ的发病人数 日益增加，正引起我们的高度重视。下肢ＤＶＴ轻者 引起下肢肿胀与疼痛，重者剧烈肿胀不但可引起下肢 血循环障碍甚至肢体坏死，而且可发生肺栓塞（ｐｕｌ— ｍｏｎａｒｙ ｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＰＥ），影响患者的生活质量甚至危 及生命。抗凝是ＤＶＴ的基本治疗，传统抗凝药物为 １资料和方法 １．１病例纳入和排除标准 纳入标准：（ｉ）年龄≥７０ 岁；（２）发病１ Ｗ之内；（３）纳人的观察对象均符合 外科学下肢ＤＶＴ的临床诊断标准 ，患者均有患肢 明显肿胀、沉重感、疼痛等典型症状，为减少统计误 差，均选择经临床诊断明确Ｄ一二聚体阳性和结合多普 勒彩超、ＭＲＩ、血管造影等定位为股、胭静脉血栓型 的患者。排除标准：（１）有凝血功能异常或其他出血 低分子肝素和华法林，但因老年患者不方便频繁往返 医院注射和验血监测凝血指标，患者往往不能坚持治 疗而影响疗效。新型口服抗凝药物利伐沙班通过直接 性疾病，对抗凝治疔有禁忌；（２）伴有下肢或其他部 位感染；（３）近１ ｍ使用抗凝祛聚等影响凝血功能药 物的患者；（４）有肝肾功能异常或使用影响肝肾功能 药物的患者；（６）１年内有下肢手术史；（７）本研究 治疗过程中出现过敏、持续出血和肝肾功能损害患者 需停止治疗。 抑制位于凝血瀑布同通路起始环节的Ｘａ因子发 挥抗凝作用，而且一般不需常规监测，国外ＥＩＮＳＴＥＩＮ 等大样本临床实验已显示利伐沙班对于下肢ＤＶＴ有 作者单位：２０００４０上海市，复旦大学附属华东医院血管外科 通讯作者：庄舜玖，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚ＿ｈｕａｎｇｓｈｕｎｊｉｕ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ ·１．２一般资料 ２０１２年５月一２０１４年４月符合人选标 ３８４· 老年医学与保健２０１５年第２１卷第６期Ｇｅｒｉａｔｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，２０１５，Ｖｏ１．２１．Ｎｏ．６ 准的患者共２２例，年龄７０～９４岁，平均（７６．９±８．０） 和治疗第１ ｄ、第１４ｄ和第６０ ｄ比较患者血常规、肝 岁，其中男性１２例，女性１０例，左下肢１６例，右 肾功能、凝血功能均无明显变化。 下肢６例，合并下肢静脉曲张１０例，肿瘤患者３例， 本研究利伐沙班治疗期间不良反应：２例治疗１ ｗ 吸烟史５例，ＩＩ型糖尿病８例，高血压１６例。 时诉胃部反酸感，无大便隐血及进食异常，予口服奥 １．３治疗方案 美拉唑２０ｍｇｑＯ ５ ｄ后症状缓解，维持治疗症状未再 １．３．１口服利伐沙班（１ｏ ｍｇ／片，德国拜耳公司） 第 有胃不适主诉。１例治疗４ ｗ时出现左眼结膜少量出 １ ｄ至第１０ ｄ １０ ｍｇ，ｂｉｄ；第１１ ｄ至第６０ ｄ １０ ｍｇ，ｑｄ。 血、２例冬季出现少量鼻出血（患者以往均有类似病 １．３．２口服促静脉回流药物马栗种子提取物（４００ ｍｇ／ 史），停药３ ｄ症状好转后继续服药出血症状均消失。 片，德国威玛舒培博士药厂）或地奥司明片（４５０ｍｇ／ 无因药物不良反应需终止治疗患者。 片，南京正大天晴制药有限公司）２片ｂｉｄ从第１ ｄ起 ２．１用药前和用药１ ｄ后血常规、肝肾功能、凝血功 至第６０ ｄ。 能实验室检测值结果治疗前和用药后１ ｄ患者血红 １．４观察方法 蛋白、丙氨酸转氨酶、总胆红素、谷氨酰基转移酶、 １．４．１安全性观测 一般药物的主要不良反应为血液 肌酐实验室数值比较见表１、凝血功能监测指标血小 毒性、肝肾毒性，而抗凝药物的主要风险为出血，所 板、凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、标准化 以本文主要实验室监测指标为血红蛋白（ＨＢ）、血小 比值、纤维蛋白原实验室数值比较见表２，结果显示 板（ＰＬＴ）、谷丙转氨酶（ＡＬＴ）、肌酐（ｃｒ）、凝血 血红蛋白、血小板、丙氨酸转氨酶、总胆红素、谷氨 酶原时间（ＰＴ）、活化部分凝血酶原时间（ＡＰＴＴ）、 酰基转移酶、肌酐、凝血酶原时间、活化部分凝血酶 标准化比值（ＩＮＲ）、纤维蛋白原（ＦＩＢ）。 原时间、标准化比值、纤维蛋白原治疗前后Ｐ值 １．５统计方法 本研究计量资料血红蛋白（ＨＢ）、血 均＞０．０５，提示治疗前和用药后１ ｄ患者血常规、肝 小板（ＰＬＴ）、谷丙转氨酶（ＡＬＴ）、总胆红素、谷氨 肾功能和凝血功能无明显不良影响。 酰基转移酶、肌酐（Ｃｒ）、凝血酶原时间（ＰＴ）、活化 ２．２用药前和用药１４ ｄ后血常规、肝肾功能、凝血功 部分凝血酶原时间（ＡＰＴＴ）、标准化比值（ＩＮＲ）、纤 能实验室检测值结果 治疗前和用药后１４ ｄ患者血 维蛋白原（ＦＩＢ）统计分析，均以 ± 表示，治疗前 红蛋白、丙氨酸转氨酶、总胆红素、谷氨酰基转移酶、 后配对数据ｔ检验利用计算机ＳＡＳ ９．０软件进行统计 肌酐实验室数值比较见表３、凝血功能监测指标血小 学分析，Ｐ＜Ｏ．０５表示差异有统计学意义。 板、凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、标准化 ２结果 比值、纤维蛋白原实验室数值比较见表４，结果显示 血红蛋白、血小板、丙氨酸转氨酶、总胆红素、谷氨 由于本研究患者为老年患者，而药物又有出血风 酰基转移酶、肌酐、凝血酶原时间、活化部分凝血酶 险，所以治疗过程控制在较高安全范围之内。治疗前 原时间、标准化比值、纤维蛋白原治疗前后Ｐ值 表１ 用药前和用药１ ｄ后血红蛋白、肝肾功能实验室检测值结果 ·３８５· 老年医学与保健２０１５年第２１卷第６期Ｇｅｒｉａｔｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，２０１５，Ｖｏ１．２１．Ｎｏ．６ 均＞０．０５，提示治疗前和用药后１４ ｄ患者血常规、肝 肾功能和凝血功能无明显不良影响。 静脉血栓性疾病（ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＶＴＥ） 是继缺血性心脏病和脑卒中后位列于第三位的血管疾 病，包括肺栓塞和深静脉血栓形成叫。静脉血栓形成 的主要原因是体内凝血与抗凝、纤溶和抗纤溶之间的 平衡发生改变以及血流淤滞 ’和静脉内膜损伤、局 ２．３用药前和用药６０ｄ后血常规、肝肾功能、凝血功 能实验室检测值结果 治疗前和用药后６０ ｄ患者血 红蛋白、丙氨酸转氨酶、总胆红素、谷氨酰基转移酶、 肌酐实验室数值比较见表５、凝血功能监测指标血小 板、凝血酶原时问、活化部分凝血酶原时间、标准化 部炎症反应等因素 ，其中最常见的为下肢深静脉血 栓形成，常导致致死性ＰＥ和血栓后综合症（ｐｏｓ— 比值、纤维蛋白原实验室数值比较见表６，结果显示 血红蛋白、血小板、丙氨酸转氨酶、总胆红素、谷氨 酰基转移酶、肌酐、凝血酶原时间、活化部分凝血酶 原时间、标准化比值、纤维蛋白原治疗前后均Ｐ 值＞０．０５，提示治疗前和用药后６０ｄ患者血常规、肝 肾功能和凝血功能无明显不良影响。 ３讨论 ｔｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ），严重危及患者生命及降低患者 生活质量。抗凝是ＤＶＴ的基本治疗，可抑制血栓蔓 延、有利于血栓自溶和管腔再通，从而减轻症状、减 少后遗症对生活的影响、降低ＰＥ发生率和病死率州。 目前临床应用的传统抗凝药物主要为低分子肝素和华 法林。低分子肝素是一种由普通肝素通过亚分解、 强化而成的低分子肝素盐，具有显著的抗Ｘａ因子和 表３ 用药前和用药１４ ｄ后血红蛋白、肝肾功能实验室检测值结果 表４ 用药前和用药１４ ｄ后凝血功能实验室检测值结果 表５ 用药前和用药６０ ｄ后血红蛋白、肝肾功能实验室检测值结果 表６ 用药前和用药６０ ｄ后凝血功能实验室检测值结果 ·３８６· 老年医学与保健２０１５年第２１卷第６期Ｇｅｒｉａｔｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，２０１５，Ｖｏ１．２１．Ｎｏ．６ 抗ＩＩａ因子的作用，已在临床广泛应用多年。但低分 子肝素类药物主要有注射不便、长期用药需要监测实 验室指标、产生肝素诱导的血小板减少症（ｈｅｐａｒｉｎ— ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ，ＨＩＴ）及骨质疏松等不良 反应风险。华法林主要影响外源性凝血途径，使凝血 因子ＩＩ、Ⅶ、Ⅸ、Ｘ在肝脏内合成显著减少，从而发 挥抗凝作用。而华法林与多种食物药物存在相互作用， 治疗窗狭窄很容易出现出血事件，需要频繁监测ＩＮＲ 血管外科医师临床使用，但作为首选药物的使用规范 和药物安全性的研究和文献还很缺乏，而药物价格也 较高了应用的广泛性，同时老年患者患有心血管 疾病、肝肾功能异常的比例较高，因此入选本文研究 的样本较小。以后此药物研究需要进一步积累临床病 例数、针对不同群体的老年患者，设计更合理的分组 研究，使用更精确的分层分析方法来研究利伐沙班在 老年群体中应用的疗效和安全性，指导临床制定更经 等凝血功能并调整剂量，使患者往往不能按时监测凝 血功能同时有些患者凝血指标波动极大很难调节，许 多患者往往达不到治疗剂量或嫌监测凝血功能太频发 不愿坚持治疗。有文献显示６４％华法林治疗的患者 ＩＮＲ不达标，ＩＮＲ不达标时血栓风险增加５．５倍嘲。 目前新型口服Ｘａ因子抑制剂一利伐沙班，发挥抗凝作 用有别于传统的肝素类和双香豆素类抗凝药物，不需 抗凝血酶ＩＩＩ（ＡＴｌｌＩ）介导。一分子Ｘａ因子可产生 １ ０００个凝血酶分子 ，所以可以有效抑制凝血酶爆 发式的生成，同时不影响已经形成凝血酶的初级止血 功能。而且利伐沙班具有使抗血栓作用与致出血作用 分离的特点，对ＡＰＴＴ、ＰＴ等指标影响小 ；另外 利伐沙班的药代动力学和药效学参数较少受性别、体 质量影响，较少发生与其他药物的相互作用［１１１具有 治疗窗口宽、起效快、一般不需监测凝血功能、口服 用药方便等优点，已被２０１２年中国ＤＶＴ诊疗指南及 ＡＣＣＰ一９指南推荐用于ＤＶＴ的早期和长期治疗 。大 样本研究证明和依诺肝素相比，在ＤＶＴ临床应用中 利伐沙班不增加出血事件的发生“ 且不降低治疗的 有效性 ’，但目前在老年ＤＶＴ患者的临床报告较 少，而老年患者ＤＶＴ的发病率高，同时又伴随多种 合并症、肝肾功能减退影响药物代谢等多种因素，和 普通人相比更容易出现药物不良反应。本文研究的这 些患者都有各种原因不能或不愿使用低分子肝素或华 法林抗凝，研究显示使用利伐沙班治疗６０ ｄ中，都未 发生严重出血事件，未发生肝肾功能、凝血功能或全 身其他系统的明显不良反应，也未出现下肢肿胀加剧 和呼吸困难等再次血栓形成现象，达到了治疗下肢深 静脉血栓的作用。 总结本文和其他文献显示，与传统低分子肝素和 华法林治疗ＤＶＴ相比，利伐沙班在老年患者中使用 更为方便、安全，利伐沙班安全性好、口服使用方便， 患者治疗依从性好，有利于院９ｂｆ－Ｊ诊治疗。本文设计 研究时，入选病例均为各种原因不愿使用低分子肝素 或华法林抗凝的患者，利伐沙班在下肢ＤＶＴ的治疗 虽然有中华医学会血管外科组指南推荐，同时被广大 济合理、有效安全的治疗方案。 参考文献 【１】Ｃｌｅｕｋ ＢＬ，Ｃｈｅｎｇ ＧＣ，Ｃｈｅｎｇ ＳＷ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍｉｎａ Ｃｈｉｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ】．ＢｒＪＳｕｒｇ，２００４， ９１（４）：４２４—４２８． 【２】 庄舜玖．重视老年病人围手术期深静脉血栓形成的防治［Ｊ】． 老年医学与保健．２ｏｏ７，１３（２）：７６—７８，８４． ［３ 吴阶平，裘法祖．黄家驷外科学【３］Ｍ】．第６版．北京：人民卫 生出版社，２００５． 【４】Ｇｉｔｍｔｉｎｉ Ｃ，Ｄｉ Ｒｉｃｃｏ Ｇ，Ｍａｒｉｍ Ｃ，ｅｔａ１．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｍｂｏｌｉｓｍ： ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ【Ｊ】．Ｃｈｅｓｔ，１９９５，１０７（１ Ｓｕｐｐ１）：３Ｓ一９Ｓ． 【５】 ＣｒｏｎｅｎｗｅＵ，Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ．Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｈｅａｌｈｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｓｉａ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，１４０：１３８—１４５． 【６】 庄舜玖，周俊文，戚韶红，等．老年深静脉血栓形成和转归 中炎症因子的作用研究［Ｊ］．老年医学与保健，２００７，１３（２）： ７９—８１，８７，８４． 【７】 中华医学会外科学分会血管外科学组．深静脉血栓形成的诊 断和治疗指南（第２版）【Ｊ】．中华外科杂志，２０１２，５０（７）： ６１ １－６１４． ［８】Ｗｉｔｔ 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ｒｔｉｌａ［Ｊ】．Ｌａｎｃｅｔ，２００９， ３７３（９６７６）：１６７３—１６８０． （收稿日期：２０１５—０８—２４） （本文编辑：邓春光） ·３８７·
