应用风险管理工具建立类偏差调查流程以氟康唑片溶

来源：微智科技网

摘要

研究背景：偏差是药品生产过程中常见的一种现象，生产过程中的人、机、料、法、环、测各个方面的异常均会引起偏差的出现。偏差的急时上报、系统调查、正确处理及制定改进措施是保证产品质量的有力措施。但是由于生产环节的复杂多样，许多偏差由于缺乏系统性调查，最终未能找到偏差产生的根源，致使偏差反复出现。针对上述情况，本文试图以氟康唑片溶出度异常的偏差调查为例，建立一整套系统偏差调查流程，为今后在大生产中出现的偏差，建立标准偏差调查模板。

研究方法：采用风险管理的方法，利用鱼刺图法，对可能引起偏差的人、机、料、法、环各个因素时行评估和分析，最终确定关键控制参数，并对其时行分析。研究结论：本次偏差主要发生在原辅料相溶性存在一定问题，实验结果显示不同厂家的原辅料由于不同的生产工艺，所含杂质不同，经过生产过程中的湿热处理后会发现一定的反应，可能会产生新的物质，导致药品质量发现变化。通过总结本次偏差调查过程，我们针对生产过程偏差建立了偏差标准调查模板。在对偏差进行分析时，应依据风险评估的原则，对人、机、料、法、环、测各个方面进行评估，确定关键控制参数，再针对这此关键控制参数进行调查分析，避免盲目的用主观经验去判断偏差的发生原因。

关键词：偏差调查；氟康唑；溶出度

Establish a Deviation Investigation Procedure for OOT Result— Apply the Risk Management Tool

Abstract

Background: It is very common to find deviations during pharmaceutical manufacturing process because of various abnormal aspects of the machine， material， method， ring， measuring and so on. It is necessary to report deviations timely， investigate the system

and develop improvement measures correctly to ensure the quality of the product. However， due to the complexity and diversity of the production chain， many deviations recur again and again because of lacking of systematic investigation and failing to find

the real causes of deviations. This paper attempts to take the abnormal dissolution deviation survey of fluconazole tablets for example to establish a set of system of deviation investigation process. We hope this model will be the standard deviation survey in future large-scale production deviation investigation.

Research methods: This paper uses risk management methods and fishbone diagram methods to assess and analyze various aspects of the machine，material，method，ring，

measuring and so on. We want to ultimately determine the critical control parameter and analyze its time line by these methods.

Conclusions: The deviation occurs mainly in compatibility of different raw materials. The experimental results shows that different production processes will generate different impurities which would lead to reactions after moist heat treatment in the production process and then induce the changes of drug quality. We establish a standard deviation

survey model by summarizing the deviation investigation process. We should base on the principles of risk assessment to assess various aspects of the human， machine， material， method， ring and measuring and so on and to determine the critical control

parameters. It is necessary to investigate these critical control parameters to avoid judging the cause of the deviation by our blind and subjective experience. Keywords: deviation investigation， Fluconazole dissolution

常见偏差调查缺陷： .............................................................................................................. 4

生产过程偏差调查流程简介 .................................................................................................. 6

阿奇霉素片粘冲纠偏措施 .................................................................................................... 42

第1 章引言

研究背景

偏差概念及分类：

根据 ICH 的定义，偏差是指对批准指令（生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等）或规定标准的任何偏离。根据偏差范围的不同，可将偏差分为 OOT（out of trend）和 OOS(out of specification)，OOT 类是指通过追溯生产过程中的记录和数据，得出某一参数的系统趋势，从而制订出此项参数的正常波动范围，如果超出此范围但在标准以内即为 OOT 结果。OOT 类生产偏差：包括由于生产条件或环境发生变化引起的偏差，如物料称量用仪器未校；生产设备使用进发生故障；操作时环境达不到

工艺洁净度、温湿度等要求；制水系统不能提供

符合标准的水质；生产时停水、停电、停汽等。生产偏差还包括由生产过程和工艺执行过程引起的偏差，如某生产工序收率或物料平衡超出规定的限度范围；人为原因投错料、跑料等工作差错以及未按标准规程操作引出的失误等〔1〕。OOS 是指在检验过程中出现的任何偏离标准的结果。

偏差管理的重要性及意义

偏差是产生质量风险的必要条件，药品生产偏差是质量波动超出可接近范围的结果，研究偏差产生原因和各种累积、共振等效应并进行分析和采取措施，是降低质量风险的最重要的手段。在 US-FDA、中国新版 GMP 或其他官方在例行或有因审时，不充分的偏差调查一直都是主要的 GMP 缺陷。在美国 FDA 警告信中频繁出现的就是偏差调差失败或 CAPA 系统无效，在 2010 年美国 FDA 交 10 名检查缺陷项分布中，偏差管理名列第 2 名，120 个缺陷项。2011 年度，美国 FDA 全球共签发 14 封警告信给 API 生产商，4 家在中国，3 家在印度，加拿大、英国和西班牙各 1 家，美国本土 4 家，均有偏查调查的缺陷项〔2〕。

偏差管理的目的：1、在产品释放前偏差得到有效的控制；2、进行有效的质量追溯；3、防止问题的重复发生；积累公司的知识系统，增加对工艺的了解，推动技术、

质量和流程的不断革新和改进〔3〕。

偏差管理的一般步骤及难点：

偏差分析实施的过程一般包括：（1）确认偏差，即按照规定好的程序，对偏差的有效性进行确认。（2）通过实验室调查对偏差进行评估，检查实验室数据的准确性，分析同一样品溶液以确认是否出现实验室错误或仪器故障，并对实验室的标准品、对照品、设备、仪器、记录等进行检查，确定偏差是否因为实验室内部的一此原因而存在；（3）如果实验室调查未发现偏差原因，进行全范围偏差调查，对实验室以外的全范围进行调查，根据样品的种类、用途、所涉及的范围来确定调查的范围和参与调查的部门，如质量保证、工程及生产等，调查应正式地检查所涉及的每个过程和环节，直到得出结论。（4）对偏差调查结果进行处理，调查出偏差原因后，企业相关部门研究并落实纠编措施，QA 对这此措施进行审核批准，如果通过偏差调查发现中控参数、质量标准或分析方法等不适用，支持系统、设备等清洁或维护周期不合理，需要对企业的文件系统进行相应的修改，必要时应进行再验证或回顾性验证，如果为原料的质量问题，则应通知问题原料的供应商〔4〕。

由于药品生产环节的复杂性，药品生产质量体系由多外环节、多个系统衔接和支撑，药品生产的原辅料采购、物料储存、取样过程、生产过程、物料运输以及成品检验各个环节隐匿着各种变异源，完全消灭变异是不可能的，偏差分析需要实验室检验技术、批检验记录、留样、批生产记录、中控指标的合理设定、生产环境的有效监测，设备清洁记录、物料控制等多个技术环节的共同支撑，只有对药品质量形成的全过程进行高效的监测，才能开展有效的偏差分析，这也是偏差调查的难点〔5〕。

我国偏差管理现状：

偏差管理的理念，我国 GMP 发展相对比较晚，1982 年中国医药工业公司制定了《药品生产管理规范》（试行稿）比美国晚近 20 年，1998 年版的 GMP 中并未涉及偏差管理的内容，直到 2008 年 1 月 1 日实施的《药品 GMP 现场检查评定标准》中才首次吸纳偏差管理概念，要求生产中出现的偏差必须得到调查和记录〔6〕，但也只是提出了框架式的管理要求。2009 年国家食品药品监督管理局在

组织修订我车

GMP 的过程中，吸纳了欧盟 GMP 的要求，首次在规范中引入偏差管理的内容，在生产管理的各要素部门均明确提出偏差调查、处理及记录的要求。新版 GMP 在 2011 年 3 月 1 日正式实施，对硬件、软件、人员、现场的偏差都进行了具体的规定，并在质量保证系统出现的偏差处理进行了详细的规定。但目前，由于新版 GMP 刚刚出台中，在这之前，我国没有相应的规范性指南能够对企业进行技术指导，偏差管理的研究仍处于初步阶段〔4〕。

我国药生产偏差管理存在以下两个问题有：第一、制药企业对偏差认识不足，不愿意暴露偏差，不记录，故意隐瞒偏差，多数企业认为，承认偏差等于暴露了缺点，有了偏差说明企业不能正常生产、品种的生产工艺不成熟，并且会影响 GMP 审查的结果〔4〕。FDA 和 EMEA 对药品生产企业的质量系统进行审计的重点则是偏差调查，国外的检查员往往都是从偏差入手开始调差〔1〕。FDA 认为没有偏差记录的生产企业要么是质量管理非常严格，要么就是故意忽略生产过程中出现的偏差。而对我国的制药企业的现场检查的过程中，很少发现企业生产记录中出现偏差问题，生产记录或检验记录中通常为“合格”或“符合规定”。这样造成实际生产和现场记录两张皮的现象，对偏差的刻意忽略，使得工艺过程中存在的问题不能被及时发现，产品出现的质量问题不能得到根本的解决，最终使实际生产过程越来越偏离预先批准的程序，等到最后产品出现问题时，都无法找出问题的根源，这样对药品生产是不利的。第二、偏差管理的程序不完整、不科学：我国目前的现状是，对于出现的偏差往往没有如何解决的规定，总是采取类似于救火的方法进行纠正，而不是调查偏差产生产原因，对于偏差的原因没有规定调查的方式，处理也没有适当的措施，更没有纠正预防偏差出现的措施，整个偏差的分析过程不完善，使得偏差的管理无法有效地进行。

偏差调查是偏差管理的重要环节及步骤，当实验室调查未发现偏差原因，将由 QA 组织实验室以外的全范围调查。应根据样品的种类、用途、所涉及的范围来确定所调查范围和参与调查的部门，如质量保证、工程及生产等。调查应正式、地检查所涉及的每个过程和环节，直至得出结论。在调查过程中，要考虑问题的涉及范围，如是否涉及相同或不同产品的前几批或后几批，偏差调差过程中，依据偏差的性质，可能需要将产品停止放行或进行额外的稳定性试验等。正确全面的偏差调查，是寻找偏差发生根源的基础，只有采用科学系统的偏差调查方法，才能确保得出正确的结论，进而根据此结论制定相应的纠偏措施及改进方案，真正做到 PDCA

循环，提升产品质量。持续改进是企业质量管理体系运作水平提升的动力，偏差管理能过出现分析过程偏差，找出偏差发生的根源，评估偏差风险，并以此制定纠编措施，为企业引入持续改进的机制。偏差的急时上报、系统调查、正确处理及制定改进措施是偏差管理的基本步骤及处理流程。正确偏差调查会成为企业一次改进提升的机会，但是错误的偏差调查，不但解决不了问题反而致使偏差反复出现。

常见偏差调查缺陷〔7〕：

1、职责不明确，分工不明确：各级质量管理人员在偏差管理中的责任不明确，尤其在偏差调查阶段，没有形成以质量部门牵头，其他各领域组成的联合团队，经常将初级人员作为偏查调查的主体，由于初级人员没有偏差管理相关知识培训及系统知识的培训，无法在知识面上做出正确的判断。另外由于初级人员没有相应的职权进入偏差相关的领域，无法获得全面系统的信息，这都不利于最终结果的确定。最后往往初级人员的调查基本类似于查找自身问题，自我反省的状态，导致调查不能做到刨根问底，往往得出一个结论，即关闭偏差调差。最常见的偏差调差结果是操作工未按 SOP 进行操作，导致本次偏差的发生，解决方案是加强操作工的培训。

2、偏差产生原因调查不深入：偏差调查的态度仅是尽快把调查完成，得出一个结论，经常出现调查很快得到结论的现状，甚至有此调查人员在调差前，已经根据以往经验认定了某个结果，调查不过是走个形势。

3、没有系统的流程指导偏差的调差过程，往往依据调差人员的经验或习惯进行调差，同时对重复出现的问题未引起足够重视，或对于长期存在问题习以为常，未进行根本原因的查找。

4、缺乏时间，资源和管理层的支持：未得到管理层足够的支技，以保证偏差调查的顺利进行，导致调查人员没有足够的时间或权限进入他希望调查的领域。

5、偏差调查缺乏时效性：调查没有在接到报告的第一时间内展开，导致数据缺失。

6、调查无果或为结论为假：调查的结论没有经过实验的再次确认；未合理的引用特定的数据或文件使结论看起来更有说服力；调查结论不是最终的原因，导致偏差反复出现。

7、调查报告未形成纠偏和预防措施，没有系统来明确和清晰地呈现纠编和预防

措施的执行情况和时效性。

研究目的及意义

针对目前我国偏差管理现状，及偏差调查中存在问题，本文希望建立一套系统的、科学的 OOT 类偏差调查流程，为今后在生产过程中的偏差调查提供指导，杜绝主观主义的错误，用科学的态度解决过程问题，真正用好偏差管理这个工具，确保药品质量的稳定可靠。

研究结果

对于生产过程中出现的偏差调查流程应分为以下 4 步，首先要分析偏差，找出偏差出现规律，确定调查的侧重点；其次评估各个生产工序对偏差的影响；然后确定各工序关键控制因素；最后开始偏差的全面调查。

偏差：任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况。

OOT：OUT OF TREND

OOS：out of specification，

第 2 章研究方法

生产过程偏差调查流程简介〔2〕

（1）首先要充分理解偏差，分析偏差现象，找出偏差出现规律，确定偏差调查的方向及侧重点，并以此作为评估生产工序的依据，确定偏差调查范围。本项包括偏差发生背景的描述、品种生产工艺处方、流程图、生产工艺介绍、偏差理解及相关概念、生产工序评估〔9〕。

（2）采用风险管理方法中的鱼刺图法〔9〕，以偏差现象的产生为指标，列举出需调查生产工序中可能导致偏差发出的关键控制参数〔10〕。

（3）针对已选出的关键控制参数，开始全面调查，应从人、机、料、法、环五个方面查阅偏差发生批的相关生产数据资料，包括物料合规性资料检查、人员培训档案的调查、设备验证情况检查、各生产工艺参数合规性的检查，同时与往年的质量回顾数据做比较，找出变异参数。

（4）针对上述变异参数进行再次实验验证，确认其对偏差的影响程度。（5）偏差调查结束后，根据偏差调查结果制定相应的纠偏措施。下面将以氟康片溶出度异常为例进行偏差调查举例：

实例演示：以氟康唑片溶出度异常为例阐述偏差调查流

程

氟康唑片溶出度异常偏差的背景描述

氟康唑片为我公司生产治疗深度真菌感染的抗菌药，该品种在我车间有两年的生产历史，2009 年我车间新建后开始生产该品种，2009 年至 2011 年共生产 23 批。

2011 年 7 月，我车间生产 FK110709 批氟康唑片在压片后进行溶出度检测时，出现了同一批次检测 6 片的溶出度，最低的一片溶出度为 106%，最高一片的溶出度达到了 140%，该问题引起公司质量管理部门的注意，因此要求对该偏差进行全面的调查。

氟康唑片工艺处方：

氟康唑乳糖淀粉羟丙纤维素羟丙甲纤维素配制批量

30kg 34kg 20kg 12kg 60 万

片粘合剂：3%羟丙甲纤维素 60%乙醇溶液

氟康唑片工艺流程图

原料

辅料前处

前处理

理

称量称量干混

湿混

制粒

烘干

整粒

总混

压片

内包

外包

氟康唑工艺流程图（图 1）D 级区

氟康唑片生产工艺介绍

取氟康片原料经 80 目筛粉碎，淀粉、乳糖、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素分别 80

目筛，按上述处方称取所需原辅料，投入湿法制粒机内，设定搅拌转速 100 转/分，开启搅拌 20 分钟，最后 3 分钟切碎，切碎转速 1000 转/分。停止切碎，将搅拌转速

设定在 20 转/分，将配制好的羟丙甲纤维素乙醇溶液加入湿法制粒机内，分别开启搅拌及切碎（转速同上），3 分钟，用 20 目尼龙网制粒，采用真空干燥烘箱烘干，用 18 目筛网整粒，加入颗粒量 1%的硬脂酸镁，总混 30 分钟，取样，测定颗粒中氟康唑含量，根据含量拆算片重后压片，取样检测本品氟康唑的溶出度及含量。

溶出度概念及偏差内容的理解

溶出度是指药物从片剂等固剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度。本品溶出度检查方法为取氟康片 6 片，置溶出度测定仪中，加入到 1mol/L 的盐酸溶液中，在设定温度下，开启转篮 1 小时，取溶出液置紫外分光光度仪中，以氟康唑对照品为对照，在 261nm 处测定吸收度，计算每片的溶出度，并与标示量性比较〔11〕。

本次溶出度结果为，检测 6 片氟康唑片，6 片的氟康唑溶出度分别为 %、 %，%，%，%，%，平均值为，最低一片与最高一片的溶出度结果相差 34%。

从上述结果中可以看出，本品的氟康唑溶出异常偏高，而且存在不均匀的情况。针对这两种情况进行分析：造成溶出度高的原因有:（1）投料过程异常，超量投料。（2）有杂质混入，干扰检测结果

溶出度高低不均匀的原因有：（1）配料过程物料混合不均匀。（2）压片过程片重差异大，导致含量不均匀。（3）压片过程每片硬度差异大，导致释放度不同。

针对上述情况，我们分别对生产工序及检验工序进行了影响因素分析。

列举影响溶出度的生产工序评估

首先对各个工序是否存在影响进行评估（表 1）

表 1 各个生产工序影响评估表

生产工序起始物料是否存在投料过是否存在混合不是否会导致片重是否会有杂质的程异常的可能均匀的可能或硬度差异大混入是－是原辅料粉碎、筛是是是是是－－是－－是－－是是是是是是一－－是－粉干混粘合剂加入湿混制粒干燥整粒、总混压片

是是－－－是－我们对以上所列的各个工序采用鱼刺图的方法，将生产过程中会影响上述特性的各个控制点一一列出〔8〕。

压片

整粒、总混干燥制粒粉碎时物料温度

原料粉碎目数筛网目数

片重差异

硬度脆碎度主压

切碎时间

粘合剂溶解

度

混合时间混合刀转速

原料含量

筛网目数总

烘箱温度

混机转速总混机装载量

总混时间切碎时间切碎刀转

预压

粘合剂加入速度

粘合剂加入量粘合剂含量

烘箱真空度

烘干时间干颗粒水分辅料过筛目数

粉碎、过筛

切碎刀转速混合时间混合刀转速

辅料中杂质原料中杂质

药片溶出度

湿混入

投料顺序

粘合剂加干

混

起始物料

图 2 药片溶出度各工序影响因素鱼刺图

对关键控制点逐个进行检查，并与往年回顾性数据进行对比：

起始物料检查：

本品处方组成为：氟康唑、淀粉、糊精、羟丙纤维素、羟甲纤维素五种物料。查找本批所用的这五种原辅料的检验报告显示如表 2：

表 2 FK110709 批氟康唑片原辅料调查表

名称生产厂家绍兴医药有生产批号检验单号检测标准中国药典有效期至 2011 年 9 月 3 日氟康唑限公司 FCZ01009011 YK1 2010 版二部标准中国药典乳糖辽宁东源医 Fk6 药有限公司版二部标准

河南正弘药淀粉用辅料有限公司中国药典 FK1 2010 版二部标准 110209 羟丙纤维素辽宁奥达制药有限公司 FK4 中国药典版二部标准中国药典版二部标准羟丙甲纤维素辽宁奥达制药有限公司 FK1 通过检查供应商档案，本批所用原辅料的生产厂家均为合格供应商，同时各原辅料均为检测合格的原辅料，且在效期内。

考虑到氟康唑片溶出度异常有可能与原料含量不均匀或原辅料中的杂质干扰有关，我们分别对本批所用氟康唑原料不同位置进行取样，检测含量，同时对本批所用辅料在 261nm 处的干扰吸收进行了检测，结果如下：

（1）氟康唑原料中含量均均度检查及杂质吸收度检查[11]：

表 3 氟康唑原料含量检测结果

检测点样品 1 样品 2 样品 3 样品 4 样品 5 含量（%） ± ± ± ± ± 不同位置取样测定的氟康唑原料含量平均值为％，RSD＝％上述结果显示氟康唑原料含量均匀度符合要求，无异常情况。可以排除原料含量不均匀的情况。

（2）空白辅料杂质检测：氟康唑空白样品的制备：取淀粉、糊精、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素按氟康唑

片的处方比例配制干混小样 100g。同时采用紫外分光光度法检测了氟康唑空白样

品，

仪器：紫外－可见分光光度计 TU-1901

电子天平（梅特勒－托利多）

试药：氟康唑对照品（中国药品生物制品鉴定所）批号：量测定用）；氟康唑空白样品（自制）：分析纯，其他试剂为分析纯。

供含

对照品溶液制备：取氟康唑对照品，加盐酸溶液（9→100）约 10ml 溶解，定量至 10ml。

样品溶液制备：取氟康唑空白样品，依照《中国药典》2010 版附录 XC 中溶出度测定法，以盐酸溶液（9→100）500ml 为溶出介质，转速为每分钟 100 转，依法操作，经 45 分钟后，取溶液滤过，取续滤液，分别为样品 1、样品 2、样品 3、样品 4、样品 5、样品 6。

空白对照的制备：取溶出介质做为空白对照。检测波长： 261nm

检测方法:取样品溶液、对照品溶液、空白对照依照紫外分光光度法《中国药典》

2010版附录ⅣA 在 261 nm 的波长处测定吸光度〔12〕。结果见下

表：

表 4 FK110709 批氟康唑片辅料吸光度检测结果

对照吸光度空白对照吸样品 1 光度样品 2 样品 3 样品 4 样品 5 样品 6 吸光度 0 0 0 0 0 0 0 从上述吸收度数值中我们可以看空白辅料混合物中无异常吸收，可以排除原辅料的干扰。

氟康唑片前处理工序的偏差调查

（1）人员资质：查阅本岗位员工的培训档案，经过调查认为本岗位人员上岗位前经过相应培训，人员资质符合要求。

（2）设备及仪器：

我们查阅 2011 年 7 月 9 日当天上述设备的使用记录及台称称量记录，未发现异常。

表 5

FK110709 批氟康唑片前处理岗位设备状态表

设备名称生产厂家设备编号是否经过验证目前状本批生产过程中是或校验态否有故障发生万能粉碎机辽宁洪远机械厂 SY100213 是完好否电子台秤梅特勒－托利多是完好否筛粉机辽宁洪远机械厂 SY100207 是完好否（3）操作过程

氟康唑片前处理操作为，氟康唑原料用 80 目筛粉碎，收率应在 %－ %，淀粉、糊精、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素过 80 目筛，收率应在

%%之间。

我们查阅当时的生产记录，并与前处理岗位的标准操作规程及氟康唑工艺操作规程进行比对结果如下：

表 6

FK110709 批氟康唑片前处理生产记录

处理方法粉碎过 80 目物料名称处理编号处理前重量处理后重量收率（%））氟康唑淀粉羟丙纤维素糊精 110709 110709 110709 110709 筛过 80 目筛过 80 目筛过 80 目筛 % % % % 羟丙甲纤维素 110709 过 80 目筛从上述数据中可以看出，本批所用原辅料的前处理生产记录显示原辅料的前处理所用筛网目数、收率等均在规定范围内，无异常。同时查阅相关的原辅料出入

库台帐及货位卡，均能做到帐卡物一致。设备使用记录及天平使用记录也与生产记录显示内容一致。

氟康唑片原辅料称量、干混工序偏差调查：

（1）人员资质：查阅本岗位员工的培训档案，经过调查认为本岗位人员上岗位前经过相应培训，人员资质符合要求。

（2）本工序所用设备及状态：

我们查阅 2011 年 7 月 9 日当天上述设备及电子台秤的使用记录，未发现异常。

表 7

FK110709 批氟康唑片配料岗位设备状态

设备名称生产厂家设备编号是否经过验证目前状态完好本批生产过程中是否有故障发生否高效湿法混合迦南制药机械制粒机厂 SY100522 是摇摆制粒机辽宁洪远制药机械厂 SY100221 是完好否真空干燥烘箱南京百奥制药制械厂 SY100230 是完好否提升混合机迦南制药机械厂 SY100227 是完好否电子台秤

梅特勒－托力多 SY100214 是完好否

(3)称量及干混操作记录

表 8

FK110709 批氟康唑片原辅料称量记录

数量 kg kg kg 称量人孙 X 孙 X 孙 X 孙 X 复核人张 XX 张 XX 张 XX 张 XX 原辅料名称氟康唑淀粉糊精羟丙纤维素处理编号 110709 110709 110709 110709

羟丙甲纤维素

110709 kg 孙 X 张 XX

表 9 FK110709 批氟康唑片投料干混操作要点

关键控制点工艺要求本批生产操作（1）氟康唑氟康唑、淀粉、糊精、羟丙纤投料顺序维素与羟丙甲纤维素预混物（2）淀粉（3）糊精（4）羟丙纤维素、羟丙甲纤维素预混物混合刀转速混合时间切碎刀转速切碎时间 120 转/分 20 分钟 1000 转/分 3 分钟 120 转/分 8：40－9：00 1000 转/分 8：57－9：00 从上述生产记录显示本批干混工序的生产操作完全符合工艺要求。

氟康唑片粘合剂的配制及加入工序偏差调差：

生产记录显示本批氟康唑片的粘合剂配制过程如下：

取羟丙甲纤维素，加入 95%的乙醇溶液搅拌，使其溶解后，再加入纯化水，搅拌均匀，本批配制时共加入了粘合剂。

表 10

FK110709 批氟康唑片粘合剂加入记录

工艺要求全部溶解 3 分钟内加完本批生产操作全部溶解 9：01－9：04 关键控制点羟丙甲纤维素加入量 95%乙醇加入量纯化水加入量粘合剂的溶解度粘合剂加入速度氟康唑片湿混、制粒工序偏差调差：

表 11 FK110709 批氟康唑片湿混、制粒工序操作记录

关键控制点混合刀转速混合时间切碎刀转速切碎时间制粒目数

工艺要求 120 转/分 3 分钟 1000 转/分 3 分钟 20 目筛网本批生产操作 120 转/分 9：04－9：07 1000 转/分 9：04－9：07 20 目筛网

氟康唑片干燥工序偏差调差：

表 12 FK110709 批氟康唑片干燥工序操作记录

关键控制点烘箱温度烘箱真空度干燥时间干颗粒水分

工艺要求 60 － 6 小时 %－% 本批生产操作 60 11：00－17：00 %

氟康唑片整粒、总混工序偏差调查：

表 13

关键控制点整粒目数外加辅料及用 FK110709 批氟康唑片整粒、总混工序操作记录

本批生产操作 18 目筛工艺要求 18 目筛颗粒量 1%的硬脂酸是否符合要求是量总混转速总混时间硬脂酸镁镁 10 转/分钟 30 分钟 10 转/分钟 17：30－18：00 总混罐容积为 400L，本批颗粒总重 96kg，颗粒堆密度为，计算的颗粒容积为 96/=192L，为总混容器 % 是是是应在总混容器的总混机装载量 30%-60%之间。是取样检测本批配制氟康唑片的颗粒中氟康唑含量及水分，检测结果分别为 %，%。

对比 2010 年全年氟康唑颗粒中氟康唑含量及水分含量数据见表（14）：

表 14 FK110709 批氟康唑片氟康唑含量及水分含量氟康唑颗粒氟康唑含量(%) 颗粒水分含量(%) FK100201 FK100202 FK100203 FK100204 FK100305 FK100306 FK100307 FK100308 FK100409 FK100410 FK100511 FK100512 FK100613 FK100714 FK100715 FK100716 FK100818 FK100819 FK100920 FK101021 FK101122 FK101123 FK110709

含量 F K 1 0 0 2 0 1 F K 1 0 0 2 0 2 F K 1 0 0 2 0 3 F K 1 0 0 2 0 4 F K 1 0 0 3 0 5 F K 1 0 0 3 0 6 F K 1 0 0 3 0 7 F K 1 0 0 3 0 8 F K 1 0 0 4 0 9 F K 1 0 0 4 1 0 F K 1 0 0 5 1 1 F K 1 0 0 5 1 2 F K 1 0 0 6 1 3 F K 1 0 0 7 1 4 F K 1 0 0 7 1 5 F K 1 0 0 7 1 6 F K 1 0 0 8 1 8 F K 1 0 0 8 1 9 F K 1 0 0 9 2 0 F K 1 0 1 0 2 1 F K 1 0 1 1 2 2 F K 1 0 1 1 2 3 F K 1 1 0 7 0 9 批号氟康唑含量(%) 平均值 LCL UCL 图 3 2010 年氟康唑颗粒含量趋势图

F K 1 0 0 6 1 3 水分含量 F K 1 0 0 2 0 1 F K 1 0 0 2 0 2 F K 1 0 0 2 0 3 F K 1 0 0 2 0 4 F K 1 0 0 3 0 5 F K 1 0 0 3 0 6 F K 1 0 0 3 0 7 F K 1 0 0 3 0 8 F K 1 0 0 4 0 9 F K 1 0 0 4 1 0 F K 1 0 0 5 1 1 F K 1 0 0 5 1 2 F K 1 0 0 7 1 4 F K 1 0 0 7 1 5 F K 1 0 0 7 1 6 F K 1 0 0 8 1 8 F K 1 0 0 8 1 9 F K 1 0 0 9 2 0 F K 1 0 1 0 2 1 F K 1 0 1 1 2 2 F K 1 0 1 1 2 3 F K 1 1 0 7 0 9 批号颗粒水分含量(%) 平均值 LCL UCL 图 4 2010 年氟康唑颗粒水分趋势图

2010 年，我公司共生产氟康唑片 23 批，颗粒中氟康唑含量 X ＝，样本标准偏差为??=；样本警戒限度为：LCL＝ X －3??＝；UCL= X +3??＝。本批颗粒中氟康唑含量为，在正常波动范围内，未见异常。

通过计算，颗粒中水分含量 X ＝，样本标准偏差为???=；样本警戒限度为：LCL＝ X －3??＝；UCL= X +3??＝。本批颗粒水分为 %，在正常

波动范围内，未见异常。

氟康唑片压片工序偏差调查：

（1）人员资质：查阅本岗位员工的培训档案，经过调查认为本岗位人员上岗位前经过相应培训，人员资质符合要求。

（2）本工序所用设备及状态：

我们查阅 2011 年 7 月 11 日当天所用设备及电子台秤的使用记录，未发现异常。

表 15 FK110709 批氟康唑片压片岗位设备状态表

本批生产过程中是否有目前状态故障发生设备名称生产厂家国药龙立有限公是否经过验证高速旋转压片机是完好完好完好完好完好否否否否否司电子天平筛片机硬度仪脆碎度仪

是是是是（3）工艺控制点

表 16 FK110709 批氟康唑片压片岗位操作记录

关键控制点主压预压药片硬度药片脆碎度工艺要求 30N 6N 20－25 %以下本批生产操作参数 30N 6N % 平均片重，单粒范围为片重及片重差异含量测定单粒差异在 3%以内应为表示量－本批氟康唑片批量为 60 万片，按照 N＞300，取样量为 N 的 1/2 次方+1 的原则，

取本批氟康唑片 390 片，分别测定硬度和片重、脆碎度，详见附表 1、附表 2、附

表

3：

片重图5 FK110709 批氟康唑片片重差异图

1 25 49 73 97 121 145 169 193 217 241 265 2 313 337 361 385 序号片重（g）内控下限内控上限法定下限法定上限对所取样品称量每片的片重，计算平均片重为，公司内控片重差异范围为 ±3%，内控上下限分别为、；法定片重差异为±6%，法定上下限分别为。分析从上述图表中，本批氟康唑片片重差异符合公司内控±3%的要求，符合规定。

硬

22 度

每组平均值平均值平均 X+3e

23 21 20 19

X-3e

1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37

组号

图 6

FK110709 批氟康唑片硬度差异图

对本批抽取的 390 片氟康唑片检测硬度，通过计算样本硬度平均数为 X ＝，

样本标准偏差为??= ；样本警戒限度为：LCL＝ X －3??＝； UCL= X +3??＝.并进行数据分析从上图中我们看以本批氟康唑片硬度波动范围在可接受范围内。

对比 2010 年全年氟康唑硬度值：

2010 年全年氟康唑片硬度值及趋势图（表 16）:

表 16 2010 年全年氟康唑片硬度值

氟康唑片 FK100201 FK100202 FK100203 FK100204 FK100305 FK100306 FK100307 FK100308 FK100409 FK100410 FK100511 FK100512 FK100613 FK100714 FK100715 FK100716 FK100818 FK100819 FK100920 FK101021 FK101122 FK101123 硬度

硬度 F K 1 0 0 2 0 1 F K 1 0 0 2 0 3 F K 1 0 0 3 0 5 F K 1 0 0 3 0 7 F K 1 0 0 4 0 9 F K 1 0 0 5 1 1 批号 F K 1 0 0 6 1 3 F K 1 0 0 7 1 5 F K 1 0 0 8 1 8 F K 1 0 0 9 2 0 F K 1 0 1 1 2 2

硬度平均值 LCL UCL 图 7：2010 年氟康唑片全年硬度趋势图

从趋势分析可以看出：对比 2010 年全年氟康唑片硬度趋势图，硬度平均数为 X ＝，样本标准偏差为??= ；样本警戒限度为：LCL＝ X －3??＝； UCL= X +3??＝.本批硬度在可接受标准内波动，符合要求。脆碎度检查：

取本批氟康唑片约 400 片，每 40 片为一组，测定脆碎度〔 13〕，结果见下表：

组号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 表 17 FK110709 批氟康唑片脆碎度检查结果差值旋转前重量（g）旋转后重量（g）脆碎度（%）

脆碎度 1 2 3 4 5 6 组号平均值 7 LCL 8 9 UCL 10 脆碎度

图 8：FK110709 批脆碎度趋势图

本批氟康唑片的脆碎度平均数 X ＝，样本标准偏差为??= ；样本警戒限度为：LCL＝ X －3??＝；UCL= X +3??＝，本批脆碎度波动在可接受标准内，符合要求。

氟康唑片含量检查：

表 18

FK110709 批氟康唑片与 2010 年全年氟康唑片含量进行对比表

批号 FK100201 FK100202 FK100203 FK100204 FK100305 FK100306 FK100307 FK100308 FK100409 FK100410 FK100511 FK100512 FK100613 FK100714 FK100715 FK100716 FK100818 FK100819 氟康唑片含量(%) 98

FK100920 FK101021 FK101122 FK101123 FK110709

2010年氟康唑片含量

104 102 100 98 96 94 92

氟康唑片含量 (%) 平均值 LCL UCL

批号

图 9： 2010 年氟康唑片含量趋势图

2010 年全年氟康唑片平均含量平均数为 X ＝，样本标准偏差为??=；样本警戒限度为：LCL＝ X －3??＝；UCL= X +3??＝。本批氟康唑片含量为 %，在可接受标准内波动，符合要求。

氟康唑片含量均匀度检测：由于 FK110709 批氟康唑片溶出度出现了异常偏高和溶出度差异大的情况，所以应对氟康唑片的含量均匀度进行检查。

取 FK110709 批氟康唑片 10 片，依照《中国药典》2010 版附录 VD 中高效液相色谱法〔14〕操作规程测定每片的氟康唑含量，结果见表（19）：

表 19 FK110709 批氟康唑片 10 片氟康唑含量测定结果

样品编号样品 1 样品 2 样品 3 含量样品 4 样品 5

样品 6 样品 7 样品 8 样品 9 样品 10 X =，S=，A=100- X =，A+=＜，所以本批含量均匀度符合要求。分析含量均匀度检测结果未发现含量异常偏高的情况，且含量均匀度也符合要求。

对氟康唑片生产各工序调查结果进行总结分析:

表 20

FK110709 批氟康唑片各工序调查结果分析

生产工序是否存在投料过是否存在混合不是否会导致片重是否会有杂质的程异常的可能均匀的可能或硬度差异大混入－不存在（但原料接近效期）起始物料原辅料粉碎、筛不存在不存在不存在不存在不存在不存在－－不存在－－不存在－－否否否否否不存在一－－不存在－粉干混粘合剂加入湿混制粒干燥整粒、总混压片不存在不存在－－－不存在－通过分析，认为生产过程正常，投料及生产过程均符合文件规定。但是 FK110709

批氟康唑片的含量均匀度检查结果，与本批的溶出度检查结果存在较大差距。由于氟康唑片溶出度检查方法为紫外分光光度法，专属性较差，干扰因素较多，所以设计实验对比高效液相法与紫外分光光度法的检查结果。

取 FK110709 批氟康唑片 6 片，测定氟康唑片溶出度。

仪器：紫外－可见分光光度计 TU-1901 电子天平（梅特勒－托利多）

供含

试药：氟康唑对照品（中国药品生物制品鉴定所）批号：

量测定用）；氟康唑空白样品（自制）：分析纯，其他试剂为分析纯。对照品溶

液制备：另精密称取经 105℃干燥至恒重的氟康唑对照品适量，加盐酸液（L）定量稀释成每 1ml 中含 300μg 的溶液。

供试品溶液制备：取本品 6 片，置转蓝内，照溶出度测定法（中国药典 2010 年版二部附录ⅩC 第二法）〔15〕，加入 L 盐酸液 500ml 为溶剂，转速为每分钟 100 转，依法操作，经 30 分钟时，取溶液 10ml 滤过，取续滤液作为供试品溶液；

空白样品的制备：L 盐酸液滤过，即得空白样品溶液。检测波长： 261nm

在 261nm 的波长处测定吸收度，计算出每片的溶出量。

表 21

FK110709 批氟康唑片溶出度检查结果

溶出度（%）样品编号样品 1 样品 2 样品 3 样品 4 样品 5 样品 6 取溶出度最高和溶出度最低的样品溶液 2 与样品溶液 5，按含量测定项中的测定

方法，用高效液相法测定两个样品溶液中氟康唑含量，检测结果分别为 101%、103%，针对液相检测结果与紫外分光光度法检测结果相差较大的情况，分析认为 FK110709 批氟康唑片中存在某中杂质干扰了溶出度检测结果，导致溶出度出现虚高的情况。

调查 2010 年全年氟康唑片溶出度数据结果进行分析：

溶出度对比图

溶出度平均值 LCL UCL

溶出度

批号

图 10: 2010 年氟康唑片溶出度趋势图

对比 2010 年全年氟康唑片溶出度数据， X ＝，样本标准偏差为??=；样本警戒限度为：LCL＝ X －3??＝；UCL= X +3??＝。FK110709 批氟康唑片溶出度为，已超过正常偏差范围。

氟康唑片偏差调查结果

此次偏差分析结果显示，FK110709 批氟康唑片的生产过程正常，生产所用设备均已经过验证，且处于完好状态。

前处理、配料、压片岗位员工均经过培训上岗，人员资质符合要求。氟康唑片生产工艺资料、岗位 SOP 等文件资料齐全。前处理、配料、压片岗位的房间温湿度、压差等在规定范文内，符合要求。配料过程所用物料，均为检测合格原辅料，且在检验效期内，但氟康唑原料为近效期原料。

针对上述检查结果，取另一批号为 FCA01105012 批原料与 FK110709 批氟康唑片所用的 FCZ01009011，按照氟康唑片配制工艺制备小试样品 1kg，并检测溶出度结

果见表（22）：

表 22

不同原料制备氟康唑片溶出度对比表

样品 3 样品 4 样品 5 样品 6 平均值原料批号 FCZ01105012 FCZ01009011 样品 1 样品 2 实验结果证明，FCZ01009011 批氟康唑原料所配制的氟康唑片溶出度平均值为，任然高与 2010 年溶出度的 UCL= X +3??＝，且出现最高值与最低值溶出度相差 %。FCZ01105012 批氟康唑原料所配制的氟康唑片溶出度平均值为，最高值与最低值溶出度相差 6%。

根据实验结果判定，FCZ01105012 批氟康唑原料为导致 FK110709 批氟康唑片溶出度异常的原因。

氟康唑片溶出度异常偏差调查结论：

本次偏差调查结果显示，FCZ01009011 批氟康唑原料虽然按照质量标准检测合格，但是在配料过程中经过湿热处理后，产生了新的杂质，该杂质在 261nm 处有吸收干扰了氟康唑片溶出的检测，导致氟康唑片的溶出异常偏高，且高低差异大。

氟康唑片溶出度异常偏差的纠偏措施

1、停止使用 FCZ01009011 批氟康唑原料，并对本批原料作销毁处理。 2、对 FK110709 批氟康唑片作销毁处理。 3、检查所有在库原辅料，是否还有近效期物料。

4、由于需做近一步实验确认本次氟康唑片溶出度异常增高，是否为偶然事件，还是为氟康唑在长期储存过程中发生变质引起，所以对目前在库氟康唑原料的检验项增加一项检验，即将取氟康唑原料模拟氟康唑片配制工艺制备，然后在 261nm 处检测氟康唑含量，是否存在异常数据异常的检测。

第 3 章结论及再验证

结论: 生产过程偏差调查流程

当偏差类型确认为 OOT 类生产偏差时，应分为以下几步进行全面偏差调查：

首先要分析偏差，找出偏差出现规律，确定调查的侧重点。

优良药品的生产过程是培训合格的操作工，在生产设施完备的厂房内，将质量优良的起始物料，按照经过验证的生产工艺，使用完好的生产设备，加工成预定用途的合格药品。人、机、料、法、环任何一方面出现漂移，都会影响最终药品质量，出现偏差。

当偏差出现时，应对偏差进行充分的理解，确定偏差调查的方向及侧重点。如本文中出现的氟康唑片溶出度异常的偏差，首先应了解溶出度检测的目的是检查药品在规定的条件下，有效成分的释放速度及释放量。溶出度过低存在两种情况：（1）药品中有效成分含量低，导致溶出度达不到要求；针对这种情况，我们进行偏差调查时应重点关注投料及物料平衡的检查。（2）药品中有效成分含量合格，但是不能在规定时间及条件下溶出，这时我们进行偏差调查时，应以影响有效成分溶出为主要侧重点；当溶出度过高且数值差距大时，我们进行偏差调查时除重点关注投料及物料平衡的检查外，应关注任何导致有效成分不均匀的操作。

评估各个生产工序对偏差影响

确定了偏差分析的方向后，用影响偏差的因素来评估各个生产工序，确定偏差调查范围，如本文中，我们用是否存在投料异常的可能、是否存在混合不均匀的可能、是否会导致片重或硬度差异大、是否存在杂质混入 4 个问题来确定进行偏差调查的生产工序。

确定各工序关键控制因素

确定了调查工序后，采用鱼刺图的方法，以偏差为结果，列出需调查的各个工

序的关键控制因素。如本文中，以药品溶出度为结果，列举出起始物料、前处理、干混、湿混、制粒、总混、压片等工序的关键控制因素。

确定调查的关键因素后，开始全面调查。

在确定关键因素后，即可以进入全面调查阶段。全面调查阶段可按照人员培训、设备验证及设备状态、物料检测、文件记录、厂房设施五方面进行。

在对上述五个方面的关键控制因素进行调查时，主要采用调取各个关键控制因素的纠偏限度及警戒限度，寻找出该次偏差生产批的变化或变异参数，最后再次试验确定其对该偏差的影响程度，用以判断是否为偏差产生的主要原因。

验证本调查流程在其他生产偏差的应用

以阿奇霉素分散片粘冲偏差为例，运用本文建立的偏差调查流程进行分析。

阿奇霉素片粘冲偏差背景描述

阿奇霉素片为我公司生产的大环内酯类抗生素，该品种在我车间有年生产历史，2011 年全年共生产阿奇霉素 80 批。2012 年 10 月我车间生产的

批阿奇霉素片在压片过程中出现粘冲现象。这 5 批阿奇霉素颗粒在加入到压片机上开车压片不到一分钟，出现所有片面粘冲情况，对上下冲头检查发现所有上下冲均附有一层白膜。

依照本文建立的偏差调查流程对阿奇霉素片粘冲进行偏差分析：

阿奇霉素片工艺处方

表 23 阿奇霉素片处方表

阿奇霉素预胶化淀粉微晶纤维素交联聚乙烯吡咯烷酮 kg 5kg

硬脂酸镁(外加)适量聚维酮 K30

颗粒量 1%

阿奇霉素分散片工艺流程图：

原辅料过筛混合湿润剂整粒压片内包材铝塑包装材外包 D 级区图 11：阿奇霉素分散片工艺流程图

阿奇霉素片生产工艺介绍

取阿奇霉素、交联聚乙烯吡咯烷酮粉碎过 80 目筛，预胶化淀粉、微晶纤维素，过 80 目筛，按上述处方称取所需原辅料，投入湿法制粒机内，设定搅拌转速 100 转

/分钟，开启搅拌 30 分钟，最后 3 分钟切碎，切碎转速 1000 转/分。停止切碎，将搅拌转速设定在 20 转/分，加入聚维酮 K30 水溶液，分别开启搅拌及切碎（转速同上）， 10 分钟，用 20 目尼龙网制粒，沸腾床烘干后，，用 18 目筛网整粒，加入颗粒量 1%

的硬脂酸镁，总混 30 分钟，取样，测定颗粒中阿奇霉素含量，根据含量拆算片重后压片。

粘冲概念及影响因素

粘冲是指压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更容易发生粘冲现象。

片剂产生粘冲原因分析〔16〕：

1、冲头表面损坏或表面光洁度降低，也可能有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。

2、颗粒含水量过多或颗粒干湿不均而造成粘冲。 3、润滑剂用量不足。 4、原辅料细度差异大。 5、混合不均匀。 6、物料细粉过多。

7、环境湿度过大、湿度过高。 9、操作室温度过高易产生粘冲。 10、湿度过低，静电吸附，导致粘冲。

我们用上述 10 个影响因素来对生产工序进行评估.

表 24 各生产工序评估表

原辅料干混前处理是否会导致颗湿混干燥总混压片－－是是是－粒含水量不匀是否会导致润－－－－是－滑剂用量不足是否导致原辅是料细度差异大是否导致混合－－－－－－是是－是－不均匀是否导致细粉－－是是是－过多环境湿度是否－导致粘冲环境温度是否－－－－是－－－－－－－－－是是导致粘冲冲头表面损坏

－

采用鱼刺图的方法，分析生产工序各控制点。

压片环境温湿度整粒、总混干燥湿混、制粒筛网目数物料温度筛网目数冲头质量总混机转速转速主压预压总混机装载量总混时间进风风量切碎刀转速烘干时间混合刀转速混合时间粘冲粘合剂加入速度粘合剂加入量粘合剂含量粘合剂溶解度湿混粘合剂加入干颗粒水分切碎时间辅料过筛目数切碎刀转混合时间原料粉碎目数混合刀转速干混粉碎、过筛图 12：生产工序中导致粘冲的因素列举图

对所列控制点进行检查，并与往年回顾性数据进行对比。

阿奇霉素分散片粉碎、过筛工序偏差调查：

（1）人员资质：

该岗位从事批阿奇霉素片粉碎、过筛操作的员工为李云龙、张千两位员工，查阅这两位员工的培训档案，结果显示，均经过 GMP 基本知识、阿奇霉素片配料岗位标准操作法、前处理岗位标准操作规程、粉碎机、筛粉机标准操作规程的培训，资质符合要求。

（2）设备及仪器：

我们查阅 2011 年 11 月 15 日，前处理岗位粉碎机、筛粉机的使用记录及台称称量记录，未发现异常，设备运行正常，均在验证周期内。

（3）操作过程

查阅阿奇霉素片批前处理记录显示，阿奇霉素原料、交联聚乙烯

吡咯烷酮用 80 目筛粉碎，预胶化淀粉、羟丙纤维素过 80 目筛，符合阿奇霉素片工艺要求，收率等均在规定范围内，无异常。

阿奇霉素片干混工序偏差调查

（1）人员资质：

该岗位从事批阿奇霉素片配料岗位操作的员工为张雄杰、李博文两位员工，查阅这两位员工的培训档案，结果显示，均经过 GMP 基本知识、阿奇霉素片配料岗位标准操作法、湿法混合制粒机、沸腾干燥制粒机标准操作规程的培训，资质符合要求。

（2）设备及仪器：

我们查阅 2011 年 11 月 16-11 月 20 日，配料岗位的湿法混合制粒机、沸腾干燥制粒机的使用记录及台称称量记录，未发现异常，设备运行正常，均在验证周期内。

（3）操作过程

查阅阿奇霉素片批配料记录，具体参数见表。

表 25 阿奇霉素片批投料干混操作要点

关键控制点工艺要求阿奇霉素 121181 阿奇霉素 121182 阿奇霉素 121183 阿奇霉素 121184 阿奇霉素 121185 阿奇霉素微晶纤维素微晶纤维素微晶纤维素微晶纤维素微晶纤维素微晶纤维素投料顺序预胶化淀粉预胶化淀粉预胶化淀粉预胶化淀粉预胶化淀粉预胶化淀粉交联聚乙烯交联聚乙烯交联聚乙烯交联聚乙烯交联聚乙烯交联聚乙烯吡咯烷酮混合刀转速 120 转/分吡咯烷酮 120 转/分吡咯烷酮 120 转/分吡咯烷酮 120 转/分吡咯烷酮 120 转/分吡咯烷酮 120 转/分 8：40－9：混合时间 30 分钟切碎刀转速 1000 转/分 8:35-9:05 1000 转/分 :00 1000 转/分 8:40-9:10 1000 转/分 8:37-9:07 1000 转/分 10 1000 转/分 9：07－9：切碎时间 3 分钟 9:02-9:05 8:57-9:00 9:07-9:10 9:04-9:07 10 从上述生产记录显示批阿奇霉素片投料顺序符合工艺要求，干混时间、混合刀转速、切碎刀转速均符合要求，未见异常。

阿奇霉素片粘合剂加入工序偏差调查

查阅批阿奇霉素生产记录，阿奇霉素片的粘合剂配制过程如下：

表 26 批阿奇霉素片粘合剂加入记录

关键控制点聚维酮 K30 加入量工艺要求 121181 121182 121183 121184 121185 纯化水加入量粘合剂的溶解全部溶全部溶解全部溶解全部溶解全部溶解全部溶解度解粘合剂加入速 5 分钟内 9：11－9： 9:06-9:11 9:01-9:06 9:11-9:16 9:08-9:13 度加完 16 上述记录显示阿奇霉素片批粘合剂加入量、配制方法符合工艺要求无异常。

阿奇霉素片湿混、制粒工序偏差调查

表 27

批阿奇霉素湿混、制粒工序操作记录

121181 120 转/分 9:11-9:21 121182 120 转/分 9:07-9:17 121183 120 转/分 9:17-9:27 121184 120 转/分 9:14-9:24 121185 120 转/分 9:17-9:27 关键控制点混合刀转速混合时间切碎刀转速切碎时间制粒目数工艺要求 120 转/分 10 分钟 1000 转/分 1000 转/分 1000 转/分 1000 转/分 1000 转/分 1000 转/分 10 分钟 20 目筛网 9:11-9:21 20 目筛网 9:07-9:17 20 目筛网 9:17-9:27 20 目筛网 9:14-9:24 20 目筛网 9:17-9:27 20 目筛网从上述记录可以看出，批阿奇霉素片湿混及制粒过程正常，制粒筛网目数、切碎刀转速、切碎时间、混合刀转速、混合时间均符合工艺要求。

阿奇霉素片干燥工序偏差调查

表 28 批阿奇霉素片干燥工序操作记录

关键控制工艺要点求物料终点 121181 121182 121183 121184 121185 33-35℃ 33℃ 34℃ 33℃ 33℃ 35℃ 温度沸腾床风量 6000 6000 6000 10:00-10:30 6000 10:20-10:49 6000 10:15-10:46 6000 10:21-10:50 干燥时间 30 分钟 10:05-10:35 干颗粒水 %－分 %

% % % % % 从批阿奇霉素片干燥记录中，可以看出干燥过程正常，物料进风温度、进风风量、烘干时间、干颗粒水分符合工艺要求，未发现异常。

同时取这 5 批阿奇霉素颗粒的水分数据与 2011 年全年阿奇霉素颗粒水分数据对比见附图（13），并做趋势图。

水分

奇霉素颗粒水分含量平均值 UCL LCL 含量阿

1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 61 66 71 76 81 86 批号图 13：2010 年阿奇霉素颗粒水分趋势图

通过计算，颗粒中水分含量 X ＝，样本标准偏差为??=；样本警戒限度为：LCL＝ X －3??＝；UCL= X +3??＝。批阿奇霉素颗粒水分分别为 %、%、%、%、%，在正常波动范围内，未见异常。

阿奇霉素片整粒、总混工序偏差调查

表 29 批阿奇霉素片整粒、总混工序操作记录

关键控制工艺要求点整粒目数外加辅料 121181 18 目 121182 18 目 121183 18 目 121184 18 目 121185 18 目 18 目颗粒量 1% 及用量总混转速 10 转/分钟 10 转/分钟 10 转/分钟 10 转/分钟 10 转/分钟 10 转/分钟总混 30 分钟总混时间总混机装 11:30:12:00 11:40-12:10 11:42-:12:12 11:45-12:15 11:40-12:10 容器的符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定载量 30%-60% 从批阿奇霉素片整粒、总混记录中，可以看出整粒筛网目数、总混机转速、总混机装载量、总混时间，均符合工艺要求，未发现异常。

阿奇霉素片压片工序偏差调查

（1）人员资质：

该岗位从事批阿奇霉素片压片岗位操作的员工为李翠蕊、张博两位员工，查阅这两位员工的培训档案，结果显示，均经过 GMP 基本知识、阿奇霉素片压片岗位标准操作法、压片机标准操作规程、洁净区卫生知识等培训，资质符合要求。

（2）设备及仪器：

我们查阅 2011 年 11 月 16-11 月 20 日，压片岗位的高速旋转压片机、电子天平、筛片机、硬度仪、脆碎度仪的使用记录，未发现异常，设备运行正常，均在验证周期内。

（3）操作过程

查阅阿奇霉素片批压片记录，具体参数见表。

表 30 阿奇霉素片批压片操作要点

关键控制点工艺要求 121181 20℃ 121182 19℃ 21℃ 22% 20% 20 转/分钟 9N 30 N 121183 20℃ 21℃ 26% 24% 20 转/分钟 9N 30 N 121184 20℃ 21℃ 22% 22% 20 转/分钟 9N 30 N 121185 18℃ 20℃ 26% 26% 20 转/分钟 9N 30 N 环境温度 18-26℃ 21℃ 环境湿度 22% 45-65% 20% 20 转/分钟 9N 30 N 压片机转速 20 转/分钟主压预压 9N 30 N 光滑，无异冲头质量物符合要求符合要求符合要求符合要求符合要求从上述生产记录显示批阿奇霉素片压片过程环境湿度低于工艺要求的 45-65%的范围。

调查结果分析总结：

对阿奇霉素片批各生产工序调查结果进行分析总结：

表 31 阿奇霉素片批阿奇霉素片偏差调查结果汇总表

原辅料干混前处理是否导致颗粒－－湿混干燥总混压片否否否－含水量不匀润滑剂用量是－－－－否－否不足

原辅料细度是否－－－－－否差异大是否混合不均－否否－否－匀是否细粉过多－环境湿度是否是－是否是否是否是－是变化环境温度是否否否否否否否变化冲头表面是否－－－－－否损坏

对这 5 批阿奇霉素片生产过程进行总结分析发现压片间湿度低于工艺要求的 45-65%，由于冬天天气干燥，导致房间内湿度下降，在这 5 批试压过程中房间的湿度在 20-26%之间。

我们将压片间湿度升至 55%±5%范围，再次对批阿奇霉素颗粒压片，压片过程正常，未见粘冲想象。

通过对阿奇霉素片粘冲的调查，结果证明当压片环境湿度过低时，阿奇霉素片压片过程会出现粘冲现象。

片剂粘冲大多由于颗粒水分太高或环境湿度太高，导致粘冲，但是此次调查结果显示，当房间湿度在 20%-26%时，阿奇霉素片出现粘冲现象，但是当湿度升至 50% 以上时，同一批物料再次压片时，粘冲想象消失。

长期以来，压片湿度越高、粘冲现象越严重，这是所有车间技术人员的共识，但此次掉查结果完全与我们常识相反。

由于 2011 年全年我车间共生产阿奇霉素片 82 批，且冬季也未出粘冲现象，调阅 2011 年 11 月-12 月生产安排，发现 2011 年 11、12 月未安排阿奇霉素片的生产。

阿奇霉素片粘冲偏差调查结论：

批阿奇霉素片投料、混合、制粒、干燥、总混生产过程正常，但压片间湿度在 26%左右，低于工艺规定的 45%-65%的下限，就产生此次偏差的主要原因。

阿奇霉素片粘冲纠偏措施：阿奇霉素片压片过程环境湿度必须保持在工艺规定的 45%-65%

的范围内，特别

是冬季空调系统应开启加湿模式，保证压片间的湿度在规定的范围内。