肝纤维化诊断研究进展
今为止，临床上肝纤维活检是肝纤维化非常常用的诊断标准，但在临床上仍然存在样本取样误差及危险性，在临床上展开收到一定的，很难展开。本文对肝组织活检、影像学指标、血清指标及多参数模型诊断肝纤维化的研究进行简要的论述。
标签：肝纤维化；研究进展；肝组织
肝纤维化的发生是因为多种因素共同作用而引起肝损伤在组织修复过程中的代偿反应，其以细胞外基质过量沉积作为临床病例特征改变[1]。肝纤维化对肝组织的功能和结构有一定的破坏性，能够引发慢性肝脏损伤的疾病一般伴随不同程度的纤维化，而最常见的疾病为病毒性肝炎，全世界慢性乙型肝炎患者人数为3.5亿，我国发病率在近些年来也呈现上升趋势[2]。处于进展期的肝纤维化患者可导致病变为肝硬化，最终引发终末期肝病的临床表现。及早发现肝纤维化对预防肝硬化有重要的意义，肝纤维化在临床上无特殊表现，所以诊断方式依靠血清指标检查、影像学及组织病理学。
1.血清指标检查
使用血清指标对肝纤维化发展及治疗效果进行监测，是近些年来临床学者研究的重点，血清指标与肝组织病理学纤维化程度之间关系非常密切[3]。目前全球的医学界均未有理想的肝纤维化生化诊断标准。虽说如此，多项研究结果均有效证明，部分生化指标可有效的将饭脏纤维生成和溶解过程充分反映出[4-5]。
1.1血清肝纤维标志物
Ⅲ型前胶原氨基端肽和血清Ⅲ型前胶原：研究资料表明，以上两种指标可有效的反映出肝纤维化活动程度，其与肝脏的坏死、炎症有一定的关联，其水平会随着肝纤维化程度的严重程度提高[6]。相关研究资料表明，以上两种指标反应的是纤维化发生早期及其动态发展过程[7]。
Ⅳ型胶原：其是构成基底膜的主要成分。肝纤维化现象出现后，对基底膜有一定程度的改变和破坏，Ⅳ型胶原增加速度较快，其反应了胶原降解，纤维化早期明显增加，同时伴随的加重的趋势，血清中含量增加则表明Ⅳ型胶原不仅对早期纤维化具有诊断意义，还可提示纤维化的进程。
Ⅰ型胶原：肝纤维化在早期、中期均以Ⅲ型胶原蛋白增生为主要依据，而肝纤维化在后期及肝硬化期间则主要以Ⅰ型胶原增生为主要的临床依据。相关研究资料表明，肝癌及肝硬化合并的患者中Ⅰ型胶原增生较为明显，慢迁肝、急肝、慢活肝等指标均无增加现象，所以认为Ⅰ型胶原对肝纤维化是否发展成为肝硬化的诊断有临床意义，但其在肝纤维化早期、中期诊断方面无明显影响[8]。
层粘蛋白：其是基底膜中独特成分，肝纤维化发生的时候，层粘蛋白和Ⅳ型胶原Dise间隙附着，是的肝窦毛细血管化，阻碍肝细胞之间进行物质交换，引发门脉高压。有较多的临床研究均认为血清层粘蛋白和肝纤维化进程有联系，和门脉高压呈现正相关。但是血清层粘蛋白增高不只是在肝纤维化时发生，此种现象也在胰腺疾病或者恶性肿瘤患者体内出现[9]。还有部分学者通过多元回归相关分析显示，层粘蛋白不能估计肝纤维化预后及其量。所以层粘蛋白在诊断中具有一定局限性[10]。
1.2细胞外基质合成酶改变
单胺氧化酶：其是临床早期用于诊断肝纤维化标准的项目。单胺氧化酶来源于线粒体，活性增高和体内结缔组织增生关系密切。
脯氨酰羟化酶：其是胶原合成关键酶，肝硬变患者体内脯氨酰羟化酶含量增高速度快[11]。
1.3反应细胞外机制降解指标
基质金属蛋白酶及其组织抑制分子：经过大量研究试验表明，肝纤维化在早期时肝脏中有胶原酶，但是随着肝纤维化的不断发展，其活性明显下降，甚至检测不到其存在。
脯氨酸太酶：其是一种蛋白水解酶，广泛的存在人体内，和胶原蛋酶降解有密切关系，可有效反应出胶原蛋白分解代谢的重要生活指标。
2.影像学诊断
影像学检查科从形态角度对肝脏病变的诊断提供临床依据。在临床MRI、CT、超声波、纤维内镜、腹腔镜、核素扫描均在临床上广泛的应用，提高临床诊断肝纤维化的水平。目前为止超声是临床上既经济、又方便无创，是较为常用的影像学检查。超声、MRI、CT检查后所得的影像资料可互补，如以上可提供肝体积、肝表面积、门静脉管径、脾脏大小、肝实质、脾静脉管径、血流参数等资料。相关研究资料表明，肝表面表现为结节状、边缘角变钝、回声不均匀、门静脉增宽、脾变大等临床表现均为肝纤维化诊断的标准[12]。进行多普勒超声测定可根据门静脉血流最大值和慢性肝病肝动脉评估肝纤维化程度，同时门静脉侧支循环、肝静脉频谱波形、淤血指数等指标对肝硬化也有重要的临床价值。相关学者使用瞬时弹性记录仪器对慢性丙型肝炎肝纤维化进行评估，该仪器认为弹性波传播速度与肝纤维化之间有密切的关系[13]。在肝纤维化早期，肝脏的血流动力学和形态学改变不明显，超声下的生想学表现也不是非常明显，所以超声影像学检查对早期肝纤维化诊断具有非常重要的临床意义。
3.组织病理学诊断
在临床上诊断肝纤维化和肝硬化方法中肝组织活检仍然是最有效的方法。在
2000年的《病毒性肝炎防治方案》指出，将慢性肝炎的验证活动度分为5个等级（G0-G4），肝纤维化程度分为5期（S0-S4），其用在肝组织活检诊断中[14]。但是此种分级方式不能满足实际的研究工作中的需求，在研究工作中需要更详细的分级系统。在最初的临床研究中，应用Knodell提出的肝组织学活动评分系统（HAI），之后逐渐赶紧为Ishak、METAVIR、Sciot、Scheuer诊断标准。我国现在主要应用的是Scheuer。相关学者提出[15]，对纤维化半定量计分系统进行了改进，使用各种ECM组织化学免疫、常规HE染色、分子原位杂交技术、免疫组织化学等可从肝标本中获得更多的肝纤维化信息，使用半定量计分方法和病毒性肝炎的防治纤维分期有一定的关系，尤其说明其在诊断肝纤维化上具有非常显著的优点。
还有学者提出使用比色法、计算机图像等新型的技术方法测定肝组织中胶原蛋白含量[16]，但是以上方式均对纤维组织增生的形态与位置忽略了考虑，此种方法不仅还处于探索阶段，而且其不能够完全充分的反应出肝组织炎症程度，在临床上还需值得深入研究。目前为止，临床上肝活检技术还未普遍应用，此种损伤性检查存在的不足非常多，例如患者顾虑有一定的风险、不易接受、有假阴性、随访、组织学取材不规范等等。所以对于肝纤维化病理学诊断较为常用的便是分级分期方式，评价肝纤维化治疗效果较为常用的是半定量评分系统。
4.纤维化诊断进入基因水平
相关研究资料表明透明质酸在临床上诊断肝纤维化的最佳指标[17]，但是部分学者使用ROC曲线进行比较研究后发现，血清PDGF-BB比其他指标好，检测外周血单个核细胞内TMP-1的mRNA水平比血清蛋白水准为最佳值[18-19]。
5.讨论
临床上联合使用多种检测手段，可为肝纤维化提供早期诊断的依据，同时还可对肝纤维化进程、肝硬化严重程度、预后、动态监测、疗效判定等进行判断和分析，为临床提供可靠的依据[20]。
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