ICH Q7A – 活性药物成分生产的质量管理规范GMP

目 录

标题

1 绪论 1.1 目标 1.2 适用性 1.3 范围

2 质量管理 2.1 原则

2.2 质量部门责任 2.3 生产活动责任

2.4 内部审计（自我检查） 2.5 产品质量审查

3 人员

3.1 人员资格 3.2 个人卫生 3.3 顾问

4 厂房和设施 4.1 设计和建造 4.2 公用系统 4.3 水 4.4 围堰 4.5 照明

4.6 污水和垃圾 4.7 卫生和维护

5 生产设备 5.1 设计和建造

5.2 设备维护和清洁 5.3 校验

5.4 计算机化系统

6 文档和记录

6.1 文件系统和标准

6.2 设备清洗和使用记录

6.3 原材料、中间体、API贴标签和包装材料的记录 6.4 主生产指令（主要生产和控制记录） 6.5 批生产记录（批生产和控制记录） 6.6 实验室控制记录 6.7 批生产记录审查

7 物料管理 7.1 常规控制 7.2 接收和待检

7.3 进厂生产材料的取样和检验 7.4 存储 7.5 再评估

1

8 生产和生产过程控制 8.1 生产操作 8.2 时间

8.3 中间取样和控制

8.4 中间体或API的混合批号 8.5 污染控制

9 API和中间体的包装和标识标签 9.1 概述

9.2 包装材料

9.3 标签的发放和控制 9.4 包装和贴标签的操作

10 存储和分销 10.1 仓库规程 10.2 分销规程

11 实验室控制 11.1 一般控制

11.2 中间体和API的检验 11.3 分析方法验证 11.4 分析证书

11.5 API的稳定性监控 11.6 有效期和再检验日期 11.7 留样

12 验证

12.1 验证制度 12.2 验证文件 12.3 确认

12.4 工艺验证方法 12.5 工艺验证规程

12.6 已验证系统的定期复验 12.7 清洗验证

12.8 分析方法验证

13 变动管理

14 物料的拒绝和再使用 14.1 拒绝 14.2 返工 14.3 再加工

14.4 物料和溶媒回收 14.5 退货

15 投诉和收回

16 合同生产商（包括实验室）

17 代理人、经纪人、商人、经销商、重包装者和重贴标签者 17.1 适用性

17.2 分销的API和中间体的可追溯性 17.3 质量管理

17.4 API或中间体的重新包装、重贴标签和存储

CPMP/ICH/4106/00 1 EMEA2000

17.5 稳定性

17.6 信息的传递

17.7 投诉和收回的处理 17.8 退货的处理

18 对由细胞培养/发酵生产的API的专业指南 18.1 概述

18.2 细胞库维护和保持记录 18.3 细胞培养/发酵 18.4 放罐、分离和纯化 18.5 病毒的去除/灭活步骤 19 临床试验用的API 19.1 概述 19.2 质量

19.3 设备和设施 19.4 原材料控制 19.5 生产 19.6 验证 19.7 变动

19.8 实验室控制 19.9 文件

20 词汇

1 绪论 1.1 目标

本（指南）旨在为适当质量管理系统下、活性药物成分（API）生产提供质量管理规范（GMP）指南，保证API满足应有的质量和纯度要求。

本指南中， “生产”定义包括了API的所有操作，即：到货、生产、包装、再包装、贴标签、再贴标签、质量控制、产品放行、存储、分销、等相关控制。术语“应该”代表期望采纳的建议，除非已证明其不适用、或能提供至少一种同级别的质量保证措施。本指南中，术语“现行质量管理规范”和“质量管理规范”具等同意义。

本指南通篇没有涵盖生产人员的安全事宜，也没有涵盖环境保护事宜。这些管理是生产商固有的责任，受国家法律管辖。

本指南并打算对注册/登录、或修改药典提出要求。本指南也不影响相关管理当局制定与关于API的销售/生产许可、或药物使用的注册/登录的能力。生产厂必须遵守注册/登录文件中的所有承诺。

1.2 适用性

在世界范围内，由于API法定类别不同，物料可能会有各种不同。当生产地或原产国将某种物料划分为API类别时，其生产应该遵守本指南。

1.3 范围

CPMP/ICH/4106/00 2

EMEA2000

本指南适用于在人用药品制剂（药用的）使用的API生产。它也适用无菌级API无菌生产之前的生产。本指导没有涵盖无菌级API的消毒和灭菌工艺，但应遵守当地管理局规定的药品生产GMP。

本指南涵盖了化学合成、提取、细胞培养/发酵、天然来源提炼，或者各种工艺的任意组合所生产的API。第18节描述了细胞培养/发酵生产API的专业指南。

本指南未包括各种疫苗、完整细胞、全血和血浆、血和血浆衍生物（血浆分离）和基因疗法用API。但包括了用血和血浆作为原材料生产的API。应注意：细胞基质（哺乳动物、植物、昆虫或微生物细胞、组织物包括转基因动物）和前期生产工艺过程可受GMP管辖，但本指南没有涉及。此外，本指南不适用于医用气体、大包装的药品制剂、和放射药品的生产/管理。

第19节仅适用于临床试验（研究阶段产品）用药品制剂使用API的生产指南。

“API起始物质”是API生产中使用、并作为一种重要结构成分掺入API结构的一种原材料、中间体或一种API。API起始物质可以是商业产品、按合同或贸易协定向一个或多个供应商购买的物料、或内部生产的物料。通常，API起始物质均有确定的化学性质和结构。

公司应该对API起始生产点予以确定、并做出文字规定。对合成工艺，起始点以“API起始物质”进入生产过程计。对其它工艺（如发酵、提取、纯化等），应该具体情况具体分析。表1为API起始物质切入点提出了指导性意见。

自起始物质之后，本指南的GMP应该用于中间体和/或API生产的各步骤，其中包括影响API质量的关键工艺的验证。然而，应该注意：公司自行选择的工艺过程进行验证，并不一定能够说明该工艺过程是关键的。

本指南一般适用于表1中的灰色步骤。这并不是说其中的所有步骤都必须完成。API生产的GMP要求，应该随着工艺进程，从前工序至后工序、再至纯化、包装，而逐步严格。API物理过程，如制粒、包衣或粒度大小的物理处理过程（如磨粉，微粒化），至少应遵守本指南。

本GMP指南不适用于定义的“API起始物质”之前的步骤。

CPMP/ICH/4106/00 3 EMEA2000

表1：本指南在API生产的适用性

生产类型 API起始物的化学生产 生产 该类生产中本指南GMP适用的工序（以灰色表示） API起始物质工序进入点 中间体的生产 分离和纯化 物理处理和包装 源于动物的器官、组织液API 切削、混和/API起始物质工序进入点 或组织的收集 或初期处理 分离和纯化 物理处理和包装 源于植物的的API 作为API使用的草药提植物的收集 取物 由粉碎的或植物的收集和粉状的草药/或种植与收组成的API 生物技术：发酵/细胞培养 获 主细胞库和工作细胞库的建立 植物的收集 切削和初期提取 API起始物质工序进入点 分离和纯化 物理处理和包装 切削和初期提取 进一步提取 物理处理和包装 切削/粉碎 物理处理和包装 工作细胞库的维护 细胞培养和/或发酵 分离和纯化 物理处理和包装 传统发酵生产的API 细胞库的建立 细胞库的维护 细胞引入发酵 分离和纯化 物理处理和包装 增长的GMP要求 CPMP/ICH/4106/00 4 EMEA2000

2 质量管理

2.1 原则

2.10 质量是所有参与生产人员的责任。

2.11 每个生产商应该建立、记录并执行有效的质量管理系统，管理人员和相应的生产人员的均应该积极参与。 2.12 质量管理系统应包括：组织结构、规程、工艺过程和资源，以及保证API满足其预期质量和纯度所必需的

活动。所有与质量相关的活动都应做出规定，并做出记录。

2.13 应该有一个于生产的质量部门，履行质量保证（QA）和质量控制（QC）两项责任。可以是的QA

和QC部门，或单独的个人或小组，这具体取决于组织的大小和结构。 2.14 应该指定有权放行中间体和API的人员。

2.15 所有与质量相关的活动都应在执行的同时做出记录。

2.16 所有违背既定规程的偏差均应做出记录和解释。应对关键偏差做出调查，并对调查和结论做出记录。 2.17 若没有相应系统的同意（如，第10.20节描述的待检期内放行、或使用待评估的原材料或中间体）。在质

量部门完成物料评估之前，任何物料均不得放行或使用。

2.18 应建立将法规检查、严重GMP缺陷、产品缺陷和相关活动（如与质量相关的投诉、收回、法规活动等）等

及时通知责任部门的制度。 2.2 质量部门责任

2.20 质量部门应该参与所有与质量相关的活动。 2.21 质量部门应该审查和批准所有与质量有关的文件。

2.22 质量部门的主要责任不应该被临时委任，而应该有书面描述，应该包括而不局限于：

1. 放行或拒绝所有API。在生产公司管理之外，决定放行或拒绝使用中间体； 2. 建立原材料、中间体、包装和标签材料放行或拒绝使用的制度；

3. 在放行API销售之前，审查关键工序的完整批生产记录和实验室检验记录； 4. 确保关键偏差已得到调查和并予以解决； 5. 批准所有标准和主生产指令；

6. 批准影响中间体或API质量的所有规程； 7. 确保进行了内部审计（自我检查）； 8. 批准中间体和API的合同生产商；

9. 批准可能会影响中间体或API质量的有关变动； 10. 审查和批准验证方案和验证报告；

11. 确保与质量有关的投诉得到了调查、并予以解决； 12. 确保关键设备的维护和校验使用了有效的系统； 13. 确保物料得到正确的检验，并报告了结果；

14. 确保有稳定性数据支持API和/或中间体的再检验日期、或有效期及其存储条件； 15. 进行了产品质量审查（见第2.5节规定）。

CPMP/ICH/4106/00 5

EMEA2000

2.3 生产活动责任

生产活动的责任应以书面形式描述，应包括、但不局限于：

1. 根据书面规程，准备、审查、批准、传达生产中间体或API的指令； 2. 根据已批准的规程生产API或相应的中间体； 3. 审查所有的批生产记录，确保记录完整，并有签名；

4. 确保报告并评估了所有生产偏差，关键偏差得到了调查，并记录了结论； 5. 确保生产设施清洁，并适当地消毒； 6. 确保进行了必要的校验，并保存了记录； 7. 确保维护了房屋和设备，并保存了记录； 8. 确定审查和核准了检验协议和报告； 9. 评估产品、工艺或设备拟建议的变化；和 10. 确保新的、或变动的设施和设备得到了确认。 2.4 内部审计（自我检查）

2.40 为查证API是否符合GMP，应按批准的计划进行定期内部审计。

2.41 审计出的问题和整改措施应做出记录，并引起公司责任管理部门重视。应及时、有效地完成已一致同意的

整改措施。 2.5 产品质量审计

2.50 应定期对API进行质量审查，以证明生产过程的一致性。这种审查一般每年进行一次，并做出记录，审查

内容至少应包括： - - - - - - -

关键中间控制和API关键项目检验结果； 所有不合格批号；

所有关键偏差、或违规现象，及相关调查； 生产工艺及分析方法的所有变动； 稳定性实验结果；

所有与质量相关的退货、投诉和收回；和 整改措施是否妥当。

2.51 应该这类审查的结果做出评估，并评定是否应采取整改措施、是否需要再验证。应记录采取这类整改措施

的原因。达成一致意见的整改措施应及时、有效地完成。 3 人员 3.1 人员资格

3.10 应该有足够数量的、受过适当教育、培训、并有一定经验合格人员，执行和监督中间体和API的生产。 3.11 应以书面形式规定所有参予中间体和API生产人员的责任。

3.12 应该定期由合格人员进行培训，培训内容至少应包括员工从事的一项专门操作、以及与该员工职责相关的

GMP培训。应保存培训记录，定期评定对培训做出评定。 3.2 个人卫生

3.20 人员应该具有良好的个人卫生和健康习惯。

CPMP/ICH/4106/00 6

EMEA2000

3.21 工作人员应穿戴整洁，并适宜生产活动，适当时应予以更衣。必要时还应穿上额外防护服，如头、脸、手

和手臂覆盖物，避免中间体和API受到污染。 3.22 工作人员应避免直接接触中间体或API。

3.23 抽烟、吃、喝、咀嚼和食物存储应在与生产区域分隔的指定区域。

3.24 患有传染病及身体暴露部份有明显伤口的人员不应参加影响API质量的活动。所有患明显疾病或有开放性

伤口的人员（体检发现、或主管查出）都不得参预影响API质量的一切活动，直到健康得以改善、或合格的医务人员决定此人不会影响API的安全性。 3.3 顾问

3.30 中间体或API生产及管理顾问应在所顾问领域受过足够的教育、培训和工作经验，或兼而有之。 3.31 应保存顾问记录，包括姓名、地址、资格、及服务类型。 4 厂房和设施 4.1 设计和建设

4.10 中间体和API生产所用厂房和设施的布局、设计和建设，应便于生产各阶段的清洗、维护和操作。设施的

设计应尽可能减少污染。中间体或API有微生物指标要求时，设施的设计应尽可能减少设施暴露于微生物菌环境。

4.11 厂房和设备应有适当空间，以利于设备和物料的有序放置，防止混料和污染。 4.12 设备自身（如封闭系统）能够对物料进行充分保护时，可将其布置于户外。 4.13 厂房和设施内的物流和人流应能够防止混料和污染。 4.14 以下活动应有指定区域、或其它控制系统：

- - - - - - - -

原材料放行或拒绝前到货接受、标识、取样和待检； 中间体和API放行或拒绝之前的待检； 中间体和API取样；

不合格物料在进一步处理之前（如退货、返工或销毁）的保存管理； 合格物料的存储； 生产操作；

包装和标贴操作；和 实验室操作。

4.15 应给工作人员提供足够的、洁净的洗涤和卫生间设施。这些洗涤设施应配备相应热水和冷水、肥皂或洗涤

剂、空气干燥器或个人使用的毛巾。洗涤和卫生间设施应与生产区分离，但又容易到达。适当时，应该提供相应的淋浴和/或更衣设施。

4.16 化验室一般应与生产区分离。有些化验室，如中间化验室可位于生产区，但生产操作不得对化验室检验准

确度产生影响，同时，化验室用其操作也不得影响中间体或API的生产。 4.2 公用系统

4.20 所有影响产品质量的公用系统（如，蒸汽、气体、压缩空气、加热、通风和空调系统）均应进行确认，进

行相应监控。当超过限度时应该采取行动。这些功用系统的图样应该是可以得到的。

4.21 应该有适当的通风、空气过滤和排气系统。系统的设计和建设应尽量减少污染和交叉污染，应根据生产不

CPMP/ICH/4106/00 7

EMEA2000

同阶段的要求，设置空气压力、微生物菌、粉尘、湿度、和温度的控制设备。应特别注意API与环境接触的区域。

4.22 若空气再重循环到生产区域，应采取适当的措施控制污染和交叉污染。

4.23 长期安装的管件应予以正确标识。可分别标识各个管道、做出记录、采用计算机控制系统或可其他方式。

管道的位置应避免污染中间体或API。

4.24 下水道排水口应大小适中，并有气闸或相应装置防止反虹吸作用。 4.3 水

4.30 应证明API生产用水的适宜性。

4.31 除非另有证明，工艺用水至少应满足世界卫生组织（WHO）饮用水的质量标准指南。

4.32 若饮用水不能保证API质量，而工艺又水质具有更高的化学和/或微生物学指标，则应规定相应的理化指

标、总微生物菌数、有害菌、和/或内毒素标准。

4.33 当工艺用水由生产商按既定水质标准进行时，应对水处理工艺过程进行验证，进行监测，并建立适当的整

改行动限度标准。

4.34 非无菌API生产商声明该产品可用于进一步加工处理以生产无菌药品制剂时，其后工序分离和纯化工艺用

水应监测和控制细菌总数、有害菌数和内毒素。 4.4 围堰

4.40 有设施、空气处理设备、和/或工艺设备的专用生产区域应该用于生产高致敏物料，如青霉素或头孢菌素。 4.41 若没有建立、维护并验证灭活或清洗过程，当物料有传染性、高药理活性、或毒性时（如，某些类固醇或

细胞毒素抗癌剂），也应考虑使用专用生产区。

4.42 应建立并执行防止人员、物料交叉污染的措施，如，从一个专用区域移到另一个专用区域。

4.43 高毒性非药用物料，如除莠剂和杀虫剂，的所有生产活动（包括称重、制粉或包装）不得使用API的生产

厂房和/或设备。这类高毒性非药用物料的管理和存储应与API分离。 4.5 照明

4.50 所有区域都应有充足的照明，便于设施的清洗、维护和其它操作。 4.6 污水和垃圾

4.60 厂房及周围环境的污水、垃圾和其它废弃物（如生产过程产生的固体、液体或气态副产品）应安全、及时、

卫生地处理。废料的容器和/或管道应有明确标识。 4.7 环境卫生和维护

4.70 生产中间体和API的厂房应得到适当的维护、修理，并清洁。

4.71 应制定书面规程，指定卫生责任，说明厂房及设施清洁的计划进度、方法、设备和材料。

4.72 必要时，应建立书面规程，说明相应灭鼠剂、杀虫剂、杀菌剂、熏蒸剂、清洗和卫生洗涤剂的用法，防止

设备、原材料、包装/贴标签材料、中间体和API受到污染。 5 生产设备 5.1 设计和建设

5.10 中间体和API生产所用设备的设计和尺寸应大小适中，布局妥当，便于使用、清洗、环境卫生（在适当的

地方）和维护。

CPMP/ICH/4106/00 8

EMEA2000

5.11 设备建造时，其接触原材料、中间体或API的表面不会改变中间体或API的质量，使其超出法定其它有关

标准。

5.12 生产设备只能其认证的使用范围内使用。

5.13 主要设备（如，反应器、贮罐）和永久安装的工艺管道应有正确标识。

5.14 设备使用的所有物质，如润滑剂、加热液体或冷却剂，不得接触中间体或API，以免改变产品质量，造成

违反正式或其它标准。应对由此产生的所有偏差进行评估，确保对产品没有产生有害作用。应尽可能使用食品级润滑剂和油。

5.15 应尽可能使用闭合或封闭设备。若使用开放设备、或者设备处于开放状态时，应采取相应预防措施，尽可

能减少污染。

5.16 应有一套最新的设备图、以及关键的安装图（如仪器和公用系统）。 5.2 设备维护和清洗

5.20 应制定定期清洗计划和规程（包括责任的分配），以便对设备进行预防性维护。

5.21 应制定设备清洗的书面规程，并规定清洗后设备的放行标准，便于中间体和API生产使用。清洗规程应有

足够细节，使操作人员在清洗各类设备时，有良好的重现性和清洗效果。这些规程应包括： - - - - - - - -

设备清洗的责任分配；

清洗计划表，必要时，应规定消毒计划；

清洗方法和使用材料的完整描述，包括清洁剂的稀释等； 必要时，拆卸和重新装配设备各部件的规程，确保清洗得当； 除去或抹消上批标识步骤；

保证已清洁设备使用前不受污染的步骤； 必要时，使用前立即检查设备清洁度的步骤；和

必要时，规定完成工序操作与设备清洗之间的最大时间间隔。

5.22 设备、工具的清洗、存储、消毒或灭菌应能够防止污染、或带入能够影响质量的物料，使中间体或API

质量发生变化而超标。

5.23 若设备用于同一种中间体或API连续生产、或连续批号的间歇生产时，应定期清洗设备，防止污染物积累

和带入（如，降解物或有害微生物菌）。

5.24 非专用的设备在生产另一物料时，应进行清洗，防止交叉污染。 5.25 应对清洗规程、清洁剂的选择、以及残留物限量标准做出定义和认证。 5.26 设备应按其内含物和清洁状态做出适当标识。 5.3 校准

5.30 影响中间体或API质量的关键的控制、称重、测量、监视和检验设备，应按书面规程和规定的计划进行校

验。

5.31 设备校验应使用可追溯至法定标准的标准。 5.32 应保存校验记录。

5.33 应了解并能够查证关键设备校验的当前状态。 5.34 不得使用不符合校验标准的仪器。

CPMP/ICH/4106/00 9

EMEA2000

5.35 应该调查来自关键仪器的校准的核准标准的偏差，以决定自从上一次的成功校准之后，这些偏差对使用该

设备生产的中间体或API的质量是否有影响。 5.4 计算机化系统

5.40 应验证与GMP相关的计算机化系统。验证的深度和广度取决于计算机应用的多样性、复杂性和关键程度。 5.41 安装确认和运行确认应能够证明计算机硬件和软件能够、并适于完成指定的任务。

5.42 经过确认的、可商业购买的软件不需要同类层次的检验。若现行系统在安装时没有进行确认，若有相应在

的文件，可进行回顾性验证。

5.43 应对计算机化系统进行充分管理控制，防止未经许可进入系统或更改数据。应建立措施防止遗漏数据（如，

系统关闭而未捕获数据）。应记录所有变更的数据、前次进入系统情况、更改实施人、以及更改时间。 5.44 计算机化系统的操作和维护应有书面规程。

5.45 人工输入关键数据时，应在输入数据时进行复核。这可由第二个操作员或系统本身完成。

5.46 发生可能影响中间体或API质量、或记录可靠性、或检验结果的有关计算机化系统事件时，应做出相应记

录。

5.47 计算机化系统的变动应遵守变动规程，并应得到正式授权，记录和检验。所有变动记录应予以保存，其中

应包括对系统硬件、软件和所有其它关键组件的修改和改善。这些记录应能够证明：系统处于经过验证的状态。

5.48 若系统崩溃、或失效会导致记录永久丢失，则应有后备系统。所有计算机化系统都应建立数据保护措施。 5.49 除计算机化系统外，可用其他方式记录数据。 6 文件和记录 6.1 文件系统和标准

6.10 所有与中间体和API生产有关的文件应按书面规程编写、审阅、批准和发放。这些文件可以是书面的、或

电子版本的。

6.11 所有文件的发放、修订、替换和撤消均应建立修订历史管理。

6.12 应建立保存所有文件（如，开发历史报告、放大生产报告、技术转让报告、工艺验证报告、培训记录、生

产记录、管理控制记录、和分销记录）。应规定这些文件的保留期限。

6.13 所有生产、控制和分销记录至少应保存至该批有效期后1年。对有重复检验日期的API，记录应至少保留

销售完毕之后3年。

6.14 完成操作活动后，记录应直接填写在指定的空格，填写字迹应不易抹去，并注明记录填写人。记录更改后

应加注日期并有签名，原有记录应能够辩认。

6.15 记录保存期间，记录原件或复印件便于现场的查找。若通过电子方式或其它可接受方式从另一区域迅速检

索记录，也可接受。

6.16 标准、指令、规程和记录可保留原件，或保留其真实副本，如影印本、缩微胶卷、缩微平片或其他原始记

录准确复制品。若使用缩影技术如缩微拍摄或电子记录，应有相应的检索设备，并易于复制相应书面文件。 6.17 应建立和记录原材料、中间体、API以及标签和包装材料的质量标准。此外，还可以建立其它材料的标准，

如工艺助剂、密封填料其它生产中间体或API的、影响质量的关键材料。应建立和记录生产中间过程控制的合格标准。

CPMP/ICH/4106/00 10

EMEA2000

6.18 文件若使用电子签名，应真实和安全。 6.2 设备清洗和使用记录

6.20 主要设备的使用、清洗、消毒、和/或灭菌、及维护记录应有日期、时间（若适用）、品名、批号，以及清

洗维护的操作人。

6.21 设备若专用于生产一种中间体或API，而中间体或API又具可追踪性，则可不设立专门的设备记录。若使

用专用设备，其清洗、维护和使用记录可为批记录的一部分、或者单独建立。 6.3 原材料、中间体、API贴标签和包装材料的记录 6.30 记录应有：

-

每批原材料、中间体或API、标签、包装材料生产商名称、标识和数量；供应商名称；供应商管理代号（若适用），或其它识别号；到货编号；到货日期； - - - -

所有检验或检查结果、及结论； 追踪物料使用的记录；

检查和审阅API标签和包装材料是否符合既定标准的记录；和 不合格原材料、中间体、或API、标签、包装材料的最终处理决定。

6.31 应保存主（批准的）标签，便于与发放标签对照，。 6.4 主生产指令（主要生产和控制记录）

6.40 为保证批与批之间的均匀性，应编制各种中间体和API的主生产指令、注明日期、签名，并应由质量部门

中的另一人单检查、注明日期及签名。 6.41 主生产指令包括：

- - -

生产的中间体或API名称和标识文件代码（若适用）；

原材料和中间体完整清单，其中应有名称或代码，便于说明其特殊质量特性；

准确说明各原材料或中间体的数量或比率，包括计量单位。若数量不确定，应记录每批使用批量或生产配比的计算过程。数量调整时，应有说明； - -

生产区、使用的主要生产设备； 详细的生产指令，包括：

- 要遵循的顺序， - 所用工艺参数的范围，

- 适用时，取样指令、中间控制参数及合格标准，

- 适用时，完成各工艺步骤、和/或全部工艺过程的时限；和 - 相应工艺阶段或时刻的预计产量（收率）；

- -

应遵循别注意事项，或参考事宜；和

中间体或API存储规定，以保证其适用性，应包括标贴包装操作、特别的贮存条件、以及时限。

6.5 批生产记录（批生产和控制记录）

6.50 各中间体和API应有批生产记录，包括各批生产和控制完整信息。批生产记录在发放之前应进行检查，确

保版本正确、真实准确地反映了主生产指令。若批生产记录来自于部份主文件，该主文件应包括现行主生产指令文件号。

CPMP/ICH/4106/00 11

EMEA2000

6.51 这些记录在发放时应有唯一批号或标识号码，注明日期并签名。对于连续生产，可使用产品代码和日期时

间，直至最后指定唯一标识号。

6.52 批生产记录（批生产和控制记录）中各重要工序的完整记录包括：

- - - - - - - - - -

日期，时间（适用时）；

主要设备（如反应器、干燥器、碾磨机等）的标识；

每批产品具体标识，包括生产所用的原材中间体或返工物料的重量、大小、和批号； 关键工艺参数实际结果的记录；

各关键工序中，操作者和直接监督人、或复核者的签名； 中间控制过程和化验室检验结果； 相应阶段或时间的实际产量（收率）； 中间体或API包装和标签的描述； 商业用API或中间体标签样本；

所有已知偏差、及相关评估、调查（如果适当的话），若单独存储，还应有与调查相关的参考文件清单；和 -

成品检验合格的结果。

6.53 应建立和执行调查中间体或API不合格的书面规程。调查应扩展到可能与这不合格或偏差相关的其它批

号。

6.6 实验室控制记录

6.60 实验室控制记录应包括所有检验项目（包括含量和检查项目）的完整数据资料，以确保产品符合既定质量

标准，如下： -

检验用样品的描述，包括物料名称或来源、批号、或其它特定代码、取样日期，必要时，数量和收到样品的日期； - -

检验方法的说明或代码号；

检验方法中规定的各检验项目样品重量或大小的说明；标准品、试剂、和标准溶液的制备和检验数据、或参考文件； -

除图形、图表、化验室仪器中图谱外，各项检验过程中产生的所有原始数据的完整记录，并应正确物料名称和批号； - - - -

检验过程中发生所有计算记录，包括，如，计量单位、转换系数、等效系数； 检验结果说明，以及与既定质量标准的对比情况； 各项检查的化验员签名、以及检验日期；和

第二个复核人的签名和日期，表明已对原始记录的准确性、完整性、是否符合既定标准进行了复核。

6.61 应保存以下部份的完整记录：

- - - -

分析方法的所有修改情况；

实验室仪器、装置、仪表和记录装置的定期校验； API的所有稳定性实验；和 偏差（OOS）调查。

EMEA2000

CPMP/ICH/4106/00 12

6.7 批生产记录的审查

6.70 应制定和执行审查和批准批生产记录和实验室控制记录的书面规程，包装和标贴，以证明中间体或API

在放行或销售之前是否符合既定标准。

6.71 中间体或API在放行或销售之前，关键工序的批生产记录和批检验记录，应有质量部门人中审查和批准。

非关键工序步骤的生产和化验记录可由合格的生产人员、或其他部门根据质量部门批准规程进行审查。 6.72 一个批号在放行之前，应将所有偏差、调查和OOS报告作为批记录的一部分进行审查。 6.73 质量部门可将放行中间体的责任和权力委派给生产部门，发往公司无法控制的区域除外。 7 物料管理 7.1 常规控制

7.10 应制定书面规程描述物料的到货接收、标识、待检、存储、管理、取样、检验和批准或拒绝规程。 7.11 应建立关键物料供应商的评估系统。

7.12 应按规定的质量标准，向质量部门同意的供应商购买物料。

7.13 若关键物料的供应商不是生产商，则应知道该物料生产商的名称和地址。 7.14 关键原材料供应来源的变更应遵守第13节“变动管理”规定。 7.2 接收和待检

7.20 到货后、验收之前，应目视检查每件或每组包装，查看标签是否正确（如，供应商使用名称与内控名称不

一致，看是否等同）、包装是否破损、开封、更改或污染。物料在取样、检查或检验、放行之前，应处于待检状态。

7.21 到货物料在与现存物料（如，溶剂或储仓原料）混和之前，应正确标识、检验或放行。应建立防止将到货

物料与现存物料错混的规程。

7.22 若大宗货物使用非专用槽车，应确保没有槽车引起的交叉污染。可采用以下一个或多个保证措施，

- - -

清洗证

微量杂质的检验 供应商的审计。

7.23 大贮罐及相应管道、进料管、排料管应正确标识。

7.24 每件或每组（批）物料应指定、标识一个独特代码、批号或到货号。这个代号应用于记录每批物料处理情

况。应建立各批物料的标识制度。 7.3 进厂原材料的取样和检验

7.30 除7.32项下规定的物料之外，每原材料至少应做一项鉴别试验。可使用供应商分析证代替其它检验，但

必须建立供应商评估系统。

7.31 供应商的批准应包括：根据充分证据（如过去的质量历史）评估其是否能够提供稳定满足质量标准的产品。

在减少内控检验项目之前，应对至少3批做完整分析。但是，至少应定期做一次完整分析，并与厂家分析证比较。应定期检查分析证的可靠性。

7.32 若有生产商的分析证证明原料符合既定标准，工艺助剂、危险、或高毒原料、其它特殊原料、或在公司控

制下转移到另一部门的原料则不需检验。应对容器、标签和批号记录进行目视检查，确认这些物料的特性。若不对这类物料进行现场检查，应有评定和记录。

CPMP/ICH/4106/00 13

EMEA2000

7.33 所取样品应具代表性。取样方法应规定取样件数、取样部位、每件取样数量。取样件数和取样量应遵守取

样规程，取样规程应考虑物料重要性、可变性、供应商过去的质量历史、以及需要分析的数量。 7.34 应在指定区域取样，遵守规程，规程应能够防止物料污染和其它物料的污染。 7.35 被取样容器应小心开启、随后密闭，同时应做出已取样标记。 7.4 存储

7.40 物料的储存应防止其降解、污染和交叉污染。

7.41 存储在纸桶、袋子或箱子的物料应与地面隔离，适当时，应留出清洁和检查的空间。 7.42 物料存储条件和期限不得影响其产品质量，管理上应先进先出。

7.43 贮存于合适容器的某些物料户外储存，但其标识必须保持清晰，开启和使用前应适当地清洗容器。 7.44 不合格物料应明确标识，并处于待验状态，防止未经授权而用于生产。 7.5 再评估

7.50 材料应该适当地被再评估以决定它们对使用的适应性（如长时间地存储或暴露在热的或潮湿的环境中之

后）。

8 生产和中间控制 8.1 生产操作

8.10 中间体和API所用原材料的称重或计量过程不得影响其适用性。称重和计量设备应按其用途具有适当的精

度。

8.11 原料若需分装再用于生产，则应使用适当的容器接受物料，并按下要求做出正确标识，

- - - -

物料名称和/或代码； 到货号或管理号；

新容器内物料的重量或大小；和 再评估或再检验日期（适用时）。

8.12 关键的称重、计量或分装操作在相关管理部门下监督进行。物料使用之前，生产人员应查证这些物料符合

中间体或API批记录的规定。

8.13 其它关键操作应在相关管理部门监督下进行。

8.14 生产过程各阶段，应将实际产量（收率）和预期产量（收率）进行对比。应根据小试、中试或生产数据历

史建立适当的预计产量（收率）范围。应对关键工序的收率偏差进行调查，确认其是否对本批物料质量产生或可能产生影响。

8.15 所有偏差均要做出解释和记录。所有关键偏差都应进行调查。

8.16 主要设备单元的工艺状态应做出标识，可标识在设备上、或做出记录、或用计算机系统或其它方式加以说

明。

8.17 返工或再加工物料应加强管理，防止未经许可而使用。 8.2 时间

8.20 若主生产指令（参见6.41）规定了时限，则必须保证能够满足中间体和API的质量要求。应对偏差做出

评估和记录。当按工艺指标（如，调pH值、氢化、按预定标准干燥）操作时，时间可能不合适，因为反应过程或工艺操作的完成取决于中间取样和检验。

CPMP/ICH/4106/00 14

EMEA2000

8.21 有待下步加工的中间体存储条件应适当，以保证其适用性。 8.3 中间取样和控制

8.30 应制定书面规程，监控可能使中间体或API质量特性发生变化的工艺过程的进展和操作，中间控制质量标

准的建立应以开发阶段或历史数据为依据。

8.31 质量标准、类型、以及检验范围取决于中间体或API的特性、反应或工艺过程、该工艺过程对产品质量改

变的影响程度。生产前工序的中间控制可略不严格，但后工序（如，分离和纯化过程），应严格控制。 8.32 关键中间控制（和关键工艺监测），包括工艺控制点的控制方法应有书面程序，并经质量部门批准。 8.33 中间过程控制可由合格的生产部门人员执行，若调节范围处于质量部门批准的调节限度内，可不需质量部

门批准。所有检验项目和结果应视为批记录的一部分，并完整记录。

8.34 应有书面规程描述中间过程物料、中间体和API的取样方法。取样方案和规程应符合科学取样理论。 8.35 进行中间取样时，应按规程进行，其中应说明如何避免取样物、其它中间体或API的污染。应建立取样后

保证样品完整性的规程。

8.36 若中间检验用于监控和调节工艺过程，一般不需要建立中间检验的OOS规程。 8.4 中间体或API的混和批号

8.40 本文“混和”和定义为：将符合同一标准的物料进行合并，以获得均匀的中间体或API。各单一批号的混

和（如，一个结晶批号后，又从几个离心机收集物料）、或合并几个批号待下一步加工均被认为是生产工艺过程的一部份，不视为混料。

8.41 超标批号不得与其它批号混和，以使该超标批号合格。混料和每个批号必须按既定工艺生产，必须单独检

验，合格后方可混料。

8.42 可接受的混和操作包括但不局限于：

- -

小批号的混和，以增加批量；

将同一中间体或API的几批尾料（即，各批物料数量相对较小）混和后组成一个批号。

8.43 应该正确控制和记录混料工序，混料批号应按既定质量标准进行检验。 8.44 混和操作的批记录应具可追踪性，能够追溯至混料前和各个批号。

8.45 若API物理性质是关键特性时，（如，用于固体口服制剂、或悬浮液的API），应对混和操进行验证，证明

合并批号的均匀性。验证应包括：对可能影响混和工序的关键质量特性进行检验（如，粒度分布、原粉密度、敲后密度）。

8.46 若混料对产品稳定性产生负面影响，应对混和批号进行稳定性试验。

8.47 混和批号的效期或再检验日期应根据混料采用的最旧尾料、或最旧物料的批号制定。 8.5 污染控制

8.50 若能够适当控制同一中间体或API的残留物，则可进入下一连续批号。如，粘附磨粉机内壁的残渣、卸料

后，遗留在离心机筒体内的湿晶体，物料交接至下一工序后罐内未放完的液体或晶体。这类带入不得有能够增加API杂质含量的降解物、或微生物污染。 8.51 生产操作应能够防止中间体或API被其它物料污染。 8.52 API纯化，应采取避免污染的预防措施。

CPMP/ICH/4106/00 15 EMEA2000

9 API和中间体的包装和鉴定贴标签 9.1 概述

9.10 应建立书面规程，描述包装和标签材料的到货、鉴别、待检、取样、检查和/或检验、放行、及包装和标

签材料管理办法。

9.11 包装和标签材料应符合既定标准。不合格材料应予以拒绝，防止用于不合适操作。 9.12 每批运到的标签和包装材料应做出记录，包括：到货、检查、检验、是否接收或拒绝。 9.2 包装材料

9.20 容器应有足够保护措施防止中间体或API在运输和建议储存条件发生变质或污染。

9.21 容器应洁净，并按中间体或API特性进行消毒，确保容器适于使用。容器不得与与中间体或API发生反应，

或添加成份、或吸收之，以免改变中间体或API的质量，使其超标。

9.22 容器若重复使用，应按照书面规程进行清洗，所有前次使用的标签均应除掉。 9.3 标签的发放和控制

9.30 只有经过授权的人员方可进入标签储存区。

9.31 应建立书面规程，保证发放、使用和退回的标签数量吻合，并评估已标贴容器数量与标签发放数量之间的

差异。应对这种差异进行调查，调查应经质量部门批准。

9.32 应销毁所有带有批号的剩余标签、或其它印有与批号相关内容的标签。退回标签的保留与储存应避免混淆，

并做出正确标记。

9.33 作废或过期标签应予以销毁。

9.34 包装操作中，打印标签的印刷装置应加强管理，确保所有打印内容符合批生产记录规定内容。 9.35 应仔细检查该批的打印标签，确认是否正确、是否符合主生产记录标准。这种检查做出记录。 9.36 批生产记录中应有一个该批使用的已打印标签样本。 9.4 包装和标贴操作

9.40 应建立确保使用正确包装材料和标签的书面规程。

9.41 标贴操作应避免混乱，并应与其它中间体或API操作之间留有足够的物理空间。

9.42 中间体或API容器上的标签应注明品名、或标识码、批号和储存条件，尤其是当此类信息对保证中间体或

API质量非常关键之时。

9.43 若中间体或API运送到生产厂物料管理系统控制范围之外区域时，标签应有生产商厂名称和地址、数量、

特殊运输条件、和其它特殊法规需求。规定了有效期的中间体或API，标签和分析证均应注明有效期。规定了再检验日期的中间体或API，再检验日期也应标注在标签和/或分析证上。

9.44 包装和标贴设施应在使用前及时检查，确保下批操作中不需要的物料已除去。应在批生产记录、设施使用

记录、或其它文件系统对此检查工作做出记录。

9.45 应检查已包装、贴签的中间体或API，确保该批产品的容器和包装标签正确。这项检查应是包装操作的一

部分，检查结果应记录在批生产或批控制记录中。

9.46 运往生产商控制范围之外的中间体或API应予以密封，若密封破损或丢失，应警告收货方，容器内的物料

存在被更换的可能性。

CPMP/ICH/4106/00 16

EMEA2000

10 存储和分销 10.1 仓库规程

10.10所有物料的储存有适当条件和设施（如，必要时，控制温度和湿度）。应记录影响物料特性的关键储存条

件。

10.11若没有其它系统能够预防无意、或未经授权而使用待检、拒绝、退货或收回物料，则必须为这类物料指定

临时的、单独的存储区，直至做出有关决定。

10.2 分销规程

10.20只有质量部门放行之后，方可将中间体或API向第三方销售。API和中间体可在待检状态下发运给另一单

位，但必须有质量部门授权，并建立相应的管理和控制记录。

10.21 API和中间体的运输不得影响产品质量。

10.22 标签应注明API和中间体要求的特殊运输或存储条件。

10.23 生产商应确保运输API或中间体的合同方（承运人）了解并遵守相应的运输和存储条件。 10.24 应建立所有批号的中间体和/或API销售制度系统，从而便于产品收回。 11 实验室控制 11.1 一般控制

11.10 的质量部门应自己的化验室设施。

11.11 应建立物料取样、检验、批准或拒绝、记录和保存化验原始数据的书面规程，化验室记录应遵守第6.6

节规定。

11.12 所有标准、取样计划和检验规程应科学合理，确保原材料、中间体、API、标签和包装材料符合既定质量

和/或纯度标准。标准和检验规程应与注册文件内容一致。还可以建立高于注册文件内容的标准。标准、取样计划和检验规程、及变动管理，都应由相应部门起草，并由质量部门审查批准。

11.13 应按认可标准制定API的质量标准，并应生产工艺一致。质量标准应包括杂质限量（如，有机杂质、无机

杂质和残余溶媒）。若API有微生物限量，则应制定细菌总数和有害菌整改限量标准。若API有内毒素限量，则应制定内毒素整改限量。

11.14应在操作的同时执行并记录化验室管理。所有偏离以上所述的行为均应做出记录并做出解释。

11.15 应按OOS规程调查所有OOS结果，并做出记录。OOS规程应规定分析数据、评估是否存在重大问题、整改

任务和分配、以及结论。出现OOS结果后，所有再取样和/或再检验必须遵守书面规程。

11.16 应按书面规程制备和标贴试剂和标准溶液。适用时，分析试剂或标准溶液应标明“截止使用”日期。 11.17 生产厂应有相应的API基准标准品。各基准标准品来源应做出记录。各基准标准品的储存、使用应按供应

商建议做出记录。来自官方认可机构的基准标准品不经检验即可使用，但其贮存条件必须符合供货商的建议。

11.18 若无法从官方认可机构获取基准标准品，应制备“内部基准标准品”，并做相应的检验，以保证基准标准

品的特性和纯度，并保存所有检验记录。

11.19 应制备、鉴别、检验、批准并存储工作标准品。首次使用前，应使用基准标准品确定各批工作标准品的适

应性。应按书面规程，定期对每批工作标准品进行确认。

CPMP/ICH/4106/00 17

EMEA2000

11.2 中间体和API的检验

11.20 每批中间体和API应进行相应检验，以确认其是否符合质量标准。

11.21 应建立各API品种在规定生产工艺条件下，典型批号中的杂质含量情况，其中包括已知或未知名杂质。杂

质含量报告应包括鉴别特性、或定性分析指标（如，保留时间）、各杂质的含量范围、以及已知名杂质的类别（如，无机、有机、溶媒）。杂质含量报告取决于生产工艺和API来源。源于草药或动物组织器官的API通常不需要杂质含量报告。在ICH准则Q6B中说明了生物技术方面要求。

11.22 应定期将杂质含量情况申报文件或历史数据进行对比，以检查原材料变动、设备操作参数或生产工艺变动

是否引起API杂质含量发生变化。

中间体和API若有微生物指标要求，则每批应进行相应的菌检。

参见第12节。

11.3 分析规程的验证 11.4 分析证

11.40 每批中间体或API均应签发真实的分析证。

11.41 分析证应有：中间体或API品名、级别、批号和放行日期。规定了有效期的中间体或API，标签和分析证

上应注明有效期。规定了再检验日期的中间体或API，标签和/或分析证上应标明再检验日期。

11.42分证书应按药典或顾客要求所做的各项化验项目，包括认可限、化验的数字结果（若能够以数字表示）。 11.43分析证应由质量部门授权人员签字并签署日期，同时应注明原生产商名称、地址和电话号码。若由重包装

厂或再加工厂处理者进行检验，分析证应注明再重包装厂/再加工厂名称、地址和电话号码、及原生产商名称。

11.44 如果新分析证由重包装厂/再加工厂、代理人或经纪人、或其代表签发，其中应注明进行检验的化验室名

称、地址和电话号码。还应有原生产商的名称和地址、及原始分析证的参考索引，并附上原分析证副本。

11.5 API的稳定性实验监控

11.50 API稳定特性应执行书面的、持续的规程。其结果应能够证明来证明存储条件、再检验日期或有效期的合

理性。

11.51 稳定性实验所用检验方法应经过验证，并能够检出产品是否稳定。

11.52 稳定性实验样品应存储在与市场容器相似的容器之中。如，若API销售的包装形式是袋/纸桶，稳定性实

验样品应包装在相同材质的袋中、并它放入与纸桶相似或相同材质、但尺寸略小的纸桶中。

11.53 前三个商业批号应进行稳定性实验，以证实其再检验日期或有效期。不过，若历史数据能够证明API至少

在两年内保持稳定，批数可小于3批。

11.54 首次稳定性实验之后，每年至少应1批API（该年未生产除外）纳入稳定性实验，每年至少检验1次，以

证明其稳定性。

11.55 货架寿命较短API，应加大检验频率。如，生物工程/生物制品、或其它货架寿命小于是年的API，头3

个月应每月检验一次，之后每3 个月检验一次。当现存数据证实API稳定性没有变化之后，可以考虑采用较长的检验间隔（如，每9个月检验一次）。

11.56 适用时，稳定性实验的存储条件应符合ICH准则。 11.6 有效期和再检验日期

11.60 规定了有效期或再检验日期的中间体运至生产商物料管理系统控制范围之外时，应有稳定性实验数据支持

CPMP/ICH/4106/00 18

EMEA2000

信息（如，已公开数据、检验结果）。

11.61 API的有效期或再检验日期应根据对稳定性实验数据的评估而定。通常是建立再检验日期，而不是有效

期。

11.62 如果（1）小试生产的生产工艺与最后的大生产相同；和（2）小试生产的API质量能够代表大生产产品质

量，则，API初期的有效期或再检验日期可以根据小试结果而定。

11.63 应取代表样品以进行再检验。 11.7 留样

11.70 留样的包装和保留，目的今后能够各批API进行质量评估，而不是为了将来的稳定性实验。

11.71 每批API留样应保存至生产商规定的有效期后1年，或分销后3年，两者以时限长者计。规定了再检验日

期的API，留样应保存至完全分销后3年。

11.72 留样包装应API储存包装形式相同，或储存在好于市场包装的系统。留样量应充足，便于进行至少两次完

整的药典分析，或，没有药典规定时，应能够进行两次全检。

12 验证 12.1 验证制度

12.10 应建立公司总的书面验证制度、目的和方法，包括生产工艺验证、清洗验证、分析方法验证、中间检验方

法验证、计算机系统验证、并规定设计、审查、批准、各验证阶段文件、记录的人员。

12.11 应根据开发阶段或历史数据确定关键参数/属性、具操作再现性的范围。应包括：

- - -

按API的关键属性定义API；

说明可能影响API关键质量属性的工艺参数；

确定常规生产和工艺控制中使用的各关键工艺参数的控制范围。

12.12 验证应包括影响API质量和纯度的关键操作。 12.2 验证文件

12.20 应制定书面验证方案，具体说明如何进行特定的验证。验证方案应由质量部门、或其他指定审查和批准。 12.21 验证方案应规定关键的工艺步骤和认可标准、验证类别（如，追溯性、预测性、同步验证）、及工序运行

的次数。

12.22 编写与验证方案对应验证报告，总结结果、对发现的偏差做出评估、得出相应结论，以及对纠正偏差做出

的变动建议。

12.23 验证方案之后的任何变动均应做出记录和评定。 12.3 确认

12.30工艺验证开始之前，应完成关键设备和辅助系统的确认。确认工作通常包括以下工作之一或几项工作：

- - - -

设计确认（DQ）：文件证明设计的设施、设备或系统适用于计划目的。

安装确认（IQ）：文件证明安装或修改的设备或系统符合批准的设计、生产商的建议、和/或用户要求。 运行确认（OQ）：文件证明安装或修改的设备或系统能够在预计操作范围内运行。

性能确认（PQ）：文件证明设备和辅助系统联动之后，能够按批准的工艺方法和标准有效、再现性地运行。

CPMP/ICH/4106/00 19 EMEA2000

12.4 工艺验证方法

12.40工艺验证（PV）是：在既定参数操作下，工艺过程能够有效重复地生产出符合预先制定标准和质量特性的

中间体或API的文件证明。

12.41 有3种验证方法。预测性验证应优先选择，但也可使用其它方法。以下列出其它方法及其适用性。 12.42 第12.12节定义的所有API工艺验证一般应进行预测性验证。API工艺预测性验证应在成品分销之前完成。 12.43 由于生产的API批数较少、或不经常生产、或已验证工艺生产的API批数已经改变而没有重复生产数据时，

可采用同步验证方法。完成同步验证之前，API成品可以放行并做商业销售，但必须对API进行彻底监控和检验。

12.44 工艺成熟、原材料、设备、系统、设施或生产工艺变动没有对API质量产生重大影响时，可以采用追溯性

验证。这种验证方式可应用于以下方面， （1） 已明确关键质量特性和关键工艺参数； （2） 已建立相应的中间控制认可标准和控制点；

（3） 除操作人员失误、非设备适用性引起的设备故障造成的重大工艺或产品之外，没其它重大的工艺/

产品故障；和

（4） 现行API已建立了杂质含量报告。

12.45用于追溯性验证的批号应能够代表该期间生产的所有批号，包括所有合格批号，批数应足以证明工艺过程

的一致性。可以对留样进行检验，以获取追溯性验证的数据。

12.5 工艺验证程序

12.50工艺验证的工序运行次数取决于工艺过程的复杂程度或工艺变动的程度。预测性验证和同步验证，可使用

3个连续的成功批号，但有时也可能需要更多次数，以证明工艺的一致性（如，延长反应时间的复杂API工艺）。追溯性验证一般应使用10至30个连续批号的数据，以评估工艺的一致性，但如果合理，批数可以减少。

12.51工艺验证期间，应控制和监测关键工艺参数。与质量无关的工艺参数，如减少能源消耗或设备使用方面的

变量不必包括在工艺验证内。

12.52工艺验证应确认：API的各种杂质符合规定限量。与历史数据、研发数据、或临床毒理数据相比，工艺验

证的杂质含量应具可比性，或更好。

12.6 定期审查已验证系统

12.60 应定期评估系统和工艺，证明运行有效。系统或工艺若没有重大变动、而且质量审核又确认系统或工艺能

够稳定生产出符合规定物料，通常就不需要再验证。

12.7 清洗验证

12.70 应验证清洗规程。一般来说，清洗验证应针对物料污染或带入能够对API质量造成最大危害过程。如，生

产的前工序中，没有必要验证设备清洗，因为后续的纯化工序能够除去残留物。

12.71清洗规程的验证反映设备的实际使用形式。若在同一设备生产不同的API或中间体，而设备又按同方法清

洗，验证时可选择具代表性的中间体或API，但应根据清洗的难度和物料溶解性而定，并且要根据效价、毒性和稳定性计算残留限量。

12.72清洗验证方案应描述设备情况、清洗步骤、使用材料、认可的清洗标准监测和控制参数、以及分析方法。

CPMP/ICH/4106/00 20

EMEA2000

方案还应说明取样的类型、以及如何取样和标识。

12.73 取样可刮取、漂清或其它方法（如，直接萃取），以检测可溶性和不可溶残渣。取样方法应能定量测量出

清洗设备表面的残留物。由于设备结构和/或工艺（如，胶管内表面、输送管道、开口小的反应罐、有毒物料的反应罐、以及磨粉机和微流化装置等小型复杂设备）而不易接近与产品接触的表面时，可能做不到刮拭取样。

12.74 应使用对待测残液或污染物具有灵敏度的、经验证的分析方法。各分析方法的检测限量应有足够有灵敏度，

能够出检验残液或污染物既定限量。应建立该分析方法回收率。残留限量应实际、可达到、可验证、并基于最有害的残留物制定。可以根据API已知的药理、毒理或生理特性、或其最有害成分制定残留限量。

12.75 对于需要减少细菌总数或内毒素的API、或其他需要考虑减少此类污染的工艺过程（如，用于生产无菌产

品的非无菌API），设备的清洗/消毒应考虑细菌总数和内毒素对工艺过程的污染情况。

12.76清洗过程验证之后，应定期监控，确保在日常生产中这些规程有有效性。可分析化验和目视检查。目视检

查应能够查看到小范围污染情况，否则应进行取样和/或分析。

12.8 分析方法验证

12.80分析方法若不是药典方法或其它公认标准方法，应进行验证。应按实际使用条件证明所有检验方法的适应

性，并做出记录。

12.81分析验证应包括ICH分析方法验证指南考虑的特性。分析验证的程度应能够反映分析目的和API生产工艺

的各阶段。

12.82进行分析方法验证应进行分析仪器是否得到确认。

12.83已验证的分析方法若发生任何变动，必须做出完整记录。记录应包括变动原因、和适当数据，以变动结果

与既定方法同样准确可靠。

13 变动管理

13.10 应建立正式的变动管理系统，评估所有可能影响中间体或API生产和控制的所有变化。

13.11 应建立标识、记录、审查及批准变动的书面规程，包括原材料、质量标准、分析方法、设施、支持系统、

设备（包括计算机硬件）、工艺步骤、标贴和包装材料、及计算机软件。

13.12所有与GMP相关的变动建议应由相应部门起草、审查和批准，并由质量部门复核和批准。

13.13 应评估建议的变动对中间体或API质量的潜在影响。可建立分类规程，有助于确定检验、验证程度、以及

需要何种变动已验证工艺的证明文件。可根据变动的性质和程度、及变动对工艺可能产生的效果进行分类（如微小、或重大）。应科学论证需要何种检验和验证，以证明对已验证工艺进行变动的合理性。

13.14执行已批准的变动时，应采取措施保证所有与变动有关的文件都进行了修订。 13.15 变动执行之后，应对按变动条件生产和检验的头几批产品进行评估。

13.16 应评估关键变动对既定再检验日期或效期潜在影响。必要时，可将变动工艺下生产的中间体或API样品纳

入加速稳定性实验，和/或常规稳定性实验。

13.17 应将可能影响API质量的生产和工艺控制变动情况通知现行制剂生产厂。

CPMP/ICH/4106/00 21 EMEA2000

14 物料的拒绝和再使用 14.1 拒绝

14.10不合格中间体和API应做出标识，并处于待检状态。可按下述规定再返工或再加工。不合格物料的最终处

理应做出记录。

14.2 返工

14.20 可以将不合格中间体或API返回至某工艺过程，如重复结晶或其它相应的化学或物理操作（如，蒸馏、过

滤、层析、磨粉），这些工艺过程是既定生产过程的一部份。但是，若返工的批数太多，则这种返工过程应成为日常生产过程的步骤。

14.21中间检验结果表明：一个工艺过程尚未完成而继续该工序操作时，这种操作是日常生产的一部份，不视为

返工。

14.22将未参加反应的物料返回某工序、或重复一个化学反应均视为返工，但该工序必须是既定工艺的一部份。

应事先对这类返工进行仔细评估，确保中间体或API质量不会因副产品和过度反应的物料而受到不利影响。

14.3 再加工

14.30 做出对不合格批号进行再加工的决定之前，应调查不合格原因。

14.31 应对再加工批号进行适当的评估、检验、必要时做稳定性实验、及做出记录，证明再加工产品质量与原工

艺生产的产品质量相当。再加工规程常采用同步验证方法。可建立验证方案，说明再加工工艺、如何操作、和预期结果。若只有1批产品需要再加工，可写出报告，待产品合格后即可放行。

14.32应建立再加工批号杂质含量与现行工艺生产批号杂质含量的对比规程。若常规分析方法无法描绘再加工产

品的特性，应使用其它分析方法。

14.4 物料和溶媒回收

14.40 可回收（如，母液回收或滤液回收）反应物、中间体或API，但必须建立经批准的回收规程，回收物料必

须满足符合其用途的质量标准。

14.41可在相同工序或其它工序中回收或再使用溶媒，但必须对回收工艺进行控制和监控，确保溶媒再使用或混

入其它批准物料之前符合质量标准。

14.42若经过检验证明回收溶媒和试剂适用于所有有关生产用途，可将其与新鲜溶媒或试剂混和。 14.43 回收的溶媒、母液和其它回收物料的使用应做出正确记录。 14.5 退货

14.50 退回的中间体或API应做出标识、并处于待检状态。

14.51 若退回中间体或API在储存、运输、或退回过程中的保存条件、或容器状态可能会影响质量时，应对退回

的中间体或API进行返工、再加工或者销毁。

14.52 应保存退货中间体或API的记录。每次退货记录应包括：

- - - -

收货的姓名和地址

中间体或API名称、批号和退回数量 退货原因

退货中间体或API的使用或处理

EMEA2000

CPMP/ICH/4106/00 22

15 投诉和收回

15.10 所有与质量相关的投诉，无论口头还是文字，都应按书面规程做出记录和调查。 15.11 投诉记录应包括：

- - - - - - - -

投诉人的姓名和地址；

报告投诉（适用时，职务）的姓名和电话号码； 投诉性质(包括API的名称和批号)； 收到投诉的日期；

初步采取的行动(包括采取行动的日期和参加行动人的身份)； 任何后续行动；

对投诉发起人的答复（包括答复日期）；和 对该批中间体或API的最终决定。

15.12 应保留投诉记录，以评估趋势、该产品投诉频率、以及采取其它、迅速行动的重要性。 15.13 应建立书面规程，规定何时应收回中间体或API。

15.14 收回规程中应指定参与评估信息的人员、如何启动收回、产品收回应通知哪些人、及如何处理收回的物料。 15.15 若情况严重、或可能危害生命时，应通知当地的、国家的、和/或国际管理局，并征求他们的建议。 16 合同生产商（包括化验室）

16.10 所有的合同生产商（包括化验室）都遵守本GMP指南。应特别考虑防止交叉污染和可追溯性。 16.11 合同方对合同承包商（包括化验室）进行评估，确保承包地的操作符合GMP。

16.12 在合同出让与合同承包方之间应有书面或正式协定，详细规定各方的GMP责任，包括质量措施。 16.13 合同应允许合同出让方对合同承包的设施进行GMP审计。

16.14若转包合同，则合同出让方必须事先对第三方进行评估和批准，否则不得将合同委托给第三方。 16.15现场应保存生产和检验记录，并易于查阅。

16.16 未经合同知晓与同意，不得对生产工艺、设备、检验方法、标准或其它合同规定进行变动。 17 代理人、经纪人、商人、经销商、再包装者和再标贴者 17.1 适用性

17.10 本节适用于所有非原生产厂机构，这些机构可从事贸易、和/或采购、再包装、再标贴、处理、分销或存

储API或中间体。

17.11 所有的代理人、经纪人、贸易商、经销商、再包装者和再标贴者都应遵守本GMP指南。 17.2 分销的API和中间体的可追溯性

17.20 代理人、经纪人、贸易商、经销商、再包装者或重标贴者应完全保持所分销的API的可追溯性。应建立保

留的文件包括： - - - - -

原生产商的名称 原生产商的地址 采购订单

提货单（运输单证） 收货文件

EMEA2000

CPMP/ICH/4106/00 23

- - - - -

API或中间体的名称或命名 生产商的批号 运输和分销记录

所有真实的分析证，包括原生产商的分析证 再检验日期或有效期

17.3 质量管理

17.30 代理人、经纪人、贸易商、经销商、再包装者或再标贴者应建立、记录和执行有效的质量管理系统，如第

2节规定。

17.4 API或中间体的再包装、再标贴签和存储

17.40 API和中间体的再包装、再标贴和存储应符合本文GMP规定，避免混乱、或API/中间体标识或纯度损失。 17.41再包装应适当环境条件下进行，避免污染和交叉污染。 17.5 稳定性

17.50 若API或中间体再包装于不同于原生产商所用容器，应稳定性实验，以证明规定的有效期或再检验日期。 17.6 信息的传递

17.60 代理人、经纪人、经销商、再包装者或再标贴者应将从API或中间体生产商得到的所有质量或法规信息传

递给顾客，或从顾客传递给API或中间体生产商。

17.61 向顾客提供API或中间体的代理人、经纪人、贸易商、经销商、再包装者或再标贴者应同时提供API或中

间体原生产商的名称和批号。

17.62 代理人同时按需要还应向法规管理局提供API或中间体生产商的名称。原生产商可直接、或通过授权代理

对法规管理局做出答复，这取决授权代理和API或中间体原生产商之间的法律关系。（上下文中的“授权”指由生产商授权。）

17.63 应符合第11.4节中对分析证的具体要求。 17.7 投诉和收回处理

17.70 代理人、经纪人、贸易商、经销商、再包装者或再标贴者应按第15节规定，建立所有注意到的投诉和收

回记录。

17.71 如果情形允许，代理人、经纪人、贸易商、经销商、再包装者或再标贴者应与API或中间体原生产商一同

审查投诉情况，以确定是否需要采取 进一步行动；也可与其他收到该API或中间体的顾客、或与法规管理局、或与各方一起审查投诉。应由合适一方对投诉或收回的理由进行调查并做出记录。

17.72 若投诉提到API或中间体原生产商时，代理人、经纪人、贸易商、经销商、再包装者或再标贴者的记录应

包括API或中间体原生产商做出的所有答复（包括提供的数据和信息）。

17.8 退货的处理

17.80 应按第14.52节规定处理退货。代理人、经纪人、贸易商、经销商、再包装者或再标贴者应保存API或中

间体的退货记录。

18 细胞培养/发酵生产的API的具体指导 18.1 概述

18.10 第18节是对用自然或重组有机体、通过细胞培养或发酵生产API或中间体的做出具体指导，因前述章节

CPMP/ICH/4106/00 24

EMEA2000

未涉及此内容。本节不是独的章节。一般来说，本文其它章节的GMP原则仍然适用。注意，“传统”工艺生产的小分子产品、与重组和非重组有机体生产的蛋白质和/或多肽产品，其发酵原则相同，但控制的程度可能不同。本节将说明这些不同之处。一般来说，生物工程生产的蛋白质和多肽的控制程度要严于典传统酵工艺。

18.11 术语“生物工程工艺”（生物技术）指：使用由重组DNA、杂交细胞、或其它技术产生或修饰的细胞或有

机体生产API。生物技术生产的API通常是高分子量物质，诸如蛋白质和多肽，本节给出了具体指导。低分子量的API，诸如抗生素、氨基酸、维生素和碳水化合物，也可由重组DNA技术生产。这类API的控制程度与传统发酵生产的控制程度相似。

18.12 术语“传统发酵”指：使用自然界存在、或经传统方法（如，辐射或化学诱变）修改的微生物生产API

的过程。“传统发酵”生产的API通常是低分子量产品，如抗生素、氨基酸、维生素和碳水化合物。

18.13 API或中间体经细胞培养或发酵的生产过程包括生物过程，如细胞培养、或活有机体提取或提纯物料。应

注意，还可能有物理、化学等其它工艺过程，它们也是生产过程的一部分。所用原材料（培养基、缓冲成分）有可能使产生微生物污染菌。在相关工艺过程和监控期间，应根据原材料来源、制备方法和API或中间体使用目的，对微生物限量、病毒污染和/或内毒素进行必要的控制。

18.14生产过程各阶段应有相应的控制，保证中间体和/或API质量。本指南虽从细胞培养/发酵生产开始，但发

酵生产的前工序也应进行相应的工艺控制（如，细胞库）。本指南涉及的细胞培养/发酵生产，起始于用于生产的砂土管。

18.15应对生产环境和生产设备进行相应的控制，以最大程度地减少污染风险。环境质量的认可标准和监控频率

取决于生产工序和生产条件（开放、封闭或自制系统）。

18.16 一般来说，工艺控制应考虑：

- - - - -

工作细胞库的维护（适用时）； 培养物的正确接种和生长；

发酵/细胞培养期间关键操作参数的控制；

细胞生长过程、存活力（适用大多数细胞培养过程）和生产率的监控；

放罐和纯化过程，包括细胞、细胞残留物和培养基的去除，从而防止中间体或API受到污染（尤其是微生物污染）和变质； - -

18.17适用时，应证明培养基、宿主细胞蛋白、其它工艺过程产生杂质、产品杂质和污染物的去除过程。 18.2 细胞库维护和记录保存 18.20仅有授权人员方可进入细胞库。

18.21 细胞库贮存条件应能够保持细胞存活力、避免污染。 18.22 应保存细胞库内砂土管的使用和储存条件记录。 18.23适用时，应定期对细胞库进行监控，确定其适用性。

18.24 参见ICH准则Q5D：“生物工程制品质量：生物技术和生物制品生产用细胞基质的衍生和特征描述”，其中

CPMP/ICH/4106/00 25

EMEA2000

生产的相应阶段，必要时进行微生物限量和内毒素的监控；以及

ICH准则Q5A“生物工程制品质量中：源于人类或动物细胞的生物制品的病毒安全性评估”规定。

对细胞库做了更为完整的讨论。

18.3 细胞培养/发酵

18.30 需要无菌加入细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应尽可能使用封闭或自制系统。若在开放的容器中进

行初期罐接种及随后的转移或加料（培养基、缓冲液）操作，应建立相应规程并进行控制，以减少污染。

18.31若微生物污染会影响API质量，开放容器的操作应在生物安全室或类似控制环境进行。 18.32 处理培养物的工作人员应适当着装并采取特殊防护措施。

18.33 应监控关键操作参数（如，温度、pH值、搅拌速度、气体加入量、压力），确保既定工艺的一致性。同时

也应监控细胞生长、存活力（大多数细胞培养过程）。不同的工艺，其关键参数也会不同。传统发酵生产中，可能不需要监控某些参数（如，细胞存存活力）。

18.34 细胞培养设备在使用后应清洗灭菌。适用时，发酵设备也应清洗、消毒或灭菌。 18.35适用时，培养基在使用前应灭菌，以保证API质量。

18.36 应建立相应规程，检查污染情况并确定采取的措施。规程应包括确定污染对产品的影响、设去除污染的措

施、返回下批使用的设备状态。适用时，应鉴别发酵过程所染菌别，必要时，应评估染菌对产品造成的影响。处理生产物料时应考虑上述评估的结果。

18.37 应保存染菌记录。

18.38产品生产间歇，共用设备在清洗之后会需要进行检验，以最大程度减少交叉污染。 18.4 放罐、分离和纯化

18.40 放罐阶段，除去细胞或细胞成份、或收集收集细胞物时，所用设备和生产区域应尽可能减少污染。

18.41 放罐和纯化过程中，生产菌、细胞残留物和培养基的去除或灭活（同时应减少降解、污染和变质）应确保

得到的中间体或API质量稳定。

18.42 所有设备在使用之后应正确清洗或消毒。生产数个连续批号时，可不必清洗设备，但不得影响产品质量。 18.43若使用开放系统，纯化的生产环境应适于保证产品质量。

18.44 设备若用于多种产品，可加强管理控制，如，使用专用层析树脂或增加检验项目等。 18.5 病毒的去除/灭活

18.50 参见ICH准则Q5A“生物工程制品质量中：源于人类或动物细胞的生物制品的病毒安全性评估”规定。 18.51对于某些工艺过程而言，十分关键，应在验证的参数范围进行。

18.52应采取适当的预防措施，防止病毒去除和灭活前后的潜在污染。因此，开放工艺应与其它工艺过程隔离，

并有单独的空气系统。

18.53 不同的提纯工艺一般不使用相同设备。但是，若需要使用相同设备，设备在使用前应进行适当清洗和消毒。

应采取适当预防措施防止前工序遗留病毒的带入 (如，通过设备或环境)。

19 临床试验用API 19.1 概述

19.10 本指南前述章节所有控制并不都适合于三发阶段新API的生产管理。第19节对此做出供唯一的具体指导。 19.11 临床试验用API的生产控制应使用该API研发其生产管理一致。生产工艺和检验方法应具灵活性，便于改

动，因为对工艺过程、以及临床前至各临床试验阶段的临床知识在不断增加。药品研发至需要使用API

CPMP/ICH/4106/00 26

EMEA2000

制备制剂、并用于临床试验时，生产商保证使用适当的设施生产API，并应有相应的生产和管理控制规程，保证API的质量。

19.2 质量

19.20 应将相应的GMP概念应用在临床试验用API的生产，每批产品应建立相应的批准制度。 19.21 应建立于生产的质量部门，批准或拒绝生产的各批临床试验用API。 19.22 通常由质量部门执行的某些检验工作可由其它部门执行。

19.23 质量管理措施应包括：原材料、包装材料、中间体和API的检验规程。 19.24 应对工艺和质量问题做出评估。

19.25 临床试验用API的标贴应进行相应控制管理，并标明该材料是“研发”用。 19.3 设备和设施

19.30 临床试验各个阶段，包括使用小规模设施或实验室生产临床试验用API等，均应建立确保设备校验、清洁

和适用性的规程。

19.31 设施使用规程应确保物料使用和管理能够尽量减少污染和交叉污染。 19.4 原材料控制

19.40 应检验并评估临床试验用API生产所用原材料，或到货时出具供应商分析证并做鉴别检验。若为危险物料，

仅有供应商分析证即可。

19.41 有时，原材料适用性根据小试反应确定（如，适用性检验），而不仅仅分析化验。 19.5 生产

19.50 临床试验用API的生产应实验室笔记本、批记录或其它方式做出记录。记录应包括生产物料物使用、设备、

工艺过程和科学观察现象。

19.51 预期产量（收率）可能较商业化生产的预期产量（收率）小或更具可变性，不必进行产量（收率）偏差调

查。

19.6 验证

19.60工艺验证通常不适用于临床试验用API的生产，因为可能是单批生产，或API研发阶段工艺常有变动，使

各批很难具有良好或准确的重复性。适用时，可结合使用控制管理、校验、设备确认等措施保证研发阶段API的质量。

19.61若商业化生产数批API时，既使是小试或中试，也应按第12节规定进行工艺验证。 19.7 变动

19.70随着知识的增加和生产的放大，研发阶段会有工艺变动。应对生产、标准或检验规程的所有变动做出正确

记录。

19.8 实验室控制

19.80 虽然评估临床试验用API的分析方法可能没有经过验证，应该方法应科学合理。

19.81 应建立所有批号的留样制度。该制度应保证在批准后、研发结束、中断使用期间，有足够的留样数量。 19.82 第11.6节中定义的有效期和再检验日期适用于临床试验用API。第11.6节一般不适用于临床试验早期阶

段的新API。

CPMP/ICH/4106/00 27 EMEA2000

19.9 文件

19.90 应建立保证对临床试验用API的研发阶段和生产期间的所有信息可以做出记录的制度。 19.91 应对判断临床试验用API是否合格的分析方法的开发和执行做出记录。

19.92 应建立保留生产和控制记录的制度。该制度应保证在批准后、研发结束、中断使用期间，有相应的记录和

文件。

20 词汇与术语

认可标准：认可检验结果的数值界限、范围或其它计量。

活性药物成分（API）（或药物物质）：用于生产制剂药（医学）品的任何物质或物质混和物，用于药物生产时，该物质即为药物产品的一种活性成分。这类物质在疾病诊断、治愈、缓解、治疗或预防中是活性成份或起其它直接作用。

API起始物质：用于生产API、并作为一种重要结构成分进入API结构中的一种原材料、中间体或一种API。API起始物质可以是商品、从一个或多个供应商按合同或商业协议购买的一种物质、或内部生产物料。API起始物质通常都是定义了化学属性和结构。

批：一个工序或系列工序生产的、希望均匀达到规定指标的、一定数量的物料。连续生产时，一批可以是生产的一部份。既可用数量规定批量、也可用固定的间隔时间规定批量。

批号：标识一批的数字、字母和/或符号的独一无二的组合，从中可以确定生产和分销历史。

微生物限量：原材料、API起始物质、中间体或API中微生物菌的含量类型（如，是否有害）。微生物菌不一定是污染，但不得超出限量或含有有害菌。

校验：与参考标准或可追溯标准相比，在一定测量范围，证明某仪器或装置测量结果在规定范围内。 计算机系统：执行某一特定功能或一组功能而设计和装配的一组硬件和相关软件。 计算机化系统：与计算机系统集成的一个工艺或操作。

污染：生产、取样、包装或再包装、存储或运输期间，不希望的化学或微生物杂质或者外部物质引入或接触了原材料、中间体或API。

合同生产商：代表原生产商进行一些方面生产的生产商。

关键的：描述必须控制在预先确定标准之内的工艺步骤、工艺条件、检验要求、或其它相关参数或项目，以确保API符合标准。

交叉污染：物料或产品被另一种物料或产品污染。 偏差：偏离批准标准或既定标准。

制剂药品：用于销售的最终包装的剂型。（参考Q1A） 原料药：参见“活性药物成分”。

有效期（或失效期）：API容器/标签上的日期，规定API在指定条件下可望保持符合标准的时间，超过此日期则不应再使用。

杂质：中间体或API中出现所有不需要成分。 杂质含量报告：API中出现已知名或不知名的描述。

中间控制（或工艺控制）：生产过程中进行的检查，以监控和调整工艺过程，确保中间体或API符合质量标准。

CPMP/ICH/4106/00 28

EMEA2000

中间体：API生产工艺过程产生的、需发生进一步分子变化或提纯方成为API的物料。中间体可以进行或不进行分离。（注意：本指南仅针对在公司定义API生产起点之后生成的中间体。）

批：参见“批”。 批号：参见“批号”。

生产：物料接收、生产、包装、再包装、标贴、再标贴、质量控制、放行、存储和分销等所有与API有关的操作。

物料：表示原材料（起始物料、试剂、溶媒）、工艺助剂、中间体、API、包装和标签材料的一般术语。 母液：结晶或分离之后残留的溶液。母液可含有未反应物料、中间体、一定量的API和/或杂质。可作进一步的处理。

包装材料：存储和运输期间保护中间体或API的任何材料。

规程：需执行操作、预防措施、以及直接或间接用于中间体或API生产的书面描述。

过程助剂：中间体或API生产的辅助物料，包括溶媒，自己不参与化学或生物反应（如，过滤助剂、活性炭等）。

工艺控制：参见“中间控制”。

制造：生产API时，从物料接收至生产工艺和包装过程的全部操作。

确认：证明和记录设备或辅助系统安装正确、工作正常、确实达到预期结果的活动。确认是验证工作的一部份，但个别确认工作并不是工艺验证过程检验。

质量保证（QA）：确保所有API质量符合其用途要求的组织安排、并保持质量系统的总和。 质量控制（QC）：检查和化验是否符合质量标准。

质量部门：于生产的组织部门，该部门同时履行质量保证和质量控制职责。可是单独的QA和QC部门、或者部门，视组织的大小和结构而定。

待检：决定批准或拒绝之前物料进行物理、或其它有效手段隔离的状态。 原材料：表示中间体或API生产使用的起始物料、试剂和溶媒。

参考标准品，基准：经大量分析检验证明、真实、具有高纯度的物质。标准可以是：（1）从官方认可机构获得，或（2）合成制备，或（3）来自于现行高纯度产品，或（4）对现行产品的进一步提纯制备。

参考标准品，工作：与基准参考标准品之后，具有规定质量和纯度的物质，用于化验室日常分析。 返工：将中间体或API、包括不合格中间体或API返回生产工艺、经过重结晶或其它化学或物理操作（如，蒸馏、过滤、层析、磨粉）的过程，但使用返工工艺必须是既定日常生产工艺。中间检验证明反应或工艺未完全而需要继续进行时，该过程为日常生产的一部份，不是返工。

再检验日期：物料需要重新检查、以确保其适用性的日期。

再加工：将不合格中间体或API进行一步、或多步处理，而工艺过程不同于常规生产工艺。（如，用不同溶媒进行重结晶）。

签名（签署）：参见“签署”的定义

签署（签名）：某特定活动、或审查行为执行人的个人记录。该记录可以为名字缩写、完全手写签名、个人印章、或真实、安全的电子签名。

溶媒：中间体或API生产中，用于制备溶液或悬浮液无机或有机载体。

CPMP/ICH/4106/00 29

EMEA2000

标准：检验、分析规程索引、相应认可标准的列表，其中，认可标准应为数值限量、范围、或其它描述检验项目的标准。标准是物料应符合其适用性的一套准则。“符合标准”意味着物料按列表所定分析规程进行检验时，物料应符合所列出的认可标准。

验证：高度保证特定工艺、方法或系统能够稳定生产出符合既定认可标准的书面程序。

验证方案：说明如何进行验证、并制定认可标准的书面计划。如，生产工艺验证方案应说明工艺设备、关键工艺参数/操作范围、产品特性、取样、应采集的检验数据、工艺过程需运行的次数、及认可的检验结果。

产量（收率），预期：生产相应阶段，根据以前的小试、中试或生产数据，所期望达到的物料数量或理论收率。

产量（收率），理论：根据使用的物料数量、实际生产是否存在损失或误差，在生产相应阶段生产的物料数量。

CPMP/ICH/4106/00 30 EMEA2000