树突细胞疫苗治疗多发性骨髓瘤的研究进展

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树突细胞疫苗治疗多发性骨髓瘤的研究进展

丁行成

1△

(综述),

张 铀

2※

(审校)

(1.昆明医学院,昆明650000;2.昆明医学院第二附属医院血液科,昆明650000)

中图分类号:R733.3 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2012)06-0861-04

摘要:随着分子生物学、免疫学、临床医学等相关学科的发展,越来越多的治疗多发性骨髓瘤(MM)的方法被采用,但是目前仍然缺乏一种彻底治愈MM的方法。树突细胞(DC)是目前功能最强的抗原呈递细胞,与肿瘤的发生、发展密切相关。近年来,利用DC疫苗治疗MM已进行了很多尝试并在动物实验和临床试验中取得了一定的疗效。现就DC免疫治疗MM的机制以及MM疫苗的各种类型、制备方法和应用前景予以综述。

关键词:多发性骨髓瘤;树突细胞;疫苗;免疫治疗

ResearchProgressinDC-basedCancerVaccinesforMultipleMyeloma DINGXing-cheng1,ZHANGYou2.(1.KunmingMedicalCollege,Kunming650000,China;2.DepartmentofHematology,theSecondAffil-iatedHospitalofKunmingMedicalCollege,Kunming650000,China)

Abstract:Withthedevelopmentofmolecularbiology,immunology,clinicalmedicine,moreandmoreap-proacheswereadoptedtotreatpatientswithmultiplemyeloma(MM).NoverthelesssofarcureforMMisstillnotfound.Dentriticcell(DC)isthemosteffectiveinantigenpresentingandcloselyrelatedtotheoccurrenceanddevelopmentoftumors.InrecentyearsDCvaccineforMMhasbeenexploredandsomeachievementshavebeenmadeonanimalexperimentsandclinicaltrials.HereistomakeareviewonthemechanismsofDC-basedimmunotherapyforMM,thevarioustypesofvaccines,methodsofpreparationandapplicationper-spectiveforMM.

Keywords:Multiplemyeloma;Dentriticcell;Vaccine;Immunotherapy

抗原包括TSA和TAA,多种研究证实,体外用各种肿瘤抗原冲击DC细胞使其致敏后能产生有效的抗肿瘤作用。MM细胞分泌的免疫球蛋白重链和轻链的可变区部分能与T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)结合,是一种独特型抗原,是目前已经证

[10]

实的MM的TSA。Hsu等首先采用了免疫球蛋白独特型抗原体外冲击DC制备

多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一种发生在浆细胞的血液系统恶性肿瘤,其特征为骨髓浆细胞瘤和完整性的单克隆免疫球蛋白或BenceJones蛋白(κ或λ轻链蛋白)过度增生。MM常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害等。目前MM约占血液系统肿瘤的10%,在我国发病率为1/10万,欧美国家的发病率明显高于我国,为4/10万,且随着人口的老龄化和工业化发展呈递增趋[2]

势。MM的治疗方法有传统的MPT(美法仑+泼

[3-4]

尼松+沙利度胺)化疗方案和蛋白酶体抑制药硼

[5-7]

替唑咪的应用,造血干细胞移植是目前唯一的能治愈MM的方法,多种治疗方案的选择使MM的疗效得到明显改善,但由于患者体内存在着微小残留病灶和较高的耐药比率,多数患者最终复发。因此,寻找新的治疗途径成为必要。近年来树突细胞(dentriticcell,DC)疫苗治疗MM成为研究热点。DC作为功能最强的抗原呈递细胞,具有摄取、加工抗原,并以主要组织相容性复合体(majorhistocompati-bilitycomplex,MHC)Ⅰ,MCH-Ⅱ肽结合物的形式呈递抗原的能力,以肿瘤相关性抗原(tumor-associatedantigen,TAA)或者肿瘤特异性抗原(tumor-specificantigen,TSA)加载的DC疫苗能够激活抗原特异性T细胞,发挥其识别和杀伤肿瘤细胞的特性。DC疫苗清除微小残留病灶,延长无病生存期,甚至治愈MM

[9]

成为可能。

1 DC疫苗的类型以及进展

1.1 MM细胞的抗原肽致敏DC细胞 MM的肿瘤

[8]

[1]

DC疫苗治疗滤泡型B细胞

[11]

淋巴瘤。Curti等采用MM患者自体的独特型抗原作为抗原负载DC,回输入患者体内治疗MM。1.2 MM细胞的蛋白成分、裂解产物和凋亡小体致敏DC细胞 对于一些无明确TSA或TAA的肿瘤,肿瘤细胞的蛋白成分、裂解产物和凋亡小体也能致敏DC细胞,从而发挥有效的抗肿瘤免疫作用。MM细胞成分多且制备方法多样,为制备DC疫苗提供了多种选择。这些蛋白成分作为抗原具有多种抗原表位,更有利于DC细胞的抗原呈递和诱导免疫杀伤作用。通过提取MM细胞的分泌蛋白来致敏DC,如精子蛋白在MM中表达,具有高度的免疫原性。Schutt等利用精子蛋白冲击DC治疗MM的试验已经进入临床阶段,通过超声破碎肿瘤细胞,反复冻融,诱导凋亡等方法来提取MM细胞的裂解产物来致敏

[13]+

DC。Lee等从MM患者骨髓液中纯化得到CD138细胞,经反复冻融获得细胞裂解产物,再以此产物冲击自体的DC,诱导发挥自体的T细胞的细胞毒作

[14]

用,对MM细胞有强大的杀伤作用。邓晓辉等通过实验证实了MM冻融物致敏DC诱导T细胞对MM细胞的杀伤率远大于非致敏的DC细胞。Ha-[15]

yashi等通过实验显示MM细胞的凋亡小体致敏DC产生的抗肿瘤免疫明显强于MM裂解产物致敏的DC。

1.3 DC与MM细胞的融合 由于肿瘤细胞中包含了所有的肿瘤抗原,将MM细胞和DC融合制备肿瘤疫苗能最大限度地呈递MM细胞的所有抗原,这在一定程度上加强了DC的抗原呈递能力,对于一些肿

[12]

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瘤抗原还未明确的肿瘤细胞更为合适。而且,将整体MM细胞作为肿瘤疫苗的抗原成分制作简单、有效。Rosenblatt等[16]

将患者自体的MM细胞与DC融合,加强了机体抗肿瘤免疫反应的稳定性并明显延长了患者的无进展生存期。但是,由于肿瘤细胞中含有机体自身抗原,因此在诱导免疫抗肿瘤作用的同时又可能诱发自身免疫反应。

1.4 编码MM细胞抗原的DNA致敏DC 编码MM抗原的DNA通过病毒或非病毒载体的介导注入DC内,使DC内源性的表达MM抗原。如MUC-1是一种TAA,在MM中高度表达,有研究显示MUC-1数目可变串联重复多态性序列作为MUC-1的肿瘤抗原表位,构建含有数目可变串联重复多态性序列的编码基因的重组质粒,然后以此免疫机体发挥了一定的

抗肿瘤效应[17]

。并且将试验中的MMpcDNA3.1-MUC-1核酸疫苗,即将编码MM细胞相关抗原MUC-1的目的基因片段克隆到真核表达体,再输入体内,观察其抗肿瘤效应以及小鼠的生存期[18]

。

1.5 MM细胞RNA致敏DC 致敏DC可以是MM细胞的总RNA或mRNA。通过PCR扩增和差异筛选法获得足量的、特异表达肿瘤抗原的mRNA。Van

Tendeloo等[19]

从MM细胞中提取mRNA,经电穿孔介导转染入DC,表达肿瘤抗原,从而诱导机体发挥抗肿瘤免疫反应。这种制备DC疫苗的方法与其他方法相比,不具备癌变的可能。因为RNA不进入细胞核,只在胞质中表达,所以不会整合到基因中。但由于RNA比较脆弱,稳定性较差,在制备、储存和使用过程中容易被空气中的RNA酶破坏,条件和技术要求较高。

1.6 细胞因子、趋化因子等因子对DC的修饰 细胞因子对DC的发育成熟及呈递抗原功能发挥重要作用,白细胞介素(interlenukin,IL)-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、肿瘤坏死因子α、干扰素γ、粒细胞集落刺激因子等细胞因子基因转入不同的肿瘤细胞,免疫机体可诱发机体产生明显的抗肿瘤免疫反应。目前发现细胞因子信号转导抑制因子(suppres-sorofcytokinesignaling,SOCS)在机体的抗肿瘤免疫过程中也有重要作用。SOCS通过对细胞因子信号转导通路(主要是JAK/STAT通路)负反馈调节细胞因子信号转导,而细胞因子信号转导通路又可以调节SOCS的表达。宋海峰等[20]

发现下调SOCS的表达可以有效增强T细胞的杀伤肿瘤细胞作用。多项研究显示,在MM急性髓细胞性白血病和骨髓增生异常综合征中会出现SOCS1的表达减少和甲基化异常[21]。SOCS1和SOCS3可以抑制IL-6诱导的JAK/STAT通路,通过抑制IL-6的信号转导,从而抑制MM

细胞的增殖和生存。Galm等[22]

发现SOCS1基因在MM中频繁出现甲基化现象,而正常人未发现SOCS1基因的甲基化。因此,可以利用沉默编码SOCS的基因来增强MM的抗原表达和抗原呈递,从而发挥更强的抗肿瘤免疫作用。1.7 MHC基因、细胞因子基因导入肿瘤细胞 MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子通过呈递抗原肽而激活T淋巴细胞,参与免疫应答,表现为:①MHCⅠ类分子识别和呈递内源性抗原肽,与辅助受体CD8结合,对细胞毒性T淋巴细胞的识别起作用。②MHCⅡ类分子识别和呈递外源性抗原肽,与辅助受体CD4结合,对CTL的识别起作用。因此,MHC是抗原呈递分子的编码基因。Hui等[23]

用基因肿瘤疫苗免疫AEK鼠,实验中发现在疫苗接种处肿瘤细胞不能生长,表明MHC基因疫苗提高了肿瘤细胞的免疫原性,增强了机体的抗肿瘤效应。James等[24]

将MHCⅡ类基因导入K36.16肿瘤细胞,使肿瘤细胞发挥了抗序呈递细胞的作用,将肿瘤抗原呈递给CD4Th细胞,从而激活细胞免疫,发挥抗肿瘤效应。

细胞因子基因导入肿瘤细胞也可以制作肿瘤疫苗,这种疫苗能够刺激小鼠体内的CD8细胞和CD28细胞的活性增强,从而发挥抗肿瘤免疫效应。Croce等[25]

将IL-12和IL-15基因导入成神经肿瘤细胞制备成肿瘤疫苗,将疫苗注入肿瘤小鼠体内,发现小鼠的生存期明显延长。此类型的肿瘤疫苗亦有望借鉴应用于MM的实验治疗。

2 DC疫苗抗肿瘤的作用机制

DC疫苗作为免疫治疗的一种,是给机体输入具有抗原性的瘤苗,刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫效应,应用于肿瘤的治疗。其通过多种机制发挥抗肿瘤作用:①诱导细胞免疫。DC在摄取肿瘤抗原后,将其加工处理后与MHCⅠ、MHCⅡ形成复合体,表达于DC的表面,为激活抗原特异性的T淋巴细胞提供必需的第一信号。②增强体液免疫。DC既可

以通过促进抗原特异性CD+

4辅助性T细胞的生成来促进抗体的产生,而且DC还可以直接作用于B细胞,促进免疫球蛋白的分泌。③分泌多种细胞因子和趋化因子。DC分泌的IL-12可诱导Th0细胞向Th1细胞分化,启动细胞免疫。而抑制IL-12的产生

可促进IL-10的分泌及Th2细胞极化[26]

。DC还能够分泌特异性趋化因DC因子,其选择性趋化初始型

T细胞,增强对免疫应答的诱导作用[27]

。④肿瘤抗原致敏的DC可释放一种具有抗原呈递能力的囊泡小体,该小体含有大量的MHCⅠ、MHCⅡ分子和共同

刺激分子,其可以显著刺激抗原特异性CD+

8T细胞增殖,并诱导产生抗原特异性CTL作用

[28]

。

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3 DC疫苗的应用方式

早期DC的输注途径多采用静脉注射。近年来,采用皮下、皮内、淋巴管内、瘤体内注射的方法得到了广泛应用。目前,多数学者认为皮内、瘤体内注射可能更有利于DC发挥其生物学功能。DC发挥其抗疫原性较弱的缺点,因而常与免疫佐剂钥孔血蓝蛋白耦联。目前独特型抗原共轭钥孔血蓝蛋白致敏的DC治疗MM已经进入临床试验阶段。但是,也有人将骨髓瘤细胞的相关抗原来致敏DC以发挥抗肿瘤免疫杀伤作用,如骨髓瘤细胞融解物、凋亡小体、[30]

肿瘤免疫效应的基础是DC负载肿瘤抗原后能够迁移至T淋巴细胞富集的二级淋巴器官,从而激活抗肿瘤免疫反应。因此,DC的输注途径与其能否更好地发挥生物学功能密切相关。

在小鼠实验中大多数研究者采用的是皮下注射,在临床实验中采取的多为皮内和淋巴管内注射。这些回输方式都优于静脉途径,而且发现静脉途径的DC主要聚集在脾脏,少量在淋巴结。肌肉途径的DC则趋向定位于引流淋巴结的T细胞区域,而这一区域被认为是DC遇到T细胞开启诱导免疫反应的场所。

4 DC疫苗的免疫监测

DC疫苗已经进入临床应用阶段,对于疫苗的安全性和有效性需要进行密切监测,发现或防止治疗中出现的问题。目前常用的监测方法:①对抗体效价判定。②对CTL的监测。③细胞因子的测定。④细胞毒性T淋巴细胞的表达和结合状况。⑤抗原特异性细胞的直接定量分析。Lodge等[29]

以细胞因子分泌和检测变态反应来评价前列腺癌患者的免疫情况,发现产生治疗效果的患者更容易发生超敏反应。因此在治疗前需对患者进行免疫能力的判断,从而在安全性上指导治疗。

5 DC疫苗治疗MM的现状和存在的问题

DC疫苗治疗MM在试验阶段和临床研究阶段已经获得了显著进展,也给广大MM患者带来了希望,但是DC疫苗要真正成为一种安全、有效的疫苗,还有很多问题需要解决。

5.1 DC的制备方法和来源 虽然一致认为,DC是功能最强的抗原呈递细胞,但用于制作MM疫苗的DC类型和获取方法目前缺乏一个标准化的方案。一般在动物实验和体外实验多采用血或骨髓的单核细胞诱导的方法来制备足量的DC,而临床阶段的研究多采用的是外周血或脐带血来制备DC。

5.2 MM抗原的选择 将肿瘤抗原负载于DC细胞上是发挥抗肿瘤效应的前提,因此肿瘤抗原的选择尤为重要。一般来说,将肿瘤细胞的特异性抗原负载DC细胞是最佳的选择,如MM细胞分泌免疫球蛋白(M蛋白),其包含能被T细胞特异性识别并结合的可变区(V区)序列抗原,V区含有的抗原决定簇又被称为独特型,是目前发现的最为明确的骨髓瘤特异性抗原。但是,MM的独特型抗原依然存在着免

肿瘤RNA等。在一定程度上弥补了因缺少骨髓瘤抗原发挥抗肿瘤效应的作用。Hayashi等[15]

的实验

也证实了这一点。

5.3 疫苗的使用方法 目前,DC疫苗的使用方法也缺少成熟的方案。在DC细胞的取材,负载肿瘤抗原方式,刺激DC成熟的细胞因子种类,回输体内的方式,使用的剂量和规程上都没有严格的标准,而在抗肿瘤的免疫效果评价上更是缺乏统一的标准。5.4 疫苗的安全性问题 免疫逃逸和免疫耐受的问题最严重的是导致自身免疫反应,由于正常的细胞表面也存在着和肿瘤细胞表面相同的抗原。因此在DC疫苗发挥抗肿瘤的免疫杀伤机制的时存在发生自身免疫反应的可能。6 结 语

通过DC疫苗来治疗MM是除了药物化疗外的又一治疗方法,虽然已经取得了很大的进展,但目前还不是一种成熟的治疗方法,尤其在国内,还没有普遍开展。但是,各种动物实验和各阶段的临床试验已经证实其疗效的确定性。相信在解决了以上各种问题后,DC疫苗在治疗MM或联合大剂量化疗的基础上进一步清除微小残留病灶,延长MM患者无病生存期,甚至治愈MM将成为可能。参考文献

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收稿日期:2011-10-10 修回日期:2011-11-23 编辑:伊姗

多发性骨髓瘤分子靶向治疗的研究进展

李宝军

※

(综述),高绍华(审校)

(天津市宝坻区人民医院普内科,天津301800)

中图分类号:R733.3 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2012)06-08-05

摘要:多发性骨髓瘤(MM)是淋巴造血系统常见的恶性疾病,化疗和造血干细胞移植是目前MM的主要治疗手段,但由于MM患者多数为不能耐受强烈治疗的中老年人,化疗及造血干细胞移植耐受性差,疗效受到很大,最终导致耐药和复发,目前MM仍然是一种不可治愈的疾病。近年来,随着对MM细胞生物学行为、疾病发生机制的深入研究,发现MM的发生、发展与细胞凋亡和增殖,骨髓造血微环境及细胞内信号转导通路(如磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶信号转导通路、热休克蛋白、蛋白酶体途径等)密切相关。针对相关效应分子的靶向治疗的应用大大提高了MM患者的治疗效果。

关键词:多发性骨髓瘤;效应分子;靶向治疗

ResearchProgressofMolecularTargetTherapyforMultipleMyeloma LIBao-jun,GAOShao-hua.(DepartmentofGeneralInternalMedicine,TianjinBaodiPeople′sHospital,Tianjin301800,China)

Abstract:Multiplemyeloma(MM)isacommonmalignantlymphoidhematopoieticsystemdisease.ChemotherapyandhematopoieticstemcelltransplantationiscurrentlythemaintreatmentofMM.DuetothemajorityofMMpatientsareelderly,whowerepoorlytoleranttoextensivetreatmentwithpoorendurancetochemotherapyandhematopoieticstemcelltransplantation,whichresultedinaverylimitedeffect,andeventu-allyledtodrugresistanceandrelapse.Currently,MMisstillincurable.Inrecentyears,withthefurtherinves-tigationofthebiologyandthepathogenesisofMM,it′sfoundthatMMwascloselyrelatedtocellapoptosisandproliferation,bonemarrowmicroenvironment,intracellularsignaltransductionpathwayssuchasphos-phatidylinositol3-kinase/proteinkinasesignalingpathway,heatshockproteinandproteasomepathway.TherelevantmoleculartargetedtherapyhasgreatlyenhancedthetreatmentofMM.

Keywords:Multiplemyeloma;Relevantmolecular;Targettherapy

多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是恶性浆细胞在骨髓中克隆增生性疾病,约占血液系统恶性肿瘤的10%。骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖,引起溶骨性骨骼破坏,骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白,正常的多株免疫球蛋白合成受抑制,本周蛋白随尿液排出,常伴有贫血、肾衰竭和骨髓瘤髓外侵润所致的各种损害。治疗的主要目的仍是减轻症状、延长生存期及改善生存质量。针对其发病机制的分