肿瘤相关性失眠概况及中医治疗研究进展

1565摇

·综述·

肿瘤相关性失眠概况及中医治疗研究进展

孙旭摇郭佼摇马云飞摇王笑民

揖摘要铱摇失眠是肿瘤患者高发的临床症状,它增加了肿瘤患者的症状负担,严重影响患者的生活质量。但是与其他肿瘤相关的症候相比,它并没有得到足够的重视,缺少统一的治疗指南。本文对现有的关于肿瘤相关性失眠(cancer鄄relatedInsomnia,CRI)的研究进行回顾,从CRI的定义及病因、临床筛查、药物及非药物干预措施等方面阐述了现有研究的利弊,重点结合中医经典及文献研究总结了中医药治疗CRI的理论依据,整理了现有的中医药治疗CRI的临床研究。综合来看,CRI的有效干预措施不足,需要基础和临床进一步的研究。

揖关键词铱摇失眠;摇肿瘤;摇临床试验

揖中图分类号铱摇R273摇揖文献标识码铱摇A摇doi:10郾3969/j郾issn郾1674鄄1749郾2016郾12郾043Researchproghessofcancer鄄relatedinsomniaandTCMtreatment摇SUNXu,GUOJiao,MAYun鄄fei,etal.OncologyDepartment,BeijingHospitalofTCMAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China

Correspondingauthor:WANGXiao鄄min,E鄄mail:wangxiaomin_bhtcm@126.com

揖Abstract铱摇

Insomniaishighlyprevalentincancerpatients.Insomniaincreasescancersymptom

burdenandimpairsqualityoflife.However,ithasnotgainedasmuchattentionasothercancersymptoms,andlackofstandardtreatmentguidelines.Thispaperreviewsthecurrentresearchesfromtheaspectsofdefinitionandetiology,clinicalscreening,pharmacotherapyandnon鄄pharmacotherapyinterventions.BasedontheclassicsofTraditionalChineseMedicine(TCM)anddocumentresearchprogress,wesummarythetheoreticalbasisofTCMforCRI.Inconclusion,welacktheefficientinterventionsforCRI,morepreclinicalandclinicalresearchesareneeded.

揖Keywords铱摇Insomnia;摇Cancer;摇Clinicalresearch

摇摇肿瘤相关性失眠(cancer鄄relatedinsomnia,CRI)

又称为肿瘤相关性睡眠障碍、癌因性失眠,是与肿瘤和肿瘤治疗相关的一个高发生率结果事件,作为肿瘤症状群中的一种,失眠在肿瘤患者中比较常

基金项目:国家自然科学基金(81373815、81202840);教育部高等学校博士学科点专项科研基金(20131107110014);北京市科委科技发展计划面上项目(KM201510025025);北京市医管局扬帆课题(XM201410);北京市科委首都临床特色应用研究专项(Z131107002213037)

作者单位:100010摇首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科

见,特别是肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤的患者[1]。相关报道显示,CRI发病率为19%~63%[2鄄4]。相关肿瘤症状研究表明,睡眠障碍的发病率仅低于疲乏,排在发病率的第二位[5]。现今,CRI的治疗面临文献的相对不足以及缺乏统一的诊断标准、确切的评估手段等难题,基于此,本文以回顾现有的关于CRI的研究为手段,希望能通过对文献的搜集总结寻找出确切证据,以支持CRI的评价和治疗,也为今后的相关研究提供帮助。1摇CRI的定义及病因

CRI是一个严重的临床症状,可造成患者白天

[孙旭(博士研究生)、郭佼(硕士研究生)、马云飞(硕士研究生)、王笑民]

作者简介:孙旭(19-),2015级在读博士研究生。研究方向:中医药防治恶性肿瘤的机制研究。E鄄mail:jiayousx@yeah.net

通讯作者:王笑民(1965-),博士,教授,博士生导师。研究方向:中医药防治恶性肿瘤的机制研究。E鄄mail:wangxiaomin_bhtcm@126.com

的疲乏,认知的负面作用(例如注意力和记忆力的减退),严重影响患者的健康和生活质量[6鄄8]。尽管如此,肿瘤相关性睡眠障碍并没有得到像其他肿瘤相关性症状的关注。许多评价肿瘤患者症状的量

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表,比如埃德蒙顿症状评价量表就不包含有睡眠

障碍。

睡眠是由大脑主动产生的生物节律控制有着重要作用,高质量的睡眠对睡眠对体温的调节和免疫过程,受环

境因素影响[2,9鄄10]。NK细胞的活性和

循环辅助性T细胞的数量有着积极的影响[9]眠障碍不仅影响患者的生活质量,还可造成更多的。睡健康问题,增加了患者的入院次数和医疗负担[11鄄12]的生活质量。有研究表明,并且还影响到患者的家属及陪护者的,睡眠障碍不仅影响肿瘤患者生活质量[13]早、不能熟睡。、睡眠时间短CRI主要包括入睡困难、睡眠中断;、临床表现为清晨觉醒过平均每周大于3个夜里的失眠,不能入睡或者夜里觉醒时间大于30分钟,睡眠时间与躺在床上的时间比值<85%,影响了患者日间的身体功能状况[14鄄16]一般人群的失眠症状按照病程可以分为3类,一过。

性或者急性失眠:病程小于4周;短期或亚急性失眠:病程大于4周小于3到6个月;长期或慢性失眠:病程大于6个月[17]择具有指导作用。

。明确分类对治疗方法的选

对于肿瘤患者,失眠的病因是不明确的,有多重因素可能影响到患者的睡眠,主要分为3类,包括风险因素、持续因素、诱发因素[6鄄8,16,18]主要包括:女性、高龄、家族史、个人史。、精神疾病风险因素等;持续因素主要包括:过多的白天睡眠、作息不规律、不实际的睡眠期望、长期不当用药史;诱发因素包括:肿瘤的侵袭引起的激素水平的改变,手术、放疗、化疗等治疗因素,其他症状比如疼痛、疲乏的影响,因肿瘤或者肿瘤治疗引起的压力等。由此可见,CRI的病因需要更多的分子层面的研究,针对病因的靶向治疗才能有望提供有效的临床干预。2摇CRI临床筛查和评估

与其他肿瘤症状一样,重视临床的筛查是有效治疗的关键。一些CRI患者就诊时不报告他们的睡眠问题,其中80%的患者假设这个问题是因为治疗造成的,60%的患者错误的以为症状只是暂时的,甚至50%的患者认为医生并不能帮助他们解决这个问题[14,19鄄20]institutes的睡眠问题ofhealth,NIH)。美国国立卫生研究院(national:(1)你是否有平均每周三个或者以上

推荐使用2个问题询问患者夜晚的睡眠问题?(2)这些睡眠问题是否对你白天的状态产生了负面影响?如果这2个问题的答案都

是肯定的,那么就需要患者做一个睡眠障碍的针对性评估。

目前最广泛使用的量表为匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburghsleepqualityindex,PSQI),该量表包含19个与睡眠障碍相关的条目,包含了睡眠质量、睡眠时间和睡眠因素等综合评价,得分越高代表睡眠质量越差,该表在国内由刘贤臣等[21]进行信度和效度检验,认为该量表适合国内患者应用。部分研究采用的是阿森纳失眠量表scale,AIS),但是优势在于对白天的的功能进行了评价相对PSQI,该量表只包含了(Athens5个条目insomnia,该表作,为一般的睡眠情况筛查具有快速方便的优势,但是作为深度的评测、评价效能较PSQI不足。

severity其他index,ISI)量表如失和埃眠普严沃重斯程嗜度睡指量数表((insomnia

sleepinessEpworth

用于CRI的评测scale,ESS),。患者的自我睡眠日记是一项重由于适用范围较为狭窄,不适要的主观评价工具,但是由于每天的记录负担和数据丢失问题使得可行性较差[21]床医生对随访时间较长、不能经常就诊的患者进行,睡眠日记有助于临睡眠质量评价。客观的评估可以采用多功能睡眠记录仪(polysomnography,PSG),其评价范围非常广,包括神经功能、心肺功能的评价,但是PSG评测需要患者在特定的实验室,这无疑减低了患者的依从性。现有的情况下CRI症状伴随疼痛和疲乏。,客观和主观的评估相结合是最好的评估方式[1][4]。为了更好的反应患者的睡眠状况和病因,以及焦虑临床工作中、抑郁等精神病学的,通常可以发现以及治疗效果,建议也对这些症状进行评估。由于,

目前缺乏国际公认的评估手段,临床试验设计中应该注意不能仅是多个评价方式的累计,更应该注重的是不同评估手段的互补性。3摇非药物干预措施3.1摇认知行为疗法

CBT)认知主要是通过多种干预措施相结合行为疗法(congnitivebehavioral,thraphy,制、刺激控制、认知重建、睡眠教育、睡眠卫生等包括睡眠限,达到改善睡眠的目的[7,22鄄24]腺癌失眠患者进行了为期。8Savard周的CBT等[25]对27例乳治疗,对照组采用常规治疗,主要的疗效评价采用ISI和PSQI,结果显示在睡眠效率、觉醒时间、ISI评分等方面,CBT治疗组患者的睡眠情况有明显改善,但是总睡眠时

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间没有显著差异。该试验结果也得到了Fiorentino等[26]和Berger等[27]两个大样本的随机对照试验的支持,这两个研究同样显示出CBT对乳腺癌失眠患者的睡眠质量和睡眠效率有较好的治疗效果,但是两个试验中采用的睡眠活动记录仪取得的数据差异无统计学意义CBT;而且Berger等[27]试验也表明,在义。治疗后Espie等1[28]年与对照组相比的研究纳入了不同类型的肿瘤失眠,差异没有统计学意患者CBT,对照组仅仅采用睡眠教育面取得了显著的改善干预组在睡眠潜伏期。、觉醒时间,5周后的治疗显示、睡眠效率方3.2摇Payne锻炼干预

对照组采用常规治疗等[29]尝试以步行锻炼作为CRI的干预

方法,,干预组患者在PSQI的评分和通过睡眠活动记录仪显示的觉醒时间和夜间活动显示出了显著差异,Tang等[30]的研究也支持了这一结果。Cohen等[31]观察了30例淋巴瘤失眠患者,治疗组患者进行了8周的瑜伽锻炼,与对照组相比,患者的PSQI评分有显著性差异。锻炼可能使CRI患者受益,但是现有的文献存在偏倚[32]以锻炼疗法的疗效需要更高级别的临床研究,所去验证。

3.3摇统评价Chung针刺治疗

,该研究结果发表在K[33]制作了一篇关于针刺治疗失眠的系

Cochrane图书馆,该系统评价纳入33个研究,涉及2293受试者,研究结果显示,针刺能够改善一般人群的睡眠质量。该系统评价纳入的研究干预措施包括一般针刺、头针、电针等,国内的诸多研究尝试从耳针、灸法、电针、梅花针、滚针、穴位埋线、拔罐、杵针等各方面探索对于一般人群的失眠的治疗,并且取得了一定的疗效。目前关于针刺治疗CRI的高质量研究不多,检索到的国外数据库文献研究多为小型的临床试验Otte等。[34]开展了一项单组临床试验,采用睡眠活动记录仪作为主要的疗效评价,经过3个周期的针刺治疗,10例乳腺癌患者的入睡时间和夜间觉醒时间得到显著的改善。在Feng等[35]开展的针刺对于肿瘤患者抑郁的疗效的研究和Frisk等[36]开展关于针刺对于肿瘤患者的潮热疗效研究中,睡眠障碍作为伴随症状也得到了显著的改善,但是因为睡眠障碍不是主要的治疗目标,因此通过这两个研究不能确定针刺是否对CRI具有直接的疗效。国内的宋建蓉等[37]开展了一项较大样本量针刺治疗CRI的随

机对照试验,试验组针刺百会、印堂、神庭、神门、足三里、三阴交,对照组口服艾司,采用睡眠效率和PSQI作为评价指标,试验结果显示试验组与对照组疗效相当,后期随访试验组疗效高于对照组,显示了针刺对CRI具有较好的疗效。在该实验中,虽然统计研究表明患者基线资料具有可比性,但是试验对纳入患者的肿瘤类型和治疗措施等较多因素未作详细的,因此该结论需要后期设计更好的高质量试验来验证。由于该研究中试验组同时还艾灸神阙、关元等穴位,试验组的疗效是来自针刺或者艾灸,也需要进一步分析探讨。4摇药物干预

关于药物干预CRI的文献非常有限,缺少相关的大样本随机对照试验研究。目前临床常用的治疗失眠药物有如下5类。4.1摇苯二氮卓类药物

非选择性拮抗酌鄄氨基丁酸A复合受体,具有镇静催眠、抗焦虑和肌松弛作用,是治疗失眠药物中应用最广泛的一类药物。按照其作用时间,可以分为短效、中效、长效三种。短效药物主要用于入睡困难的患者;中效药物对入睡困难和易醒的患者有较好的疗效。短效用药时间建议不宜超过4周,但是一旦患者选用了有效的短效药,很多患者拒绝停药或者换药。药物的不良反应为白天的持续镇静作用、眩晕和共济失调等。近年来,苯二氮卓类药物的滥用和依赖性已引起人们的广泛关注,长期大量使用和药物的依赖性已被临床证实[17]4.2摇非苯二氮卓类摇

。

非苯二氮卓类药物,像唑吡坦被报道有更多的

受体选择性和较少的不良反应[9]物的药效、安全性、耐受性以及药物依赖的长期研,尽管缺少该类药究,但是该类药物被认为优于苯二氮卓类药物[1]4.3摇抗抑郁药

。

临床上常用作治疗失眠的抗抑郁药包括阿米替林、多虑平、米氮平、曲唑酮等。如果患者失眠的主要病因是抑郁,那么该类药物可作为治疗失眠的首选药物。该类药物不良反应包括:口干、谵妄和体位性低血压等。4.4摇激素替代类药物

褪黑素可以通过调节睡眠觉醒周期来提高睡

眠质量[38鄄40]但是它所表现出来的口干,它或许可以使初期的失眠患者受益、便秘等不良反应同样不

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容忽视。同时,它在肿瘤相关性失眠的作用没有得

到进一步的研究。5摇CRI的中医病机分析

一脉灸经CRI可归属于中医学》《阴阳十一脉灸经“不寐》《冶黄帝内经的范畴,《》足臂十

和《难经》中都有记载,“不得卧、目不冥冶等。正常的睡眠依赖于人体的“阴平阳秘冶。不寐的病因错综复杂,核心病机在于阴阳失调,《灵枢·口问》言:“卫气昼日行于阳,夜半则行于阴,阴者主夜,夜主卧……阳气尽,阴气盛,则目瞑,阴气尽,而阳气盛,则寤矣。冶从阴阳的角度来说,睡眠可以归纳为以下几个方面:阳入于阴则眠;阳动于阴则梦;阳出于阴则醒。5.1摇外邪致病

外邪侵袭,损于阴阳。《灵枢·邪客》曰:“夫邪气之客人也,故令人目不瞑,不卧出者,……今厥气客于五脏六腑,则卫气独卫其外,行于阳,不得入于阴。行于阳则阳气盛,阳气盛则阳跻陷,不得入于阴,阴虚,故不瞑。冶《灵枢·淫邪发梦》记载:“正邪从外袭内,而未有定舍,反淫于藏,不得定处,与营卫俱行,而与魂魄飞扬,使人卧不得安而喜梦。冶《景岳全书》也将失眠分为有邪、无邪两类。5.2摇内伤情志

情志不舒,心神不安,肝气怫郁,心神不安而不寐。不寐,《内经》中有云:“肝藏魂,主情志,喜条达,恶抑郁。若数谋不决或情志不畅则肝气郁结,气枢不转,欲伸则内扰神魂而致不寐。冶《症因脉治·内伤不得卧》曰:“肝火不得卧之因,或因恼怒伤肝,肝气怫郁;或尽力谋虑,肝血所伤。肝主藏血·,寐不寐阳火扰动血室,神不安则不寐》中所说:“,。冶盖寐本乎阴则夜卧不宁矣情志不畅,,郁而化火神其主也。冶又如《,。景岳全书扰动心神神安则而不寐。

5.3摇营卫失常,目不得瞑

营卫是人体生命活动的重要物质基础,他们的

正常运行是人体必需维持的基本生命节律[41]生理上看,卫气的正常运行造成了人体的日常睡眠。从觉醒,而且这种规律是与自然界的昼夜节律相应的。人体睡眠觉醒节律是依赖于卫气随天时交替行于阴阳。《灵枢·口问》:“卫气昼日行于阳,夜半则行于阴。阴者主夜,夜者卧。冶又“阳气尽,阴气盛,则目瞑;阴气尽而阳气盛则寤矣。冶《难经·四十六难》曰:“荣卫之道涩,故昼日不能精,夜不得寐

也。冶故营卫失和,运行无调而致不寐。

5.4摇饮食失节,脾胃不和

脾胃中焦是全身气机升降之枢纽,饮食失节,脾胃不和所导致气滞中焦,脾胃升降失司而不寐[41]安。如明代荣景明所言。阳不升,浊阴不降:“,中脱之气窒塞不舒阳气浮越于外而卧寐不,阴阳之脉逆而不下,而不寐之证作矣。冶或过食肥甘厚味,蕴湿成痰,久而化热,酿生痰热,扰动心神而不寐。如《张氏医通·不得卧》云:“脉滑数有力不眠者,中有宿滞痰火,此为胃不和则卧不安也。冶

6摇CRI的中医证型分析

CRI曹欣等[41]对200例CRI患者进行调查,发现

(8%的中医证型分为肝郁化火(13%)、痰虚火旺)、(16%心胆气虚),且实证的失眠程度较虚证的失眠程(18.5%)、心脾两虚(44.5%热内)、扰阴度重。王志祥等[42]经过多年的临证经验将化疗的肿瘤患者分为脾虚湿困、肝胃不和、心胆气虚、心阴亏虚、心脾两虚等5个证型,认为CRI患者在化疗期间心脾两虚的证型最多。众多的医家经验和调查关注的是普通人群的失眠,关于CRI的中医证型研究不多,由于缺乏研究支持,现在尚不能确认肿瘤患者与普通人群失眠的中医证型的差别。同时CRI是否由于患者接受的抗肿瘤治疗的类型不同而有所差别,需要更多的研究来探索。7摇CRI的中医药干预疗法

除了针刺治疗CRI得到广泛关注外,在辨证施治原则指导下给予CRI患者中药组方的疗效得到了临床的证实。

7.1摇中药干预张志明[43]报道了天王补心丹对证属阴血亏虚、虚火内扰心神的肿瘤患者的失眠具有较好的改善,有效率达到82.37%。李志明等[44]采用加味桂枝1甘草龙骨牡蛎汤治疗35例符合心阳虚的CRI患者,

另一项单臂临床试验显示辨证论治可以较好改善个疗程后总有效率为94.29%。裴霞等[45]组织了CRI不足的症状。吴智琴。但是这些非随机对照的试验证据力度[46]观察了自制中药足疗治疗肿瘤患者失眠症状的疗效(分为酸枣仁组成为酸枣仁汤和天王补心丹二方加减,治疗组给予自制的中药粉剂、茯苓、生地黄、麦冬)开水冲泡后,主要成,患者浸泡双足,对照组给予安乐舒定片1mg,1个疗程环球中医药2016年12月第9卷第12期摇GlobalTraditionalChineseMedicine,December2016,Vol郾9,No郾12

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后,治疗组患者的睡眠总时间得到了显著的改善。王珺[47]采用经典方“孔圣枕中丹冶治疗证属心肾不交的CRI患者,取得了较好的临床疗效。7.2摇穴位按压

宋亚平等[48]将100例化疗期间失眠的患者随机分为2组,对照组给予常规护理,观察组在此基础上给予耳穴压豆,干预10天后,使用PSQI和睡眠效率值进行评价,观察组的总有效率达到80%。陆凤琴等[49]和金淑等[50]都采用了耳穴压豆法治疗CRI,也均取得了较好的疗效。上官小影等[51]对CRI纳入的156例患者随机分组,试验组在常规护理基础上采用手掌穴位按压,对按压力度、时间进行了较.为严格的要求3摇1%灸法

。

,1个疗程后,试验组有效率达到了

7.徐颂安[52]在患者化疗前5天对关元、足三里、脾俞等穴位进行隔姜灸,每周3次,每次20分钟,治疗持续至化疗开始后第60天,患者的的失眠症状得到较大改善。

国内中医药干预CRI都取得了较好的疗效,但是上述试验都未采用权威的量表作为评价工具,样本量较小,中药干预的临床试验方法学质量较低,加上CRI中医证型的不统一,这都了中医药治疗CRI的大型多中心的临床试验的实施。8摇讨论

活质量有严重的影响CRI增加了肿瘤患者的医疗负担,应该引起临床医师和研究者,对患者的生

的重视。CRI病因较为复杂,发病机制的探索需要更多的试验研究。面对CRI患者,应综合患者的整体状况,制定合理的睡眠目标,选择个体化的治疗才能使患者受益。CBT疗法无不良反应,患者容易接受,通过对现有的关于CBT的大样本随机试验研究回顾,CBT的疗效有足够的证据支持,但是由于其他干预措施缺少高质量的研究CBT是否对于其他干预具有优越性,因此还不能确认[53]样本随机试验中,采用睡眠活动记录仪作为。在部分大CRI疗效客观评价,虽无统计学差异,但这可能与睡眠活动记录仪低敏感性有关,Buysse等[54]指出,睡眠活动记录仪不如睡眠记录准确,但是作为一种客观的测量指标,具有临床适用性,可作为患者主观评价睡眠参数的标准。实际临床工作中,CBT治疗较为繁琐,对临床医师的实施技能较高,其临床可行性

可能低于药物治疗[4]研究显示,非药物治疗对于。

CRI有显著地改

善,但是晚期的肿瘤患者,由于病情的严重使得CBT的作用受限。对于肿瘤病人来说,综合患者的预期的生存期和生活质量,谨慎的使用药物是合理的支持疗法,因为它能明显地改善患者的生活质量[2]但是可能的药物长期依赖性问题是不容忽视的,。对于接受肿瘤治疗的患者来说,另外一个需要关注的是药物间的相互作用。美国国立癌症研究所推荐药物性和非药物性干预联合应用。目前尚未有较多的非药物干预与药物干预联合治疗的研究,其联合应用的疗效需要更多的临床研究去验证。

目前的西医治疗采用的药物干预造成的患者药物负担以及与肿瘤治疗用药之间不可忽视的药物之间作用,使得CRI患者对西医治疗耐受较差,考虑到辨证施治原则指导下的中药和针刺对CRI显示出了积极的信号,现有的研究已显示中药和针刺对于一般人群的睡眠问题有较好的改善,因此需要更多RCT研究来证明其安全性和疗效的设计良好的关于中医。

药疗效的大样本参

考

文

献

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((收稿日期本文编辑:2016鄄02鄄19)

:韩虹娟)