中国细胞生物学学报ChineseJournalofCellBiolo即2011,33(4):407一14htP:刀www.ctjcb.orgIP3及其生物学功能研究进展R尚蕾/熊鲤/王慧芳*(中南大学湘雅医学院人体解剖与神经生物学系,长沙引0013)摘要受体相互作用蛋白3(reeeptor-interactingprotein3,Rlp3)是班p家族成员之一,具有特异的丝氨盼苏氨酸激酶活性\"其独特的C端结构不具有介导死亡所需要的蛋白结构域却能够感受细胞内环境的变化从而细胞的死亡;它具有RIP同型结构域(租Phom\"帅icinieractionmoi式t双IM),能与租Pl结合并发生磷酸化从而核因子一沼(nudearfacto卜kaPPaB,NF一妞)的活性变化,这与细胞的存活密切相关\"本文对mP3的结构特性!它与其他信号分子的相互作用!其所具有的生物学功能等方面的研究情况作一综述\"关键词犯P3;细胞死亡;核因子一沼;肿瘤坏死因子一a1RIP蛋白家族受体相互作用蛋白家族(recePto-irt~ntingpro-infetalnil,Rlpsv)是一类具有特异的丝氨酸(serine)/苏氨酸(threonnei)激酶活性的蛋白,其在结构上都具有一段保守的激酶结构域,因此,该蛋白家族成员具有C末端,其不存在某种特定结构,如死亡结构域,却能够介导细胞的死亡和存活I]\"8租P3和RIPI在N!C末端之间都拥有一个租P同源结构域,这使得二者可以相互作用\"正是由于IP3在这些方面的特殊性,使得它的功能有别于其R一些共同的生物学功能,在细胞受到外界环境的胁迫时,如病原体感染!炎症反应,它们被上游信号激活,将引发一系列下游的级联反应\"有的成员能介导激活转录因子;而有些成员被激活后则协助死亡信号的转导从而促进细胞死亡\"因此,田P蛋白家族是一类重要的调节细胞死亡或存活的信号分子\"目前,刃P家族了解得较多的主要是Rlpl!刃PZl]!租P31l3],2他家族成员\"因此,越来越多的学者开始关注租P3及其可能发挥的生物学效用\"2RIP3的分子结构和生物学功能2.1mP3的亚细胞定位与分子结构2.1.1犯p3简介早在1999年,SunI81和Yu等9]发1现租p3(reeeptor-interaetingprotein3)是属于租p家族的新成员,因其N端含有一段激酶结构域,又称之为和R1P4l].,近年来研究人员发现了刃Psl]!RIP6和sRIP7\"RIP6与租P7由于富含亮氨酸重复序列(leucine-iehrrPeat,L双),因此又称LRRKI和LRRKZ[6]\"班PIe的C末端是一段死亡结构域(deahtomaidn,DD)序列,而RlpZ是天冬氨酸特异性的半肤氨酸蛋白水解酶募集域(casPaserecruitncnlidomain,cARD)元件,刃P4和Rlps均为n个重复的锚蛋白(ankyrillrPeeats,ANK)\"与家族中其他成员不同,Rlp6和Rlp7则含有一些特殊的蛋白序列元件,如:L双序列!Roc/COR结构域皿asofeomPlexprotoin,Roe:C一emtnalofRoe,CO砌以及IPK一R103]\"它拥有一段家族成员中所共有的高度同源的激酶结构域,却有着和其他家族成员截然不同的C末端,它的C端不存在死亡结构域(图l)\"租P3拥有丝氨酸(serine)/苏氨酸(threonine)激酶活性,能够感受细胞内环境变化,进而细胞的死亡和存活11-]\"它广泛表达于胚胎和大量成熟组织中112],已报道表收稿日期:2010一10一26接受日期:2010一11一30国家自然科学基金(N\".81070729)!中南大学研究生学位论文创新基金困认2010ssxt258)和高等学校博士学科点专项科研基金困020100162110067)资助项目尽共同第一作者\"*通讯作者\"Tel:0731一5553仪洲2l,Fax:0731一88879斜l,Bmail:huall目u-ng@fafailisu.edniJ.cnwD4o重复序列(图l)\"有研究者l]称,Rlp7的这些特7殊的结构可能与老年性痴呆等一系列的神经退行性疾病有关\"更为特殊的是,RIP3具有一个非常独特的084#综述#KlnasedomainRHIMCARDmotif518姐541姐De川五dOlm幼in....口KinseaROC洲coRWD4IANKOL双...件一一毋日.份784用P4...卜一8...盼765川PS(sgZs吕)K671皿一一月卜一双卿羚气卜口...卜一一一)~一-诩翎伪5一书.....一月...一一)2070川P叹L燃一).2534犯P7(LRRKZ)图1砒P蛋白激酶家族成员(据参考文献11,3修改)lFig.lThemembersofRIPldnasefamUy(mod访edfromrefereneesl-,,,31)达租P3的组织有:肝!肾!脑!肺!心脏!攀丸!脾!前列腺!淋巴细胞!胎盘!胰腺!骨骼肌!结NES),分别为NLS(aa442一472)!NESI(aa255一2)!NESZ(aa344一354)!NES3I(aa116一126)和NES3肠\"在染色体上的研究显示,其定位于人类染色体14qllZ,小鼠染色体14BI\"Jeong等[,4]发现犯P3拥有一个a螺旋结构且存在温度依赖型的构象变化\"11(aa121一131)\"其中NESI和NESZ以染色体区域维护蛋白l(ehromosomeregionmaintenaneel,CRMI)依赖的方式介导Rlp3出核日].,NES3则不需要cR为11的协助\"另外,Hela细胞中外源表达的班P3在来普霉素B(L叩tomyeinB,LMB)[,.,,8]中通过37oC处理后,发2.1.2亚细胞定位)核质穿梭蛋白尽管人们弄明白了租P3在哪些组织中表达,但关于其在哪些细胞器中存在至今尚无定论\"有研究者[]称R2IP3定位于线粒体\"外源表达的租P3或班Pl,在细胞内以点状形式分布于线粒体,因此二者很有可能在线粒体处发生相互作用\"利用caspase抑制剂z一vAD-现其大多定位于细胞核内,说明租P3是一个能够自由在核质间穿梭的蛋白,主要的核输出方式是CRMI依赖的,即通过NEsl和NEsZ实现[,6]\"2.1.3Rlp3剪切体)Rlp3p和Rlp3Y研究指出110,]Flk和特异性抑制easpase一n3!一6!一7!一8!一10的抑制剂z一DEVD来处理细胞,发现犯P3作用于线粒体上游以激活easpase,并且认为可能Rlpl或租p3与I型肿瘤坏死因子受体相关的配合物分子(TNFR一1-assoeiatedadaptermolecule,KAIDD)类似蛋白相互作用,在线粒体激活casPase一2,而不是在TNF租信号复合体中激活easpases[,.]\"但是,Yang等,/]在Hela细IPR3在细胞内存在两种剪切体,即RIP3p和租P3下,它们来源于两种不同的剪切方式\"与全长的租P3不同,mP3p和mP3Y均拥有被截断的N端结构域,且c末端更短,因而缺乏核质穿梭以及诱导凋亡的能力l0]\"相对于正常组织,租P3Y对租P3的比例在结肠癌和肺癌细胞中明显增大I.91,预示着失去了凋亡活性的RIP3Y可能与肿瘤发生有着重要关联\"犯P邓和班P3y两者可以下调租P3诱导的凋亡,它们能把租P3胞中过量表达刃P3,发现租P3定位于胞质,并且可以在胞质和核之间穿梭\"他们在班P3上找到一段非经典的核定位信号(nuelearloealizationsignal,NLS)和富含亮氨酸的核输出信号(nuelearexportsignal,诱导凋亡的比例下调将近一半左右I.9]\"租P3的亚细胞定位以及其相关分子结构的分析,使得我们对它的细节了解得越来越多,这有助于尚蕾等:RIP3及其生物学功能研究进展我们进一步将其结构与其所具有的生物学功能相互营养不良!细胞因子刺激)等环境因素的伤害时,细联系起来,从而更好的理解其在细胞中可能发挥的胞也会出现大量急速死亡,这种死亡的方式通常称作用以及它的生物学意义\"之为坏死\"研究发现当casPase被抑制或者没有充分活化的时候,介导凋亡的细胞因子也可以导致坏死[2].\"过量表达的2.1班P3的生物学功能.2.1班P23与casPase依赖型凋亡因此,为了区别这种受体介导的坏死和通常所提及的物理或化学因素导致的坏死,有学者又将这种细胞死亡定义为程序性坏死阅,例如,在小鼠纤维肉瘤L929细胞中,TNF一a导致坏死而不是凋亡[]\"在缺62乏casPase一8激活配合蛋白队DD的人类白血病Jurkat细胞系的T细胞中,活化TNF一a的受体会导致坏死阴\"咫P3可以诱导细胞凋亡l9,,s],在一些细胞系中发现有0z过量表达的RIP3,并且能最终导致细胞的死亡,例如:phoenix一A(293T)细胞!Hela细胞!293E肾上皮细胞(293ErenalePithelialeells)和MCF一7乳腺癌细胞(breasteaeinomraee一15)\"同时在Hela细胞中还发现easpase被激活,而脚3可能是位于Blc一2家族成员的上游[],并2认为casPase一2!一3!一7!一o是该途径中的成员,这r虽然有文献报道其发生过程可能和溶酶体以及线粒体损伤有关[],但T8zNF一a介导的细胞坏死的具体机制仍然不明\"在TNF一a诱导的程序性坏死过程中,easpase一8作用于租pl的Asp324位点,将其剪切I,9,,o],生成的C末端产物,无法激活NF一沼,但能促进细胞凋亡[]\"在凋亡刺激下,c03aspase一8也能够特异性的剪切Rlp3的Asp328位点[,.],剪切之后的犯P3缺乏激酶结构域,且该凋亡过程可以被caspase的抑制剂z-vAD一Fmk阻断,说明全长的RIP3可以介导caspase依一过程依赖于班P3的C末端,而不是激酶结构域或者班Pl与其的相互作用的区域(RHIM),这也就是说过量的租P3能够诱导caspase依赖的细胞凋亡[0]\"后续,2的研究表明l],在过量表达显性负突变的R0IP3(突变的位点为1一436aa)的细胞中,观察到肿瘤坏死因子一a(tumorneerosisfaetora,TNF一a)介导的easpase的活性被抑制,这预示着RIP3参与TNF一a介导的凋亡通路\"进一步研究显示l],在人体肝癌细胞系QGY12-赖型和非casPase依赖型的细胞凋亡途径并激活NF-7703中,仅仅含有其独特的C末端(22小518a)截断的租p3位uneatedRlp3,皿p3),可介导凋亡,说明其C端在介导凋亡的过程中发挥了重要作用\"负显性的Fas相关的死亡结构域蛋白(dominant一eganivemuttantofFas一associaetwithdeathdomainprotein,FADD一DN)明虑,通过剪切以后的RIP3(犯9一518aa)仅仅能介导csaPase依赖的凋亡,但NF一沼的活化程度却提高了,也进一步说明租P3的激酶活性是非caspase依赖性的凋亡激活所必须的\"据zhang等I]报道,大量租P233使细胞的能量代谢出现紊乱,通过上调糖原磷酸化酶(PYGL)以及谷氨酸脱氢酶(GLUDI)活性,过量产生相关底物)磷酸化葡萄糖和a-酮戊二酸,加速线显阻断t咫p3介导的凋亡,负显性的租P3(租P3~DN)却不能阻断FADD介导的凋亡,因此推测t租P3可能是位于肿瘤坏死因子受体1(tmUrnoecrosifctoarrecePtrol,TNFRI)信号通路中FADD的上游价]\"EADD在TNFRI.凋亡通路中起着非常关键的作用,但是,它并不是TNF一a介导的凋亡中的唯一途径12,]\"将显性负突变32的EADD转染入过量表达租P3的乳腺癌细胞MCF一7细胞中,发现凋亡过程并没有被抑制,而在侧P3显性负突变的细胞中,TNFRI诱导的细胞死亡在一定程度上被抑制l],说明租P83可能是处于TNF一介导的死亡通路的下游的一条途径\"这一现象与之前在人肝癌细胞系QG丫7703中观察到的不同,可能是由于运用的细TNr#aCasPases3.PIR压而王面刃丫/}e一pas一卜一vAD\\!PYGLGlueose\"l-PhosPhate一卫咔G,\"/6LUDIL\"G丫/\"lyc\"二\"二价如吻如匕幽l态\"!-匕G几心亡优么姐dr加~~令双认盆响孟孟R礴/一_胞系类型不同所带来的差异\".22.2RIP3与程序性坏死除了细胞凋亡这种/主图2Fig.2动的自杀0式死亡,很早人们就已经发现细胞受到物理因素(如高温!低温!辐射!缺氧)!化学因素(如强酸!强碱!有毒物质)或生物因素(如病原体!IP3引发的坏死机制图(据参考文献四修改)Rromreffereneei321)ThemeehanismofRIP3一indueedneerosis(modified#综述#粒体内三梭酸循环,引起活性氧物质(earticvooXygen水平,并且这种情况只需要租P3的C末端序列而不依赖租P3的激酶活性\"两者看似矛盾,却共同说明species,ROS)过量聚集,最终导致细胞出现死亡(图2)\"与此同时,其他一些研究人员对该方面的工作进行了很好的补充,并指出ROS!刃Pl!租P3是No介导的细胞死亡所必要的[,,]\"使用neerostatin一l以及班Pl和班P3沉默的细胞可以更好地抵抗NO介导的坏死,说明细胞抵抗坏死需要租P激酶和抗氧化了一个问题:即过量表达租P3会在一定程度上促进NF一沼激活\"Kaso躇[]进一步确认了租P3在NF一2忍激活过程中的作用,他利用在Hela细胞中过量表达的租Pl或租P3,并用TNF一a诱导,结果表明,过量表达租Pl后,几乎整个细胞内的NF一沼均移位入核,过量表达RIP3则使大约50%的NF一沼移位,而对照则仅有10%NF一沼移位入核\"说明,过量表达租P3对NF一沼的激活有着一定程度的增强作用,不过这种能力明显低于RIPI\"物\"迄今为止,很多的研究都证明租Pl和班P3介导的细胞死亡是通过受体信号级联反应来实现的\"然而,非受体依赖型程序性坏死的班Pl和租P3介导模式是通过No起作用的[]\"3总之,租Pl和租P3不仅仅介导TNF一a诱导的程序性坏死,还可能参与NO介导的细胞坏死\"这很好地说明了班P3在细胞坏死中发挥的作用,并且,进一步让我们明白,班P3介导的细胞死亡是多方面的,且.22.4班P3与细胞因子的相互作用用TNF一a处理后,细胞表达的租P3使得细胞转向程序性坏死[]\"93Zhang等I,,]的研究发现租p3并不在A型的NIH3T3细胞中表达,这种A型的NIH3T3细胞是一种在zVAD有其复杂性\".22.3犯P3与细胞存活租P3调节细胞的存活,主存在时可避免TNF一a介导的凋亡的细胞;然而,在zVAD存在时,RIP3使得N型的MH3T3细胞中TNF一a介导的程序性坏死增强了,此时,通过下调N型的NIH3T3细胞中的RIP3表达量可避免程序性坏死\"要是通过调节NF一忍的活性来实现的\"而班P3在NF一沼通路中的作用并不仅仅是负那么简单\"现有实验结果显示,租P3在NF一虑激活过程中的作用是复杂而又矛盾的[8,,22091:()R1IP3抑制NF一沼的激活:犯P3能与租Pl相互作用并结合于TNFRI信号复合体内,RHIM和核定位信号(NLS,442一472aa)是二者相互作用的结构基础[3.,]\"在R53IP3双突变的小鼠He等19]和ch\"3等l]也证明了程序性坏死的信号通路0#的必要条件是租P3的激酶活性和刃P3的RHIM\"这些都表明RIP3是一种可以转换程序性坏死和存活的关键分子,且它们会形成一个功能性的复合体,这一复合体与其他诱导凋亡和NF一妞的复合体不同\"接下来,He等l]在小鼠L92939细胞!zvAD存在的巨噬细胞等细胞中对TNF一a介导的程序性坏死进行了深入研究,发现在不表达租P3的细胞系中,联合TNF一a胸腺细胞中,由TNF一a!TLRZ和TLR4介导的NF一沼激活没有任何下调迹象[0],可见,NF一虑的激活并不完全依赖于刃P3\"相反,班P3通过RHIM结合租Pl,使后者发生磷酸化,从而抑制犯Pl或TNF一a诱导的NF一沼活化l]\"这种抑制作用依赖于RIP3和RIPI的52和smacmimei\"t处理可导致凋亡(这种凋亡可以被zVAD抑制)且不能介导程序性坏死的转换,说明RHIM结构域以及RIP3的激酶活性[]\"A2630缺陷型小鼠在出生后不久就因为炎症而死亡,并且它的细胞对TNF一a诱导的凋亡非常敏感四,但RIP3双突变小鼠却是健康的\"这可能说明租P3对于NF一忍的,对于细胞的生存而言并不是那么重要[.2]\"另外,在Ti堆赖的NF一由信号通路中,RrIP3也起了负作用,它同样借助朋IM与Tri境争结合租Pl,下租P3在程序性坏死的转换过程中发挥了重要作用\"尽管犯P3不是TNFRI介导的复合物I的组成物,但是,在Smaemimetie存在的情况下,它和TRADD依赖的复合物nA或者犯Pl依赖的复合物nB存在相互联系(图3)\"目前还不是特别清楚租P3和租Pl在这些复合物中形成的是异型二聚体还是同型二聚体\"租P3在复合物llA或者nB中被激活并且在199号丝氨酸处发生自身磷酸化,但是,这一激活机制的发生顺序至今仍不很明朗\"在体内,租Pl和租P3的磷酸化以及它们对FADD的募集作用是相互依赖的l]0.,租Pl和租P3的相互作用可以被mPI激酶抑制剂necrostatin一1消除,说明刃Pl激酶活性对于租Pl和租P3稳定的联系是必需的\"neerostain一1还可以消调Ti崛导的NrF一-出的激活18几(3)过量的租P3促进2NF一KB的激活:有报道l]指出在2983E细胞中过量表达刃P3并不能激活NF一沼,相对于RIPI和TNF租提高NF一虑报告基因的表达水平而言,租P3对刀F-超的作用不应被认为是正\"也有报道[]指出Pho9enix一A细胞中过量表达的租P3会提高人子飞超基因的表达尚蕾等:租P3及其生物学功能研究进展TRADD-dependenteomPlesIIA犯P1kinaseependentcomPlexIIBCasP别沈一8efieientor-inhibitdeAnunkno块0AnunknownIncreasedenergymetabelismNeeroPtosis图3mP3与细胞因子的相互作用(据参考文献13修改)1Fig.3Theinteraetionofmp3withsomeeytokines(modi6edfomrefrereneel,,l)除租P3程序性坏死所导致的特异性磷酸化\"然而,在体外,RIPI不能使犯P3发生磷酸化,川P3却可以对RIPI进行一定程度的磷酸化\"总的说来,租Pl!来,而不是通过避免RIP剪切来施行\"3其他3.1程序性坏死的干预与有研究者l]发现,小鼠巨细胞病毒感染会导l4致租P3依赖型的坏死\"而RIP3激酶活性和RHIM依赖的相互作用可以控制病毒相关的坏死,病毒介导的死亡的发生不依赖于班Pl,因此,它和TNF一a依赖的程序性坏死有很大区别\"在病毒感染期间,lRvA(M45病毒编码的RIP激活抑制物)与租P3结合并破坏TNF一a依赖的程序性坏死中的租P3与租Pl的租P3和未知激酶相互间的磷酸化仍然是个未知数,IPR3与一些细胞因子的相互作用如图3所示\"Cho等l]的后续工作表明,F04ADD对于租P3的募集是必需的,租P3在TNF一a处理过的Jurkat细胞的活化过程中是必需的\"然而,现在还不清楚如何去解释用TNF一a处理FADD缺陷型的Jurkat细胞后,所表现出来的对于程序性坏死的耐受\"另外,在RIPI激酶抑制剂neerostatin一1存在的情况下,RIPI仍然会在TNF一a处理的FADD缺陷型Jurkat细胞中发生磷酸相互作用\"因此,它可以抑制这两种死亡途径,更重要的是,vlRA突变的病毒在正常小鼠中的减少和在RIP3缺陷型小鼠中的减少是一致的,因此,寄主在抵抗病毒感染介导的坏死时viRA发挥着非常重要的功能,并且对于多种病毒编码的细胞死亡起到了很好的抑制作用,它不仅会抑制凋亡而且也会抑制病毒清除的坏死机制\"同时,Norhingtotn等[]发现单24剂量的neerostain一1可以降低脑缺血缺氧损伤后细t胞的坏死,同时推测该药物很可能是通过干扰RIPI-IP3引发的氧化损伤和炎症反应来发挥作用的\"有R研究[3甘旨出在成熟的T细胞中存在一种T细胞受体4介导的程序性坏死,并且在FADD缺陷型的成熟T细化\"这说明,租Pl和RIP3在缺少队DD的情况下可以被激活,两者可能作为TRADD复合物nA的组成物\"接下来他们还发现在复合物HA中的RIPI可以在凋亡过程中被剪切,这种情况可以被zVAD所抑制\"在凋亡刺激下,RIPI的剪切机制可能是用来保证蛋白处于非活化状态时,细胞对凋亡的耐受,从而避免租Pl介导的基因活化和程序性坏死\"Cho推断,虽然租Pl可被caspase剪切,但这可能并不活化激酶,zVAD可能使细胞对于程序性坏死敏感化,当存在csaPase抑制剂的时候,全长的RIPI仍然可以在复合物nA中被检测出来,因此这一过程是通过一些因子124#综述#473(3):285一91.胞中,该凋亡过程显著增加,T细胞受体介导的程序性坏死似乎并没有班P3的参与也不需要自噬体,说明FADD可以负T细胞受体介导的程序性坏死,且不需要RIP3的参与\"XieLN,ZhangN,ChenML,LiQX,ZhouHM.PreParationandsubeellula;loealizationofantibody鹉ainstRlp3.细胞与分子免疫学杂志2006;22(5):660一3.MeylanE,MartinonF,ThomeM,GsehwendtM,TsehoPPJ..2班P3与其他因子的关联3Huang等[]在大鼠体内证明,当升高Hcy4s水平IP4(DIK/PKK),anovelrRnemberoftheRIPkinasefamily,aeti-vatesNF一kaPPaBand15ProeessedduringapoPtosis.EMBOReP时,rHCYZ会显著上调,rHCYZ可介导鸡胚胎细胞凋2002;3(12):1201一8.ZhaJ,ZhouQ,XuLG,ChenD,LIL,ZhaiZ,eral.RIPSisalp一homologousindueerofeelldeath.BiochemBioPhysResR亡和胚胎畸形,其N端和人源性的租P3(human犯P3,砚P3)很相似\"Zhao等[]使用了正常的和异常的人54类胎儿心脏以及培养的正常人类胎儿心肌细胞来探索其中是否存在关联,结果表明,先天性心血管畸形和hRIP3的过量表达是相关的\"并且,他们证明了Connun200u4;319(2):298一303.GreggioE,LewisPA,vanderBrugMP,AhmadR,KaganoviehA,DingJ,elal.MutationsinLRRKZ/dardarinassoeiatedwithPariknsondiseaseaermoretoxiethanequivalentmutationsinthehomologouskinaseLRRKI.JNeuroehem2007:102(l):93一102.DaehselJC,NishiokaK,Vilarino一GuellC,LineolnSJ,Soto-ortolazaAl,KachergusJ,eral.HeterodimerizationofLrrkl-同型半肤氨酸介导的先天性心血管畸形和过量表达的h租P3相关\"Mueha等[46]发现RIP3位于微管中和肌动蛋白一13家族成员AtKinesin一13A相互作用,参与微管结构的重组并且可能与Rho蛋白(RhoProteins,LrrkZ:ImPlieationsforLRRKZ一assoeiatedParkinsondisease.MeehAgeingDev2010:131(3):210一4.SunX,LeeJ,NavasT,BaldwinDT,StewartTA,DixitVM.RIP3,anovelaPoPtosis一indueingkinase.JBiolChem1999;ROP)的植物顶端生长有关\"274(24):16871一5.4展望IP3是通过能量代谢和细胞死亡相联系的,因RuPWY,HuangBC,ShenM,QuastJ,ChanE,XuX,etal.Iden-tifieationofRIP3,aRIP一likekinasethataetivatesaPoPtosisand此租P3可能在一些代谢类的疾病中发挥作用,例如,脑缺血和糖尿病中抑制RIP3可以降低坏死的程l0FkaNPPaB.CurrBiol1999;9(10):539一42.andenabeelePV,GalluzziL,VandenBergheT,KroemerG.Mo-leeularmeehanismsofneeroPtosis:anouleredeellularexPlosion.度,川P3将来可能作为坏死相关疾病的药物靶点\"同时,对于一些神经退行性疾病,如阿尔茨海默病!NatRevMolCellBiol2010;11(10):700一14.MeylanE,TsehoPPJ.TheRlpkinases:erueialintegratorsof亨廷顿氏病,它可能也发挥着作用\"急性青光眼早期神经元也会出现死亡,这种细胞死亡或许也有一部分是通过班P3来介导的\"这会使得某些激酶抑制剂类的药物得到发展,从而降低神经元死亡的数量,最大程度地减少病人视野的丢失\"而且,一些病毒l3eellularstress.TrendsBioehemSei2005;30(3):151一9.l2NewtonK,SunX,DixitVM.KinaseRIP315disPensablefornor-malNF一kaPPaBs,signalingbytheB一eellandT-eellreeePtors,umorneerosisftaetorreeePtorl,andToll一likereeePtors2and4.MolCellBiol2004;24(4):14一9.andenabeelePV,DeelereqW,VanHerrewegheF,VandenBerghe工TheroleofthekinasesRIPIandRIP3inTNF一indueedneero-的侵染也会在一定程度上抑制班P3依赖的程序性坏死,通过深入研究这些病毒中的关键分子,或许能开发出相关的药物来抑制细胞的坏死\"在肿瘤中凋亡l4515.SeiSignal2010:3(115):r4.eJeongMS,ParkJS,JangSB.Cloning,overexPression,Puri-ieation,andeharaeterizationofreeePtor一finteraetingProtein3truneationinEseheriehiaeoli.APPIBiochemBioteehnol2007:途径通常都是没有被激活的,那么,或许能够通过药物的刺激或者条件的改变来诱发肿瘤细胞通过租P3来诱导其死亡\"参考文献(References)LeeSH,StehlikC,ReedJC.CoP,aeasPasereeruitmentdomain-141(2一3):175一86.l5SusinSA,LorenzoHK,ZamzamiN,Marzol,BrennerC,Laro-ehetteN,eral.MitoehondrialreleaseofeasPase一2and一9duringtheapoPtotieProeess.JExPMed1999:1(2):381一94.l6angYY,MaJ,ChenY,WuM.NueleoeytoPlasmieshuttlingofeeePtorr-interaetingProtein3(RIP3):identifieationofnovelnu-elearexPortandimPortsignalsinRIP3.JBiolChem-2004:279eontainingProteinandinhibitorofeasPase一1aetivationProcess-ing.JBiolChem2001:276(37):34495一500.KasofGM,ProsserJC,LiuD,LorenziMV,GomesBC.TheIP一Iikekinase,RIP3,indueesaPoPtosisandNF一kaPPaBnuelearRtransloeationandloealizestomitoehondria.FEBSLett2000;l7(37):38820一9.FukudaM,AsanoS,NakamuraT,AdaehiM,YoshidaM,Yana-gidaM,etal.CRMI15resPonsibleforintraeellulartransPortmediatedbythenuelearexPortsignal.Nature1997:390(6657):尚蕾等:租P3及其生物学功能研究进展308一11.413emovalofkinasedomain.Cellsigrnal2007:19(xo):2056一67.32I8KudoN,MatsumoriN,肠\"aH,FukjiwaraD,SeleinerEPri,WolffB,etal.LePtomyeinBinaetivatesCRMI/exPortin1byeovalentmodifieationataeysteineresidueintheeentralconservedregion.ZhangDW,ShaoJ,LinJ,ZhangN,LuBJ,LinSC,etal.RIP3,anene唱ym由bolismregulatorthatswitehesTNF一indueedeelldeathomaprfoPtosistoneerosis.Scienee20)9:325(5938):332一(6.33ProeNatlAeadSeiUSA1999:96(16):9112一7.l9DavisCW,HawkinsBJ,RamasamyS,ItinkiKM,CamerronBA,物ngY,HuW,FengS,MaJ,WuM.RIP3betaand犯P3gam-IslamK,eral.NitrationofthemitoehondialeomPlex1subunitrma,twonovelsPlieevariantsofreeePtor-interaetingProtein3NDUFBSelieitsRIPI一andRIP3一mediatedneerosis.FreeRadie(RIP3),downregulateRIP3一indueedapoPtosis.BioehemBioPhysResCommun2005;332(1):181一7.20BiolMed2010:48(2):306一17.34SunX,YinJ,StarovasnikMA,FairbrotherWJ,DixitVM.Iden-PazdernikNJ,DonnerDB,GoeblMG,HarringtonMA.MousereeePtorinteraetingProtein3doesnoteontainaeasPase一eeruit-ringoradeathdomainbutinducesaPoPtosisandaetivatesNF-tifieationofanovelhomotyPieinteraetionmotifrequiredforthephospho尽lationofreeePtor-interaetingprotein(川p)byRIP3.JBiolChem2002;277(11):9505一11.35LIM,FengS,WuM.MultiPlerolesfornuelearloealization519-kaPPaB.MolCellBiol1999:19(10):6500一8.2lFengS,MaL,Yang又WuM.TruneatedRIP3(tRIP3)aetsuP-stearmofFADDtoindueeapoPtosisinthehumanhePatoeellular36nal(NLS,a442一472)ofreeePtorinteraetingProtein3(RIP3).BiochemBioPhysResCommun2008;372(4):850一5.AnovelsuPeramilyoffearcinomaeelllineQGY-7703.BioehemBioPhysResCommunMakarovaKS,AravindL,KooninEV.2006;347(3):558一65.22PredietedcysteineProteasesfomeukaryrotes,virusesandChla-ehWC,PomPaJL,McCurYraehME,ShuHB,EliaAJ,Shahin-ianA,eral.FADD:essentialforembryodeveloPmentandsignal-37码乒功口尸neumoniae.TendsBioehemsei2000:25(2):50一r2.LeeEG,BooneDL,ChaiS,LibbySL,ChienM,LodoleeJP,etal.FailuertoregulaetTNF一indueedNF~kaPPaBandeelldeathre-ingfomsome,butnotall,indueersofarpoPtosis.Scienee1998:279(5358):1954一8.23sponsesinA20一deieienftmiee.Seienee2000:2(5488):23504.38ZhangJ,CadoD,ChenA,KabraNH,WinotoA.Fas一mediatedMeylanE,BurnsK,HofmannK,BlaneheteauV,MartinonF,KelliherM,eral.RIPI15anessentialmediaotrofToll一likereeeP-aPoPtosisandaetivation一indueedT-eellProliferationaredefee-tiveinmieelaekingFADD/Mortl.Naure1998:392(6673):296-t300.24tor3一indueedNF一kaPPaBaetivation.NatImmunol2004;5(5):503一7.39GalluzziL,KePPO,KroemerG.RIPkinasesinitiatePro-HeS,WangL,MiaoL,W妞ngT,DuF,ZhaoL,etal.ReeePtorinteraetingProteinkinase一3determineseellularneerotieresPonsegrannu25uTedneerosis.JMolCellBiol2009;l(l):8一10.andenabeeleP.V40anHerVrewegheF,FestjensN,DeelereqW,toTNF一alPha.Cell2009:137(6):1100一11.ChoYS,ChallaS,MoquinD,GengaR,RayTD,GuildfordM,ermorneerosisfaeto卜mediatedeelldeath:tobreakortoburst,that,5thequestion.CellMolLifeSe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