第４２卷第３期 ２０１４年２月 广州化工 Ｖｏ１．４２ Ｎｏ．３ Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔ￣ Ｆｅｂ．２０１４ Ｎ一甲酰一Ｌ一天冬氨酸酐的合成研究冰 姚洪齐，徐晨 （常州光辉生物科技有限公司，江苏 常州 ２１３０００） 摘 要：Ｎ一甲酰一Ｌ一天冬氨酸酐是合成阿斯巴甜的中间体，为了减少副产物的生成，探索出工业生产中最佳的反应条件。 以甲酸、乙酸酐和Ｌ一天冬氨酸为原料，氧化镁为催化剂，合成Ｎ一甲酰一Ｌ一天冬氨酸酐。探讨了反应温度、反应时间、甲酸、 乙酸酐和催化剂的用量对反应收率和产物熔点的影响。结果表明，最佳的反应条件为：反应温度５０℃，反应时间５ ｈ，物质的量 比ｎ（氧化镁）：ｎ（甲酸）：ｎ（乙酸酐）：ｎ（Ｌ一天冬氨酸）＝０．０１：１．２：２．５：１．０，此时产物的纯度较好，收率为８５．５％。 关键词：阿斯巴甜；甜味剂；Ｎ一甲酰一Ｌ一天冬氨酸酐；Ｎ一甲酰一仅一Ｌ一天冬氨酰一Ｌ一苯丙氨酸 中图分类号：０６２９．７２，Ｒ９７９．９ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１—９６７７（２０１４）０３—００２８—０３ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎ—Ｆｏｒｍｙｌ—Ｌ—Ａｓｐａｒｔｉｃ Ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ＹＡＯ Ｈｏｎｇ—ｑｉ，ＸＵ Ｃｈｅｎ （Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｇｕａｎｇｈｕｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｊｉａｎｇｓｕ Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ ２ １ ３０００，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｎ—ｆｏｒｍｙｌ—Ｌ—ａｓｐａｒｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｗａｓ ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｏｆ ａｓｐａｒｔａｍｅ，ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｙ—ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ ｅｘｐｌｏｒｅ ｔｈｅ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｏｐｔｉｍａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｎ—Ｆｏｒｍｙｉ—Ｌ—ａｓｐａｒｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｗｉｔｈ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｏｘｉｄｅ ｃａｔａｌｙｓｔ ｉｎ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｓｏｌｖｅｎｔ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅｓ，ｍｏｌａｒ ｒａｔｉｏ ｏｆ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ，ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ａｎｄ ｃａｔａｌｙｓｔ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｙｉｅｌｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｌｔｉｎｇ ｐｏｉｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｗｅｒｅ ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｏｐｔｉｍｕｍ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ５０ ｏＣ， ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ５ ｈ．ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｌａｒ ｒａｔｉｏ ｏｆ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｏｘｉｄｅ：ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ：ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ：Ｌ—ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ＝０．０ １： １．２：２．５：１．０．Ｔｈｅ ｐｕｒｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｗａｓ ｐｒｅｆｅｒａｂｌｅ．ａｎｄ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ ｗａｓ ８５．５％． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ａｓｐａｒｔａｍｅ；ｓｗｅｅｔ ａｇｅｎｔ；Ｎ—ｆｏｒｍｙｌ—Ｌ—ａｓｐａａｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ；Ｎ—ｆｏｒｍｙｌ一０［一Ｌ—ａｓｐａｒｔｙｌ—Ｌ— ｐｈｅｎｙｌａｌａｉｎｅ 阿斯巴甜相比于其他合成甜味剂具有口感纯正、安全性 高、热量低等优点，因而自２０世纪８０年代以来一直风靡欧美 市场…。阿斯巴甜的生产方法有三种：化学合成法、酶合成法 甲酸作为酰化基，乙酸酐作为脱水基，对Ｌ一天冬氨酸的氨基 进行保护时使天冬氨酸的两个羧基成酐以便其活化，其反应过 程如下： ㈣… 一Ｄ ＨＣＯ－ＮＨ－ 和基因工程法，其中化学合成法为最常用的方法 Ｊ。在化学合 成法中考虑到原料天冬氨酸和苯丙氨酸分子结构有５个活 性基团，在两个氨基酸缩合时，不仅会生成所需的中间体Ｎ一 甲酰一Ｌ一天冬氨酰，而且会得到许多副产物，因此，必须将 Ｌ一天冬氨酸的氨基加以保护，降低其亲核性 Ｊ。本文研究 Ｎ一甲酰一Ｌ一天冬氨酸酐的合成工艺，以甲酸、乙酸酐和Ｌ一 天冬氨酸为原料，氧化镁为催化剂，合成Ｎ一甲酰一Ｌ一天冬 氨酸酐，考察反应温度、时间、甲酸、乙酸酐和催化剂的用量 对反应收率和产物熔点的影响，得出最佳反应条件。 且洲㈩ ＣＨ－ｔ￣ Ｏ２实验仪器与方法 在干燥烧瓶中加入适量甲酸（质量分数８８％），开启搅拌， 投入催化剂（氧化镁）０．００１ ｍｏｌ，室温搅拌１５ ｍｉｎ，加入适量乙 酸酐，温度保持３５～４０℃预热１５ ｍｉｎ，投入Ｌ一天冬氨酸 ０．１ ｔｏｏｌ，在ＢＴ—Ｖ３０Ａ／Ｂ高精度恒温水槽中保温反应数小时， 用冰块冷却至１５℃，过滤分离，烘干得到白色晶体，用ＷＲＸ 显微熔点测定仪测定产物的熔点。 １ 反应机理 目前，有多种氨基保护基可供选择 ，如：甲酰基、苄氧 羰基、三氟乙酰基、３，５一二甲氧基苯基异丙氧羰基、乙酰乙 酰基、叔丁氧羰基等。但是，由于在采用苄氧羰基时需要以剧 毒光气为原料，安全性差，并且在各种有机酸中甲酸的分子量 最小，空间位阻小，酰化能力强，反应速度快，因此本文采用 ３结果与讨论 ３．１ 反应温度对收率的影响 适当提高反应温度有利于反应的进行，而氨基酸的热稳定 基金项目：常州市科技支撑（工业）计划项目（ＣＥ２０１２００３６）；常州市工程技术研究中心（ＣＭ２０１２９０６８）。 作者简介：姚洪齐（１９７９一），男，工程师，主要从事精细化工产品开发及化工过程节能。 第４２卷第３期 姚洪齐，等：Ｎ一甲酰一Ｌ一天冬氨酸酐的合成研究 ． ２９ 性差，因此需要选择适当的反应温度，取甲酸物质的量为 ０．１２ ｔｏｏｌ，乙酸酐为０．２５ ｔｏｏｌ，反应时间为５ ｈ，改变反应温 度，每组实验重复４次，结果取平均值，反应温度对收率和熔 点的影响如图１和图２所示。 图１ 反应温度对产品收率的影响 三 量 旬 蛙 图２反应温度对产品熔点的影响 从图１和图２可看出，３Ｏ～４０℃时，因为温度低，反应不 完全，产品含未反应原料较多，熔点低。反应温度升高，甲酰 化内酐反应速度加快，但反应温度升高到一定程度后，就会发 生副反应使母液颜色变深，在６０℃反应得到固体产品很少， 而且滤液呈淡棕色，在７０℃反应，得不到固体产品，溶液呈 棕黄色。研究表明：最佳反应温度为５０℃。 ３．２反应时间对反应影响 甲酰化反应是固液相反应，是不断有原料溶解和产品析出 的过程，因此反应时间对反应的影响较大，取甲酸物质的量为 ０．１２ ｔｏｏｌ，乙酸酐为０．２５ ｔｏｏｌ，反应温度为５０℃，改变反应时 间，每组实验重复４次，结果取平均值，反应时间对收率和熔 点的影响如图３和图４所示。 图３ 反应时间对产品收率的影响 图４反应时间对产品熔点的影响 从图３和图４可看出，产物收率随着甲酰化反应时间的延 长而增加，到达最高点后趋于平衡，收率和熔点均不再变化， 考虑到装置的生产能力及经济性，最佳反应时间为５ ｈ。 ３．３ 甲酸用量对反应的影响 由反应式（１）可知，理论上甲酸与Ｌ一天冬氨酸的物质的 量比应为１：１，为保证天冬氨酸上的氨基得到充分保护，甲酸 应过量，因此从物质的量比值ｎ（甲酸）／ｎ（Ｌ一天冬氨酸）：１．０ 开始讨论，取乙酸酐的物质的量为０．２５ ｔｏｏｌ，反应温度为 ５０℃，反应时间为５ ｈ，改变甲酸的用量，使ｎ（甲酸）／ｎ（Ｌ一 天冬氨酸）分别等于１．０、１．２、１．４、１．６和２．８，每组实验重 复４次，结果取平均值，不同甲酸量对产品收率和熔点的影响 分别如图５和图６所示。 ０．８ １ ０ １ ２ １．４ ｌ ６ ｌ ８ ２ ０ ２ ２ ２ ４ ２．６ ２ ８ ３ ０ ｎ（甲酸）／ｎ（Ｌ一天冬氨酸） 图５ 甲酸用量对产品收率的影响 三 ｇ 缝 ｎ（甲酸）／ｎ（Ｌ一天冬氨酸） 图６ 甲酸用量对产品熔点的影响 从图５和图６可看出，随着甲酸量增加，收率先增加，继 续增加甲酸用量，产品的收率逐渐降低，当物质的量比值ｎ（甲 酸）／ｎ（Ｌ一天冬氨酸）＝２．８时，实验已经没有固体析出；并且 随着甲酸量的增加，产品的质量也越来越差，反映在物质的熔 点越来越偏离理论值和文献值（１２２～１２４℃） Ｊ。这是由于所 ３０ 广州化工 ２０１４年２月 用甲酸浓度为８８％，随着甲酸量的逐渐增加，带人的水量越来 越多，使乙酸酐发生水解，实际脱水反应进行不完全，故产品 品质差，并且未成酐的Ｌ一天冬氨酸在甲酸中有一定溶解性， 使得产品析不出来。研究表明：适宜的物质的量比值应为ｎ（甲 酸）／ｎ（Ｌ一天冬氨酸）＝１．２。 盐或金属氧化物作催化剂，金属氧化物，金属氢氧化物以及金 属盐均可以作为上述反应的催化剂。因此本文选择氧化镁作本 反应的催化剂，分别对催化效果，催化剂的用量以及反应时间 进行研究，取甲酸物质的量为０．１２ ｔｏｏｌ，乙酸酐为０．２５ ｔｏｏｌ， 反应温度为５０ ｑＣ，催化剂对收率和熔点的影响如表１所示。 表１ 催化剂对收率和熔点的影响 ３．４ 乙酸酐用量对反应的影响 从反应式（１）可以看出，乙酸酐与Ｌ一天冬氨酸的物质的 量比要在２．０：１．０以上才能保证缩酐反应顺利进行，因此从 物质的量比值ｎ（乙酸酐）／ｎ（Ｌ一天冬氨酸）＝２．１开始讨论，取 甲酸物质的量为０．１２ ｍｏｌ，反应温度为５０℃，反应时间为５ ｈ， 改变乙酸酐的用量，使ｎ（乙酸酐）／ｎ（Ｌ一天冬氨酸）分别等于 ２．１、２．３、２．５、２．６、２．９、３．２和４．０，每组实验重复４次， 结果取平均值，乙酸酐用量对收率和熔点的影响如图７和图８ 所示 冰 ≥ 褂 图７ 乙酸酐用量对产品收率的影响 图８ 乙酸酐用量对产品熔点的影响 从图７和图８可看出，当乙酸酐用量增加时，其产品的品 质没有影响，表现在其熔点都比较接近理论值和文献值 Ｊ，当 乙酸酐用量达到ｎ（乙酸酐）／ｎ（Ｌ一天冬氨酸）＝２．５时，产物收 率最高，此后再增加乙酸酐用量，产物收率呈下降趋势。这是 随着乙酸酐用量增加，产物在其中的溶解量也增大的缘故所 至。研究表明：适宜的物质的量比值应为ｎ（乙酸酐）／ｎ（Ｌ一天 冬氨酸）＝２．５。 ３。５催化剂对反应的影响 针对现有生产工艺中酰化反应时间过长的问题，本文试采 用催化剂催化反应，以缩短反应时间。脱水反应常常采用金属 从表１可看出，在不加催化剂时反应需１６ ｈ才能基本完 全，反应时间较短时，得到的产物的纯度低；而加了催化剂则 反应时间明显缩短，只需５ ｈ就使反应基本完全，如表１中物 质的量比值ｎ（催化剂）／ｎ（Ｌ一天冬氨酸）＝０．０１时，反应时间 为５ ｈ，产品熔点为１２２．０～１２４．０℃，液相色谱分析Ｎ一甲酰一 Ｌ天冬氨酸酐占８５．２％，此时产品的收率和纯度值较好，再增 加反应时间产品熔点一致，收率也相差不多；当反应时间都为 ５ ｈ，催化剂用量的增加，产品的收率逐渐增加到一定量时稳 定，产物的熔点也逐渐趋于文献值 Ｊ，由此表明，ｎ（催化剂）／ ｎ（Ｌ一天冬氨酸）为０．０ｌ：１比较合适，再增加催化剂的用量， 效果就不明显了，反应时间为５ ｈ比较合理。 ４ 结论 （１）以甲酸、乙酸酐和Ｌ一天冬氨酸为原料，氧化镁为催 化剂，反应生成Ｎ一甲酰一Ｌ一天冬氨酸酐，产物纯度较好， 收率可达８５．５％。 （２）最佳反应条件为：反应温度５０℃，反应时间５ ｈ，物 质的量比１３（氧化镁）：１１（甲酸）：ｎ（乙酸酐）：ｎ（Ｌ一天冬氨 酸）＝０．叭：１．２：２．５：１．０。 参考文献 ［１］吴璞强，赵桂霞，张亚楠，等．阿斯巴甜的合成和应用研究进展［Ｊ］． 中国调味品，２０１０，３５（１）：３Ｏ一３５． ［２］ 钱亚杰，钱志伟．阿斯巴甜的合成研究［Ｊ］．河北化工，２００７，３０ （１１）：３８—４１． ［３］ 陈金龙，钱俊青，丁伟强，等．Ｎ一甲酰一 —Ｌ一天冬氨酰一Ｌ一苯 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