全外显子组测序在肺癌的发病机制研究和诊治中的临床意义

文章编号:１００１￣６３２５(２０１９)０２￣０２７２￣０５

２０１９年　２月

Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ

基础医学与临床

Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１９Ｖｏｌ.３９　Ｎｏ.２

短篇综述　

全外显子组测序在肺癌的发病机制研究和诊治中的临床意义

唐永莉ꎬ张瑞涛∗

(三峡大学医学院ꎬ湖北宜昌４４３０００)

摘要:全外显子组测序(ＷＥＳ)是利用序列捕获技术将全外显子区域ＤＮＡ捕捉并富集后进行高通量测序的基因分

析方法ꎮ外显子组测序较全基因组序列测序更简便、经济和高效ꎬ其目标区域覆盖度也更高ꎬ便于变异检测ꎮ外显子组测序技术已经应用到寻找与各种复杂疾病相关的致病基因和易感基因的研究中ꎮ肺癌是常见的恶性肿瘤之一ꎬ基于国内外对全外显子测序在肺癌中的研究成果ꎬ现就全外显子测序在肺癌的诊治以及肺癌的发生机制的研究进行综述ꎮ

关键词:全外显子组测序ꎻ肺癌ꎻ易感基因ꎻ基因突变

中图分类号:Ｒ７３４􀆰２　　文献标志码:Ａ

Ｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｗｈｏｌｅｅｘｏｍｅ

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组分析法ꎬ基于捕获技术的准确性和测序技术的高通量性ꎬ将基因组中全部的外显子区域捕获富集并进行测序ꎮ外显子组测序是一种特异性测序ꎬ单纯针对基因组编码区域及其侧翼序列ꎮ其基本流程包括外显子区域序列的富集、高通量测序及测序数据

的总和ꎬ它是基因行使其功能最直接的体现ꎮ人类外显子组序列约占人类全部基因组序列的１％ꎬ但大约包含８５％的致病突变ꎮ全外显子组测序(ｗｈｏｌｅｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇꎬＷＥＳ)是一种高效的基因

收稿日期:２０１７￣１１￣０９　　修回日期:２０１８￣０３￣２７

基金项目:湖北省教育厅重点项目(Ｄ２０１７１２０５)ꎻ湖北省自然科学基金(２０１７ＣＦＢ４５５)

∗

通信作者(ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ):ｚｒｔ０１１６＠１２６.ｃｏｍ

唐永莉　全外显子组测序在肺癌的发病机制研究和诊治中的临床意义

的生物信息学分析ꎮ２００９年科学家利用全外显子测序ꎬ找到了弗里曼谢尔登综合征患者的ＭＹＨ３突变ꎬ为全外显子作为遗传学研究的工具奠定了基础[１]ꎬ２０１３年ꎬ对于外显子测序可用于临床诊断以及外显子测序的操作流程和生物信息学分析有了具体介绍ꎬ并提示外显子组测序可用于遗传病的临床诊断[２]ꎮ２０１４年制定了人类疾病遗传变异研究指南和高通量测序临床应用指南ꎬ对于全外显子测序有了更深的认识[３￣４]ꎮ近几年利用外显子测序诊断２７３

评估指标ꎬ因此提示驱动基因的临床意义还需要考虑肿瘤内异质性ꎬ从而得到更精确的靶向治疗ꎮ对于引起肿瘤内质性相关的生物学研究还不明确ꎬ还需要更一步研究ꎮ

１􀆰２　全外显子测序研究肺癌高危因素

肺癌的高危因素多基于大数据的统计研究ꎬ利用数据的相关性缺少进一步的机制研究ꎬ利用全外显子组测序研究肺癌与其暴露因素的关系ꎬ从而可以从基因水平寻找确切证据ꎮ一份关于多源癌(原出相应遗传疾病已经较为普遍[５￣６]在２０１５年的肿瘤统计中ꎬ新发生癌是ꎮ

４􀆰２９２×

主要的导致肿瘤相关性死亡的原因１０６例ꎬ因癌的死亡有２８􀆰１４１×１０６例ꎬ其中肺癌是

[７]的治疗主要是手术治疗辅以化疗ꎬ对于肺癌早期的ꎮ对于肺癌诊断均不理想ꎮ本文就全外显子测序在肺癌的诊治以及肺癌的发生机制的研究进行综述ꎬ以期了解肺癌在基因水平的研究进展ꎮ

１　全外显子测序在肺癌中的应用

１􀆰１　利用全外显子测序探索肺癌的起源与克隆演化

肿瘤的发生发展是一个涉及多基因、多因素的复杂过程ꎬ癌的形成的演化过程称为克隆演化(有更高度的复杂性ｃｌｏｎａｌｅｖｏｌｕｔｉｏｎꎬＣＥ)ꎬ表现为基因的变异呈现时空ꎮ肿瘤基因组较正常组织具分布的差异性、基因表达和表观遗传模式上多样性ꎮ全外显子测序技术的兴起使人们对于肿瘤的起源以及演化有了更多的认识ꎮ利用全外显子组测序发现耐酪氨酸激酶抑制剂的ＥＧＦＲ突变肺腺癌和小细胞肺癌有相同的克隆起源ꎬＲＢ１和ＴＰ５３险高达基因双重失活４２􀆰８倍[８]ꎬ肺腺癌转化小细胞肺癌的风非小细胞肺癌的内异质研究表明ꎮ对于小细胞肺ꎬ癌在不同区域的的肿瘤性和肿瘤组织中有不同的肿瘤内异质性[９￣１０]外显子组测序ꎬ结合显微切割激素多时空和多区ꎮ利用全域的取样ꎬ肿瘤的克隆演化的研究有了更多的进展ꎬ大量的研究已证明肿瘤内异质性普遍存在ꎮ这些研究更准确的认识肿瘤的转化状态ꎬ但是单次活检有４２％的概率漏掉驱动突变ꎬ提示分期越高的队列中单次活检漏掉驱动基因的风险越大[１０]ꎮ肿瘤的驱动基因常常是药物标靶以及预后

发肺腺癌、肺鳞癌和６年后再发现腹部恶性间皮瘤)的病例ꎬ对这３种肿瘤组织进行全外显子测序来探讨致病基因及易感基因ꎬ结果显示３种肿瘤是单独起源的ꎬ对于间皮瘤的发生很可能与ＢＡＰ１和ＥＴＤ２与石棉的暴露无关突变有关ꎬ新发现的基因[１１]ＷＴ１与ＣＯＰＤ和肺癌有很大的关系ꎮ一直以来研究者认为吸烟突变可以解释ꎬ利用全基因组关联分析ꎬ现已知与肺癌易感有关的基因突变位点２８个ꎬ与吸烟有关的基因突变３２个ꎬ与ＣＯＰＤ有关的基因突变１０个ꎬ与肺功能有关的６３个ꎬ没有重复的１０７利用个４８ꎮ例散发的肺癌和为了研究这些因素和肺癌的关系５３例肺癌家系的肿瘤组织ꎬ研究者进行全外显子测序ꎬ结果找到了２个少见的突变(ＣＣＤＣ１４７、ＢＨ)吸烟和肺功能损伤引起肺癌的机制还不可能与肺癌的发生有关[１２]与ＣＯＰＤ、ꎮ对于明确ꎬ综合的利用外显子测序研究还需要大量的样本ꎮ

１􀆰３　利用ＷＥＳ寻找肺癌早期诊断标准物及分子靶点

肺癌诊断方法现有肺部ＣＴ、各种支气管镜、分子生物学以及经皮肺穿刺痰液、胸腔积液等细胞学检查ꎬ这些检查由于检查的灵敏性以及特异性ꎬ往往诊断为肺癌的时候已经是晚期ꎬ肺癌的早期诊断仍不理想ꎮ全外显子测序寻找肺癌易感基因以及驱动基因可以作为肺癌早期诊断的生物标志物及早期预防ꎮ

早期研究表明ＨＹＡＬ和ＦＨＩＴ缺失可以作为有吸烟史的ＮＳＣＬＣ患者的早期诊断标志物ꎬＸＲＣＣ４Ｇ￣１３９４Ｔ点ꎬ异柠檬酸脱氢酶的Ｇ位点可作为早期肺癌的诊断和预测靶(ＩＤＨ１)在ＮＳＣＬＣ中高表达ꎬ可作为ＮＳＣＬＣＤ的分子标志物ꎮ近期研究者对非小细胞肺癌组织进行全外显子组测序ꎬ发现了组蛋白甲

２７４

基础医学与临床　　Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１９􀆰３９(２)

基转移酶基因ＭＬＬ２突变ꎬ表明ＭＬＬ２突变可能与肺癌的发生有关[１３]ꎮ同时对小细胞肺癌(ＳＣＬＣ)运用外显子测序发现ꎬＳＯＸ２基因作为致癌基因在ＳＣＬＣ中扮演重要角色[１４]ꎬ相继利用外显子组测序表明在肺癌中有不同的表达[１６]ꎮ

研究肺癌家族发现ＮＢＮ基因突变[１５]ꎬＢＰＩＦＢ１研究

液体活检主要是以患者的体液为标本捕捉体液

研究提供了大量的资源ꎮ利用此资源ꎬ研究者用统计学的方法确定了几个预测的肺腺癌和肺鳞癌新表位ꎬ４７％的肺腺癌和５３％的肺鳞状细胞癌样本具有至少５个预测的新表位[２９]ꎬ利用全外显子测序的方法找到个体的新表位ꎬ寻找可被患者免疫系统检测到的抗原表位对于癌症个性化疗法的发展是至关重要的ꎮ

１􀆰５　全外显子测序用于判断肺癌的预后

肺癌的预后主要根据ＴＭＮ分级以及肿瘤的分中的循环肿瘤细胞(ＣＴＣ)、循环肿瘤ＤＮＡ(ｃｔＤＮＡ)和外泌体(ｅｘｏｓｏｍｅ)ꎮ相对于ＣＴＣꎬｃｔＤＮＡ还可以用于微小残留病变的检测、肿瘤的进化、耐药监测以及肿瘤的实时监测ꎬ全外显子测序是实现这些的理想工具ꎮ有研究认为在外周循环物中查找肿瘤标志物是可行的[１７￣１９]胞肺癌患者的癌组织和血液样品进行对比测序显示ꎬ但是还没有应用于临床ꎮ对非小细样本中ＮＳＣＬＣ外显子组的突变ꎬ在相应的血清样品中也发现相应的突变[２０]突变ꎬ以前有研究表明ꎬ在同一个人的不同组织中有ꎮ对于血液里已经找到的相应的突变ꎬ这说明可能来自于正常的组织[２１￣２４]对于在外周血内游离ＤＮＡ中寻找肿瘤标志物ꎬ应用ꎬ于临床还需要更进一步的研究ꎮ

对于复杂疾病而言ꎬ散发病例的易感基因多来源于新生突变(ｄｅｎｏｖｏｍｕｔａｔｉｏｎｓ)ꎬ而家系的易感基因则多来自于遗传突变ꎬ肺癌家族的基因突变报道有ＡＴＭ、ＴＰ５３、ＢＲＣＡ２、ＥＧＦＲ和ＰＡＲＫ２[２５]别来自不同的家族ꎬ既有吸烟患者也有不吸烟的患ꎬ它们分者ꎮ在外显子测序技术出现以后ꎬ对于肺癌的致病基因以及易感基因的筛查越来越多ꎬ多种遗传突变的基因(ＭＡＳＴ１、ＣＥＮＰＥ、ＬＣＴ)被发现ꎬ这些基因很可能与肺癌患者的癌症发展有关[２６￣２８]易感基因研究以及家族的癌症预防提供靶点ꎬ为癌家族的ꎮ

二代测序的兴起使相关的驱动基因及相关的分子靶点也越来越多的被发现ꎬ结合信号通路及相关的分析生物活性的研究将会为肿瘤的治疗提供重要的基础ꎮ

１􀆰４　全外显子测序在肺癌免疫治疗中的应用

全外显子测序可以检测肿瘤突变负荷(ｔｕｍｏｒ￣ｍｕｔａｔｉｏｎ制剂的作用也不同ｂｕｒｄｅｎꎬＴＭＢ)ꎬꎬ这为肿瘤的精准治疗和个体化肿瘤突变的负荷不同ꎬ点抑治疗进一步提供依据ꎬＴＭＢ可以预测ＰＤ￣１抑制剂

纳武单抗(ｎｉｖｏｌｕｍａｂ)的疗效ꎮ美国癌症基因组研究计划(ＴｈｅＣａｎｃｅｒＧｅｎｏｍｅＡｌｔａｓꎬＴＣＧＡ)为肿瘤的化程度ꎬ肿瘤的预后与不同基因的突变有所关联ꎬ全外显子测序全面广泛的靶点基因检测为这些研究提供了条件ꎮ研究者对１０８对Ⅰ~Ⅲ期肺腺癌(ｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒ￣ｃｉｎｏｍａｓꎬ显子测序ꎬ发现ＳＥＴＤ２ＬＵＡＤｓ)基因突变的及癌旁组织进行了全外ＬＵＡＤｓꎬ复发生存率相对低ꎮ在ＫＲＡＳ突变的肿瘤中ꎬ同时有ＳＴＫ１１降低ꎮ和结合免疫分析ＡＴＭ的突变ꎬＥＧＦＲ、ＫＥＡＰ１ꎬ则相应的无复发生存率相关和ＰＩＫ３ＣＡ的突变预示利用免疫佐剂治疗的效果不佳ꎬ免疫标记分析显示ꎬ高突变以及吸烟的肺腺癌免疫标志物水平也是提高的ꎬＳＴＫ１１突变肺腺癌表现低的ＣＤ４＋ＣＤ８＋免疫应答ꎬ有ＴＰ５３突变的肿瘤样本显示ＰＤ￣Ｌ１

/表达增高ꎬ然而ＰＩＫ３ＣＡ突变则显示ＰＤ￣Ｌ１表达下调[３０]定准确的靶向治疗方案的必要条件之一ꎮ因此全面广泛的靶点基因检测是为患者制ꎮ

利用不同的分期进行肺鳞癌的预后研究[３１]结果显示ＰＩ３Ｋ的激活显示２７％的有脑转移ꎬ而未ꎮ

激活的并没有脑转移ꎬＰＩ３Ｋ的激活是绝对的预后不良因素ꎮ这些研究中外显子组测序是重要的工具ꎬ二代测序技术在临床的广泛应用极大地加快了临床分子病理研究的进展ꎮ其对于肿瘤的预后也显示出价值ꎮ

２　展望

全外显子测序在人类疾病中的应用越来越广泛ꎬ在肺癌中的应用也越来越多ꎬ由于与疾病相关的大部分功能性变异基本集中在染色体的外显子区ꎬ外显子测序可以快速有效地发掘肺癌的致病基因或易感基因ꎬ运用全外显子测序研究肺癌在基因水平上的临床诊断和分型ꎬ对于全面揭示疾病的发生发展机制ꎬ寻找治疗靶点以及个体化治疗有着重要的指导意义ꎮ

唐永莉　全外显子组测序在肺癌的发病机制研究和诊治中的临床意义

２７５

参考文献:

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基础医学与临床　　Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ

ｆｏｕｎｄｉｎｔｈｅｈｅａｌｔｈｙｂｌｏｏｄｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｏｆａ１１５￣ｙｒ￣ｏｌｄｗｏｍａｎｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｏｌｉｇｏｃｌｏｎａｌｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ[Ｊ].ＧｅｎｏｍｅＲｅｓꎬ２０１４ꎬ２４:７３３￣７４２.

２０１９􀆰３９(２)

[２３]ＨｏｌｓｔｅｇｅＨꎬＰｆｅｉｆｆｅｒＷꎬＳｉｅＤꎬｅｔａｌ.Ｓｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓ[２８]ＴｏｍｏｓｈｉｇｅＫꎬＭａｔｓｕｍｏｔｏＫꎬＴｓｕｃｈｉｙａＴꎬｅｔａｌ.Ｇｅｒｍｌｉｎｅ

２０１５ꎬ６０:５９７￣６０３.

ｍｕｔａｔｉｏｎｓｃａｕｓｉｎｇｆａｍｉｌｉａｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＨｕｍＧｅｎｅｔꎬ

[２４]ＬｕｐｓｋｉＪＲ.Ｇｅｎｅｔｉｃｓ.Ｇｅｎｏｍｅｍｏｓａｉｃｉｓｍ—ｏｎｅｈｕｍａｎꎬ[２５]ＰａｒｒｙＥＭꎬＧａｂｌｅＤＬꎬＳｔａｎｌｅｙＳＥꎬｅｔａｌ.Ｇｅｒｍｌｉｎｅｍｕｔａ￣

ＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１２:１６７３￣１６７８.

ｍｕｌｔｉｐｌｅｇｅｎｏｍｅｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１３ꎬ３４１:３５８￣３５９.

[２９]ＣａｍｐｂｅｌｌＪＤꎬＡｌｅｘａｎｄｒｏｖＡꎬＫｉｍＪꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｔｉｎｃｔｐａｔ￣

ｔｅｒｎｓｏｆｓｏｍａｔｉｃｇｅｎｏｍｅａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ

ｔｉｏｎｓｉｎＤＮＡｒｅｐａｉｒｇｅｎｅｓｉｎｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].Ｊ[３０]ＫａｄａｒａＨꎬＣｈｏｉＭꎬＺｈａｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｗｈｏｌｅ￣ｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎ￣

ｃｉｎｇａｎｄｉｍｍｕｎｅｐｒｏｆｉｌｉｎｇｏｆｅａｒｌｙ￣ｓｔａｇｅｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉ￣ｎｏｍａｗｉｔｈｆｕｌｌｙａｎｎｏｔａｔｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｆｏｌｌｏｗ￣ｕｐ[Ｊ].ＡｎｎＯｎ￣[３１]ＰａｉｋＰＫꎬＳｈｅｎＲꎬＷｏｎＨꎬｅｔａｌ.Ｎｅｘｔ￣ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｅ￣

ｃｏｌꎬ２０１７ꎬ２８:７５￣８２.

６０７￣６１６.

ａｎｄｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｓ[Ｊ].ＮａｔＧｅｎｅｔꎬ２０１６ꎬ４８:

[２６]ＲｅｎｉｅｒｉＡꎬＭｅｎｃａｒｅｌｌｉＭＡꎬＣｅｔｔａＦꎬｅｔａｌ.Ｏｌｉｇｏｇｅｎｉｃ

ｇｅｒｍｌｉｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｉｎｅａｒｌｙｎｏｎ￣ｓｍｏｋｅｒｓｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒꎬ２０１４ꎬ８５:

[２７]ＣｌａｍｏｎＧＨꎬＢｏｓｓｌｅｒＡＤꎬＡｂｕＨＴꎬｅｔａｌ.Ｇｅｒｍｌｉｎｅｍｕｔａ￣

Ｃａｎｃｅｒꎬ２０１５ꎬ１４:４６３￣４６９.

１６８￣１７４.ｑｕｅｎｃｉｎｇｏｆｓｔａｇｅⅣｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｓｒｅｖｅａｌｓａｎａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＰＩ３ＫａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓａｎｄｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｃｌｏｎａｌＤｉｓｃｏｖꎬ２０１５ꎬ５:６１０￣６２１.

ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒ

ｔｉｏｎｓｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇｔｏｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｆａｍ

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自体免疫性疾病患者女性多于男性

据科学新闻(ＥｕｒｅｋＡｌｅｒｔ)２０１８￣０６￣０６报道ꎬ最近一项研究发现了风湿病和其他自体免疫性疾病的患者为什么女性多于男性的原因ꎬ关键是睾丸素(ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ)ꎮ

众所周知ꎬ雄性激素“睾丸素”与保护人体免于自身免疫性疾病有关ꎮ男性通常比女性更受保护ꎬ因为女性体内的睾丸素只有男性的１/１０ꎮ

睾丸素会减少Ｂ细胞的数量ꎮＢ细胞是在脾脏产生ꎬ会释放抗体的淋巴细胞ꎮ在某些状况下ꎬ有些Ｂ细胞失去了对于自体组织或细胞的容忍ꎬ从而产生对自体组织或细胞的有害抗体ꎮ而此研究试图了解睾丸素和Ｂ细胞之间尚未被了解的关系ꎮ

经过多次小鼠实验和检视１２８名男性血液样本后ꎬ研究人员得出结论:睾丸素和Ｂ细胞有关的关键在于蛋白质ＢＡＦＦꎮ这种蛋白质使Ｂ细胞更具活力ꎬ而睾丸素会抑制ＢＡＦＦꎮ如果消除睾丸素ꎬ会得到更多的ＢＡＦＦꎬ从而在脾脏中产生更多的Ｂ细胞ꎮ女性因有较低的睾丸素ꎬ因此会有较多缺乏容忍度的Ｂ细胞ꎮ这个发现在过去从未有过ꎮ

研究支持了以前一项研究结果ꎬ过去的研究表明ＢＡＦＦ的遗传变异可能与红斑性狼疮等疾病的风险有关ꎮ这种疾病是用ＢＡＦＦ抑制剂治疗ꎬ但是这种药并没有真正达到预期的效果ꎮ

研究者ＡｓａＴｉｖｅｓｔｅｎ认为ꎬ这就是为什么人体如何调节ＢＡＦＦ水平的信息非常重要ꎬ这样可以继续将散落的信息汇集一

起ꎬ并试图了解哪些患者需要ＢＡＦＦ抑制剂的治疗而哪些不需要ꎮ因此ꎬ这次的研究结果是未来进一步研究如何更好地使用药物的基础ꎮ

刘晓荻　译薛惠文　编