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辐射防护剂研究进展

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主生堕墅 堂皇堕 杂志2002年2月第22卷第t期 Chin J Radiol Med Pmt, b 2002 Vol 22..N。 辐射防护剂研究进展 徐冰0 肖成荣 郑思新 高月 辐射防护剂叉称抗辐射药物,其研究在60年代后期达 到高峰,但由于高效、低毒,可供临床应用的辐射防护剂较难 发现,从而对辐射防护剂的期望逐渐淡薄起束,了。年代明显 下降 近年来随着肿瘤放疗的进展煦棱T业的迅速发展.国 内外对辐射防护剂的研究热情重新高涨,主要表现枉整体水 平、细胞水平、分子水平、基因水平4个层次对抗辐射药物作 用机理进行深人研究;有目的寻找毒性低、疗效高的抗辐射 新药;重视抗放药物的临床应用(放疗煦其他疾病)及伍用。 细胞因子是当今辐射防护剂的研究热点,氨巯基化舍物们是 研究中的重要化台物类型,其他辐射防护剂.包括蛋白酶抑 铆剂、天然药物、激素、维生素、金属元素等对辐射防护也起 着很大作用 一、含硫化台物 1.氨巯基化台物:氨磷汀(wH一2721:N H^一(cH ) 一NH (c H.) 一S-po,H )及其衔生物的临床应用、降低毒性及其作 用机理有较多报道。最近.WR-2721的人体应用已得到许多 国家注册,是国际管理机构通过的第1十有选择性的广谱细 胞保护剂=临床前研究表明,放疗前给予WR-2721.可对各 种正常组织提供广泛的细胞保护作用.而没有碱弱抗肿瘤的 反应。选择作用的基础在于正常组织膜上的碱性磷酸酶的 结台位点,WR-2721脱磷酸成活性代谢物WR一1065.很快被 正常组织摄取.但进人到肿瘤组织中的速度较慢,以至可以 被忽略。WR 2721的预防给药可使_F常组织避免烷化剂、有 机铂等化疗剂及辐射引起的细胞毒,并且能减弱致赛变干u致 癌作用 WR一2721对骨髓祖细胞有明显的保护作用. G— CSF连续给药对骨髓产生协同作用也是值得注意的。临 床应用表明,WR-2721能减轻在放疗rf1高剂量照射所引起的 唾液腺实质性损伤 .对人的内皮细胞也具有辐射保护作 用 Snyder等利用中国仓鼠W9细胞进行微核突变测定 进一步证实了w R_1065是对DNA拓扑异构酶Ⅱ 的催化抑 制『f『i产生细胞保护作用 ’。 2含硫杂环化台物:2一(烯丙基)琉基毗嗪可有教抑制细 胞色素P450—2El调节的催化活 和蛋白表达,诱导微粒体 环氧化水解酶和答胱甘肽转移酶.产生肝保护和化学保护作 用.但不能保护照后的外周血细胞 8 Gy照前连续2 d 给药吡噻唑酮小鼠的存活率可达9I%,尤肝性坏死,外周血 或骨髓与红系骨髓细胞比率与未给药受照组比较五差异, Nothern P.NA印记分析照后24 h肝的mEH和mGSTA3 mRNA 作者单位:t00g50北京放射医学研究所 ・综述・ 水平增加了12倍,表明抗故作用与mEH和GST基因的表达 增强有关… 3其他含硫化台物:9612是我所新近研究的一种新型 抗辐射药物,已获得临床批号,小鼠照射9 0 Gy前30 min口 服250 mg/kg,提高存活率90%.DRF为I 36。狗照射2 65 Gv 前口服9612.其30 d天存活率比对照组提高50%,对胸部局 部较大剂量照射动物亦有明显的防护作用。对离体V79细 胞亦有一定的辐射防护作用。其作用机理可能与其结构上 的特殊性, DNA双螺旋相嵌合,保护DNA和灭活OH自由 基有关。最近研究发现,二硫代苏糖醇(Dlrr)的抗放机理 抑制染色体断裂有关 ’ 二、细胞因子 Pmit等报道.能封闭岛一白细胞功能相关的整台蛋白抗 原的抗体.完全可以取消能被IL-8刺激的具有形成集落和 辐射防护能力的造血祖细胞的快速迁移.保持骨髓单棱细胞 50%为LFA阴性细胞,供给G-CSF/GM.CSF/IL-1/IL-3/IL-6/ SCF/EPO.将细胞分类培养,在L雌阴性细胞中含冉可形成 集落的细胞比例(183±62/75 000)远远高于FLA阳性细胞 (29±17/75 000)… rhFh-3配体是一种早期作用的造血细胞田子, Co 12或 14 Gv全身照射前2 d或照后当天连续14 d皮下注射rhlqt一3 配体,成熟的远交系新泽兰太白兔可存活I1/12,若照前与G- CSF伍用.平均血小板计数 低于10×103儿,平均白细胞计 数不低于0 5×1 /Lf 。 照前(剂量LD50~85/30 d)24 h动脉注射(50 O∞U/kg) 琳巴因子,可以提高受照小鼠存活卓30%~40%,抑制照后 白细胞的减少,明显加速白细胞和骨髓有棱细胞的恢复,刺 激骨髓细胞的集落形成能力,Legez.a等认为是增强了早期造 血细胞的增殖和迁移能力,改变了骨髓造血细胞的周期变 化川、。 雌性C3H小鼠照前24 h或照后1 h静脉注射酸性成纤 维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子或『『『L管内皮生长 因子.可显著降低小肠隐窝细胞凋亡.其中以碱性戚纤维细 胞生长因予照前给药防护教果最为显著.辐射防护机理很町 能与阻止辐射诱导的细胞凋亡或增加隐窝细胞的DNA损伤 修复有关 。 三、蛋白酶抑制剂 Bowman—B rk蛋白酶抑制剂(BBI)具有抗癌和辐射活性. 辐射防护作用与分子中麋蛋白酶抑制区有关.与二级结构无 关.但二级结构对于蛋白抑制功能则是必须的,辐射防护作 用于蛋白质抑制功能” 。特定的修复机理的实验分析 维普资讯 http://www.cqvip.com

中华放射医学与防护杂志2002年2月第22卷第1期Chin Jl{adi--I Med Pint,Feh ̄arr"2002,Vol 22,No 叮得出BBI的防护作用足因为提高了桉苷切除修复能力. 辐射所造成的DNA双链断裂修复和碱基剪切修复无芙 Ⅺaus等证实了B BJ在正常的成纤维细胞中可 降低Tp53的 蛋白稳定作用和DNA结台活性,在可转化的成纤维细胞- 无这些作用 应ⅢTp53反义寡棱苷实验作为基础 得出BBI 的辐射防护作用与野生型Tp53的功能有关.圆此BBI可被 认为是人正常成纤维细胞的选择忡辐射防护剂 .天然药物 l植物药:川芎嗪可通过影响骨髓微环境促进免症冉 障小鼠的造血干、祖细胞增牛,增加CD 抗原分产的表 达 .能提高急性放射损{知小鼠骨髓造血细胞牯附分子 c ..及脾脏单个棱细胞周期蛋自Cyel[nD 表达水平”’ 印 度植物罗勒属sa tu叶的提取物东方蓼黄素和巢菜素属类 黄舀H化合物 2 GY照前给药可 显著降低染色体畸变率 前 者和WR,2721有相似的效果.但儿乎无任何拿身毒十牛.有牧 剂量和毒性剂量之间的范围宽 ’ 从Swertia ealycina I'raneh 垒草中提纯的氧氮卓酮类 多次注射可显著提高CFU-S& BMC对nnGM,CSF的再生性反应 一次注射可显著增加外周 血白细胞和血清中集落刺激困子(CSF)的数目.CSF的种类 为M,CSF和其他的造血圆子 ’ 2中药复方:照前服用四物汤可保护肠隐窝,增加lj{源 性脾结节的形成和减少辐射引起的稠亡率,当门和白苛可能 起着主要的辐射防护作用 ” 复方活血汤对放射损伤骨髓 造血细胞增殖周期基固hac,2、bax、bcl喝有一定调节怍 用,能增强免疫再障小鼠骨髓造血细胞粘附分子CD川和细 胞周期蛋白【l^的表达.促进骨髓微环境的修复及供氧,从而 促进骨髓造血  ’3多糖:照前给 脂多糖对骨髓和肠均具有保护作用 小鼠全身照射I4 Gv前2—24 h肠外给予脂多糖,照后3~4 d测定克隆基因,评价存活的肠隐窝数目,比未给药照射组 增加丁2倍 联台使月了选择惟的环氧化酶2抑制剂,可抵消 辐射防护作用.脂多糖的肠外绐药能增加肠中前州腺素的产 生和诱导环氧化物酶,表明其辐射防护是通过前列腺素的依 耪途径 。 4抗氧剂:许多天然抗氧剂nn 防护辐射引起的染色 体损伤。u服姜黄素、没食子酸和胭脂树橙,町以抑制7射 线所目I起的小鼠的微核突变和染色体断裂,太鼠淋巴细胞的 DNA链断裂 预防给予姜黄素 町使照射小鼠肝和脾脏 中的乙二醛酶I和Ⅱ的活性得到恢复 其作用机理可能 自 由基的清除有关 。 五、生物和生化制剂 CpG-ODNs刺激亚致死的受照小鼠 叮增强GM.CFUs和 细胞毒素的T细胞功能的恢复,产生抗放作用.报告者认为 c ,OI)Ns可刺激髓外造血 Hudak等人报道r flk2/tlt3 配基(FL)对受致死性照射小鼠的辐射防护作用,照前20 h 和2 h给药5~20 mg的FL得到最佳的存活率(70%~ 80% ,FL的照前给药是必须的,照前20 h单剂量给药可产 生明显的存话率(65%).而照前2 h单剂量给药相对无防护 作Ⅲ。照后7 d和9 d组织病理学检查揭示了FL治疗小鼠 骨髓中明显的骨髓组织生成活性.血细胞生成分析证实了受 FL防护的小鼠的骨髓和血掖中对早期白绑胞恢复有明显的 刺激,照后2t d,循环的白细胞的数目高于照前值,然而培养 基中集落形成单位的结果不乐观.这些小鼠经历了长时间的 贫血和血小板减少症 。 ^、激素樊 单独给予胸腺激素或与其他辐射防护剂联合应用均町 产生抗放作用,其机理可能与胸腺激素减步骨髓和中枢神经 系统照后损伤有关 。中国作者对雌激素类辐射防护药物 E838研究表明 E838对体外培养的MCF7乳腺癌细胞增殖 有抑制作用,Ic 为5 6 lxgfnd, 为3 9 mI;E838能提高荷 瘤小鼠(H22腹水癌、1.615白血病)存活时间,对肿瘤细胞无 辐射防护作用,而且无刺激或促进T739小鼠啼腺癌转移的 作用,有希望成为临床放疗的辅助药物 …。Vijayalaxnd等对 松果腺分泌物褪黑激素(N.乙酰,5,甲氧基色胺)的辐射防护 作用作,大量的研究 小鼠在LD50/30 d的急剧仝身照射剂 量下给予褪黑激素 剂量在250,ng/kg下.存活率可达85%而 未产哇毒惟 Cs 1 5 Gy全身照射小鼠前给予褪黑激素 可以导致外周血和骨髓中的中幼红细胞的显著下降 及微 核突变减少,提示其能保护小鼠造血细胞遗传物质的损 伤 ’.有关机理与减少了最初的DNA损伤、染色体畸变和般 桉突变有关 。 七、胺娄 精胺、亚精胺和腐聩都可抑制有氧水溶液中受丫射线照 射的DNA碱基的降解,前二者在I mmol/L浓度下的防护系 数为IO,腐胺的防护作用则较弱,报告者认为减少碱基降解 的原因是使DNA结构致密 减少了・OH对DNA的可接近 性 而不是在大量溶液中或在DNA附近清除一OH 。 八、金属螯台剂 Yuva/等在pUC 19质粒中分离的DNA、V79中国仑鼠细 胞、C3H小鼠3个水平对zn_去铁草酸胺(Zn.DFO)的辐射防 护作用进行研究。Zn,DFC.比OFO可更有效的保护受 射线 照射的分离UNA,但Zn-OFO和DFO都不能影响细胞的敏感 性 小鼠全身照射前给予Zn.DFO比DFO更能明显提高辐射 防护力 血液动力学参数 受照空白对照组无差异 提示机 理可能是zn能直接产生辐射防护作用。Zn,DFO半衰期长 于DFO,体内DFO与 螫合后易与DNA结合,产生辐射防 护作用,但螯合物的球形结构,不易进入细胞内,因而对细胞 的防护失败 。 九、维生素 大鼠每星期接受0 25 GY Co照射 照前2 h灌胃给予 泛醇26 t,g 第3次照射后1 h处死 受照组肝驻中的泛酸 旅度是未照射组的3倍,生化参数与未照射组无差异川 十、前列腺素类 PAUL等对x射线诱导小鼠的严重免疫缺陷(SCID)细胞 和正常细胞所产生的染色体断裂进行分析,结果表明在精母 细胞第1次有丝中,米索前裂醇诱导的辐射防护作用不 维普资讯 http://www.cqvip.com

中华放射医学与脐护杂志20(12年2月第22卷第1期Chin J Radita MPd Pm1.t'eh…20(12Vd 22.N。 依赣TrP53的状态。用可稳定表选PGE,受体的CHO.K1细 胞(CPE细胞),体外条件下证明米索前列醇能防止染色体断 裂和细胞自杀 产生防护作用,辐射防护的程度依赖于细胞 周期,S期细胞对米索前列醇调节的辐射肪护缺乏应昝.这 些结果提示CPE细胞可能是进一步研究前列腺素娄辐射防 护剂的细胞模型 。 十一、配伍用药 1.罗勒属sanctum(OE)和WR一2721在体内都具有自山基 清除能力 与未给药照射对照组(RT)比较,照前单独应用 都可 造成小鼠不同类型的畸变以及畸变细胞的显著性减 少.骨髓CFL存活的增加,二者伍HI可进一步加强这种作 用.抗放系数(PF=6 68)比单独用400 mg/kg的WR-272I提 高了两倍。照前绐药WR一2721的剂量大于2Oq mg/kE时,在 第14天畸变细胞发生率显著高于RT和OE+RT组,OE WR一2721的伍用口r使该值降为正常,报告者认为OF. 』以用 作WR一2721的解毒剂 。 2.照后早期伍用SCF、FI 血栓形成素、IL-3,可使15% (2 5 Gy)和l2%(4 Gy)的造血干细胞和祖细胞避免辐射引起 的两亡,而使用单一的这些细胞因子都是无教的,结果表明 在体外受照的造血干,祖细胞(HSPC)凋亡的预防有赖于早期 联台麻用细胞因子,这可能也是体内保护HSPC避免辐射损 伤的关键 。 国外对辐射骑护剂的研究仍很重视,除继续深^探索含 硫化合物外.细胞生长因子、天然曲物、免疫和生物生化制剂 等占有重要位置;国内对细胞因子、中草药及复方、雌激素的 抗辐射作用研究较多 在辐射防护作用机理方面.化学辐射 防护剂的内源性保护系统成为热点,自由基作为一种对靶分 子的致伤因素,一直足化学辐射肪护考虑的重要问题,目前 氧化应激反应的防御、细胞周期、细胞周期及原癌和l芹痈基 因等的和受体信号转导受到人们极大艾注 总晌来说. 现有辐射防护剂离理想的辐射防护剂尚有差距.虽然作}}j机 理不同的辐射防护剂可显著提高小啮齿动物的辐射肪护程 度.并控制毒性在可接受的水平内, 对大的哺乳动物防护 能力较差或毒性较高,应用不是很成功 母后除继续探索新 犁理想抗放药物之外.应有选择的将其中较有希望的药物予 完善,作为可行的抗放药用于临涞。 参考文献 I Robe rt LC.Tb pr ̄linlcfo b—br∞d—speclmm I∞t1ve eytopmieeti ̄ n rmal ti ̄ues Ram c ̄otoxfo therapi ̄hv am1fosline SemJn 0n∞1. 1999.26(2,Snppl 7):3-2I 2 BohuMa ̄zkI KH,Klutm ̄n S.Jenicke L.et al RaI】¨1p州 tI…f sail— vary 帅 hy S-2-(3-amirmpropylami ̄)一elhylphosphowthioie(nm1f惦- lion)ob/ained in a rabbil ̄imalⅢ d lrri J Iladiat 0肿 Biol Phvs. I999,45:I8l—l86. 3 Andreopopol ̄13.Sehleicher tin.Col ̄elo CL.el at Radiopmtectlon of bu—endothelial ceHs with araif ̄tine rahlenrher Oako1.I999.n5 (Suppl 4):34—36. 4 Snyder RD.Grdi ̄DJ Further eviden 1hal,he radioptoleeli ̄e amino- Ihio1.WR-1065.calta ̄一ticaily naetivales…daJan t1) ,L…… ll C ̄eer Re5,2000.6o:II86.1l88 .5 Kim SG,Ram SY.Kim CW,et al Radioproteeti…f cb 0f 2-(aUv1一 thin)py ̄ine an expefimental ehenlop ̄venlive agent:eff ̄ts on detoxi. 1ying enzy2 ̄inducfi ̄Res C ̄mun Mo]Ph ̄seol,1998,lO]:275. 288 6 Kim ND.Kin1 SG cbe p…nt Lve off ̄ts of 2-(alM thio)pyra ̄ine Amb Plumn Res,I999.22:99—107. 7 Kim SG,Nam SY.Kim CW tn 御radiopwt ̄-llve effects of 0lifpr ̄i gmT帅・i ̄adiatda mice Big'hem PIm ̄col,1998.55:1585—1590. 8 Kim JH,Lee EH.Hvun JW.et at R ueti ̄l of radiation-ladu d chm, …e abermbon and apoplosis dithiothreitd Arch Phatm Res 1998 2I:683—687 9 PⅢ t JF,van K∞北Y.Figdor cc,et a1.Muri T ̄hematop0{etie progeni— tor cells with cofony—foxing or radiopmtective cap ̄ity lack exp ̄ion fothe beta 2-integ ̄in LFA一1 Blood.1999,93:ICO一112 l0 Gmtwohl A.John I .Baldomero H.et al Fh・3]igand pmvid ̄hemam 一 etic protection foer1 total body irtadilion in rabbits,Blrmd.1998,92:765- 769 11 Lege ̄VI.Bekskii SN Radiopwt ̄tlve effecl of lymphokinlne.Radial Bld Rad】 c0】.1999.39(2.3):264—267 】2 Okunieff P.Mester M.Wang J.el al tn ∽mdloproleetive effecls of g ¨l gr ̄lh kt oM the small bowel of C3H—Radial Ras, I998..】50:204.211 13 Gueven N.Dht ̄n K.Mayer C.et at.The mdiopmleclive pnt ̄tita of the B ̄-raml—Birk pwte ̄iJthibitol is independent of its…ndⅢ Ⅱuct…C ̄eer Lel1.1998,125:77—8.2 14 Diltmann KH.Dikomey E,Mayer C,et at l'he Bowr ̄l一/3irk口Tm…in— ILibit enh ̄s cl…g帆J…cell l of ainiifn tadidaon.,/ ̄led nuel ̄tide excision repair-eompetenl c lIs hu,nol of 鲫 一ptgmen— t0 ll¨ceils Int』Radhat Bi .2000.76:223.229 15 us HD,Nuri C-.Claus IM,el al The f …e wihl-lype rD53 is …sa for the radiopmleelJ*e efofel o B… B】rk pmtein ̄e inhib— itor in ̄ot-nml ifbroM t9 Radiat Re9.1998.I50:648—655 l6舒砚君,孙汉英董凌莉.等.JIl芎嗪对免疫介导再生障碍性贫血 小鼠骨髓细胞CD34抗原表达的影响巾国【}|西医结合杂志. 1999 I8:107一】08 17蕈凌莉,讣徂英.刘文励. JIl芎嗪对放射损伤小鼠造血细胞粘 附分 c|b 厦细胞周期蛋白Cyclin 表达的影响【}|华放射医 学与防护杂志,1999.19 194-1 95 18 IkYi PU,Bisht b.Mnitha M.el A 0㈣姗“ Mud?ofmdhapmtec. finn hY Oeimum flavo ̄ids and nthetic ̄inothiol 1H憎 tr,rs in the m…Br J Radiol,1998.7I:782—784 19 Ya B0.Nian LC.Li C,et al Prot ̄.tahe eff ̄t s ̄emhirin n hemalo— pniesis in Co i ̄adialed mice.Ph巾medicine.I999.6:85.88 20 I SE,Oh H.Y JA et at Radiopm, ̄tive effects of two tradiliolml Chi ̄se ̄dicine p… i…si wu-tang mid si—Jun—tang.Am J Chin Med,1999.27t3-4):387—396. 2】刘文励.孙 英,周剑镩.等.复方活血汤对放射损伤骨髓造血细 胞b 2 bax、be] 基园表达的作用中华放射医学与防护杂 志.I998.18:256—258 22孙阪奠,苇凌利,刘文励.等复方活血汤对冉十障碍性贫血小鼠 骨髓造血细胞牯附分于丑细胞周期蛋白表达作用中吲中西医 结台杂志.1999,I9:1130-102 23舒砚君.讣汉蓖.刘文励,等复方 血汤对免疫诱导再生障碍性 贫血小鼠骨髓徽环境的柞卅研究中州中西医结合杂志.1998 18:359—361 24 Rich T.Cohn S.Te ̄nerT,el al Lipopo]) ̄echadde is radiopmt ̄qiee in 1he m0 LIse inlesfine tlmmgh p ̄staghndin一 ̄:dialed m h…m Gas— t ̄enlemlogy,2000 II8:1In&III6 25 Thresi ̄KC.G ̄rge J,Kutt ̄R Proleeti ̄e effect of eureumin.ella ̄ ic acid and bixJn帆radiation induced genol ̄ieily J Exp Clia Cancer Res,1998.I7:431-434 26 Cboudbary D Chandra D,Kale PK Mndulalioa of m fo glyox— ta…s?sl m by…一J Elhnopha ̄col,I999.64:1—7 27 S口…r T.IImer L.K h Es,et al l…0st】ⅡⅢ】at0 olig,xdeoxynu— 维普资讯 http://www.cqvip.com

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