维普资讯 http://www.cqvip.com ２００８年第１６卷 合成化学 Ｖｏ１．１６，２００８ 第３期，３６２～３６３ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｎｏ．３，３６２—３６３ ・制药技术・ 唑尼沙胺的合成 赵圣印，邵志宇，张灯青，刘海雄 （东华大学化学化工与生物工程学院，上海２０１６２０） 摘要：４．羟基香豆素与盐酸羟胺反应生成１，２－苯并异嗯唑－３．乙酸（３）；３经１步或３步反应合成了１，２－苯并异 嗯唑＿３．甲烷磺酸钠（６）；６与三氯氧磷反应生成１，２－苯并异嗯唑－３・甲烷磺酰氯（７）；７在氨水中磺酰胺化合成 了抗癫痫药唑尼沙胺（总收率４５．８％）。其结构经 Ｈ ＮＭＲ和Ｍｓ表征。 关键词：唑尼沙胺；抗癫痫药；香豆素；药物合成 中图分类号：０６２６；Ｒ９１４．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００５—１５１１（２００８）０３－０３６２－０２ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ ＺＨＡＯ Ｓｈｅｎｇ—ｙｉｎ， ＳＨＡＯ Ｚｈｉ—ｙｕ， ＺＨＡＮＧ Ｄｅｎｇ—ｑｉｎｇ，ＬＩＵ Ｈａｉ—ｘｉｏｎｇ （ＣｏＨｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｒｒｌｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄｏｎｇｈｕａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１６２０，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：１，２－Ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｅ－３一ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（３）ｗａｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ ｗｉｈｔ ＮＨ２ＯＨ・ＨＣ１．Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ（ａ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｆｉｃ ｄｒｕｇ）ｉｎ ｏｖｅｒａｌｌ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ４５．８％ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｂｙ ａ ｔｗｏ—ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ １，２－ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｅ－３一ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（６）ｗｉｈｔ ＰＯＣ１３，ａｎｄ ｔｈｅｎ ＮＨ３・ Ｈ２ ０．６ ｗａｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｆｒｏｍ ３ ｂｙ ｏｎｅ ｏｒ ｔｈｒｅｅ ｓｔｅｐｓ ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ ｗａｓ ｃｏｎ— ｉｆｒｍｅｄ ｂｙ’Ｈ ＮＭＲ ａｎｄ ＭＳ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ；ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｍｇ；ｃｏｕｍａｒｉｎ；ｄｍｇ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 唑尼沙胺（Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ，１）的化学名为１，２一苯 ２一苯并异嗯唑（５），再用与（１）相似的方法合成 并异嗯唑＿３＿－甲烷磺酰胺，是大日本制药公司研制 １－６】。比较而言，方法（１）尽管合成路线较长，但 开发的新型广谱抗癫痫药物，１９８９年在日本首次 操作简便，收率较高；方法（２）合成路线短，但需 获准上市，临床用于癫痫大发作、小发作、局限性 使用１，２一二氯乙烷等有机溶剂；方法（３）需用较 发作、癫痫持续状态及精神运动性发作的治疗，副 贵的溴化亚铜。 作用小ｕ Ｊ。其合成方法主要有３种：（１）４一羟基 本文在文献 方法的基础上，采用两条路 香豆素（２）与盐酸羟胺反应制得１，２一苯并异嗯 线［（１）３ 一１；（２）３一÷４ 一１］合成了１ 唑．３＿－乙酸（３）；３经溴代、脱羧、与亚硫酸钠取代 （Ｓｃｈｅｍｅ １）。并比较了其优缺点。 合成ｌ，２一苯并异嗯唑＿３一甲烷磺酸钠（６）；６与三 氯氧磷反应生成１，２一苯并异嗯唑＿３一甲烷磺酰氯 １实验部分 （７）；７与氨水进行磺酰化反应合成１－３ ；（２）３ 直接与氯磺酸进行磺化反应合成６，再用与（１）相 １．１仪器与试剂 似的方法合成１ ；（３）以邻羟基苯乙酮（８）为 ＲＹ－１型熔点仪（温度计未经校正）；德国 起始原料，经溴化亚铜溴代、环合得３一溴甲基－１， Ｂｒｕｃｋ ＡＸ－３００型核磁共振仪（ＤＭＳＯ—ｄ６为溶剂， ＴＭＳ为内标）；美国Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳ－２０００型质谱仪。 收稿日期：２００７－１２－０３ 作者简介：赵圣印（１９７２一），男，汉族，天津人，博士，副研究，主要从事新药分子设计与合成研究。Ｅ－ｍａｉｌ：ｓｙｚｈａｏ８＠ｄｈｕ．ｅｄｕ．ｃｎ 维普资讯 http://www.cqvip.com 第３期 ＯＨ 赵圣印等：唑尼沙胺的合成 Ｂｒ Ｈ Ｂｒ２ ⑨ ｃ ｔＨ２ＳＯ４ ２ ３ ∞２ １ ２ ｃ ｓ。ｓ ＨｉＮａ。Ｈ ａＮ％￣ＳＯ３ —ｌ ， ７ Ｓ￣ｅｍｅ１ ６（ｏｒ６ ） ５ ２，江苏金坛华邦化工厂；其余所用试剂均为 重结晶，于６Ｏ℃真空干燥得白色固体６ １９３．５ ｇ， 市售分析纯或化学纯。 １．２合成 收率８２．３％。 方法二：在圆底烧瓶中加入５ １０６．０ ｇ（Ｏ．５０ ｍｏ１），无水亚硫酸钠６３．０ ｇ（０．５０ ｔｏｏ１），乙醇 （１）３的合成 在三颈瓶中依次加人ＮａＯＨ ５６．０ ｇ（１．４ １．０ Ｌ，搅拌下回流反应８ ｈ。趁热抽滤，滤液冷 却至室温，抽滤，滤饼于６Ｏ℃真空干燥得白色固 体６ １０３．５ ｇ，收率８８．１％。‘ （４）１的合成 在反应瓶中加人６ １９３．５ ｇ（０．８２ ｔｏｏ１）和三 氯氧磷１．２ Ｌ，搅拌下回流反应３ ｈ。减压回收三 ｍｏ１），乙醇ｌ ２００ ｍＬ，搅拌使其溶解，加人盐酸羟 胺６９．５ ｇ（１．４ ｍｏ１），搅拌１０ ｒａｉｎ后再加人２ １６２．０ ｇ（１．０ ｍｏ１），回流反应１６ ｈ。减压回收乙 醇，残余物用１０％碳酸氢钠８００ ｍＬ溶解，过滤， 滤液用６ ｏｔｏｌ・Ｌ－ｌ盐酸调ｐＨ ４，抽滤，滤饼用水洗 至中性，真空干燥得白色固体３ １２０．２ ｇ，收率 ７５．１％，１３１．Ｐ．１２７℃一１３０℃（１２０℃一１２５℃Ｌ７ ）。 （２）５的合成 在三颈瓶中加人３ １４２．０ ｇ（０．８０ ｏｔｏ１），冰乙酸 ５００ ＩｎＬ，搅拌下滴加溴４４．６ ｍＬ（Ｏ．８８ ｔｏｏ１）（约３Ｏ ｍｉｎ），于室温反应６ ｈ。倒人冰水（２ ０００ ｍＬ）中，搅 拌固化，抽滤，滤饼干燥得淡黄色固体４ １７３．５ ｇ。 在三颈瓶中加人２０％硫酸６００ ｍＬ和４ 氯氧磷至干得黄白色固体７。 在反应瓶中加人氨水２．０ Ｌ，搅拌下于５℃以 下分批加入７（约３０ ｒａｉｎ），于室温反应５ ｈ。抽 滤，滤饼用乙醇重结晶得白色结晶１ １３４．７ ｇ，收 率７４．１％，总收率４５．８％，１３１．Ｐ．１６３℃一１６５℃ （１６０℃一１６３℃ ）； Ｈ ＮＭＩｔ ８：４．８３（ｓ，２Ｈ， ＣＨ２），７．２３（ｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２），７．４２（１３１，１Ｈ， ＡｒＨ），７．６５（１３１，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）， ７．９６（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ＥＩ—ＭＳ ｍ／ｚ：２１２（Ｍ ）， １３２，１０４，７７，６４。 １７３．５ ｇ（０．６８ ｔｏｏ１），搅拌下回流反应４ ｈ。冷却 至室温，抽滤，滤饼经水蒸汽蒸馏得白色结晶５ １２８．１ ｇ，收率７５．９％，１３１．Ｐ．６１℃一６３℃（６４ ℃一６６℃ ）； Ｈ ＮＭＩｔ（ＣＤＣ１３） ：４．７３（ｓ，２Ｈ， ＣＨ２），７．３８（１３１，ｌＨ，ＡｒＨ），７．５８（ｍ，２Ｈ， ＡｒＨ），７．８４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 ２结论 由４合成５时，后处理采用水蒸汽蒸馏，避免 了用５０％乙醇重结晶 Ｊ。 将７加人氨水中制得１，改进了在乙酸乙酯 （３）６的合成 方法一：在三颈瓶中加入３ １７７．０ ｇ （１．０ ｏｔｏ１），ｌ，２一二氯乙烷１．５ Ｌ，搅拌下于５℃ 滴加氯磺酸９８．７ ｍＬ（１．５ ｔｏｏ１）（约３０ ａｒｉｎ），于室 中通人氨气的文献 方法。 比较两条合成路线，路线（１）为４步反应，总 收率４５．８％；路线（２）共需６步反应，总收率 温反应ｌ ｈ；再于７Ｏ℃一７５℃反应４ ｈ。冷却至 室温，加水０．５ Ｌ，用４０％ＮａＯＨ溶液调ｐＨ ９，分 ４０．９％。路线（１）尽管要使用有机溶剂，但反应 周期短，收率较高；且具有步骤少、成本低、产品质 量好等特点，适于工业化生产。 （转至第３６９页） 出水层，减压蒸去水得浅黄色粉末，用２．０ Ｌ乙醇 维普资讯 http://www.cqvip.com 第３期 胡晓渝等：齐多夫定肉豆蔻酯的合成 Ｉ１ 二Ｉ １Ｊ 一３６９一 １Ｊ２ １Ｊ ３ １Ｊ４ 由表４可见，收率随反应时间的增加而上升； 当反应时间从ｌ ｈ增加到４ ｈ时，收率增幅较大； 参考文献 ［１］ 王鲁平，朱永琪．齐多夫定对获得性免疫缺陷综合 症的治疗作用和不良反应［Ｊ］．新药与临床，１９９６， １５（１）：３８一加． 反应时间大于４ ｈ后，收率增加较慢。因此最终 选择反应时间为４ ｈ。 综上所述，合成１的较适宜反应条件为：齐 多夫定ｌ ｍｏｌ，ｎ（齐多夫定）：ｎ（肉豆蔻酰氯）：ｎ （三乙胺）＝１．０：１．２：１．２，于室温反应４ ｈ，收率 ６６％。本方法操作简便，过程易于控制，产率较 高，适合于工业生产。 ［２］ 王茜，郑永唐，戎隆富，等．半乳糖神经酰胺脂质体 对ＨＩＶ・Ｉ感染性的影响［Ｊ］．免疫学杂志，２００２，１８ （２）：１２８—１３１． （上接第３６３页） 参考文献 Ｚａｒｅｂａ Ｇ．Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ：Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｕｇｅ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｖａ Ｋ，Ｂｏｈｈａ Ｖ，Ｂｈｉｒｕｄ Ｓ Ｂ，ｅｔ ｏ１．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅｐ－ ［５］ Ｓｉｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ Ｔｏｄａｙ，２００５，４１（９）：５８９—５９７． Ａｒｚｉｍａｎｏｇｌｏｕ Ａ，Ｒａｈｂａｎｉ Ａ．Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔ－ ｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ［Ｐ］．ＵＳ ２ ００６ ０８４ ８１４，２００６， ｒｅｂ Ｒ Ｍ，Ｓｈｅｒｉｆ Ｓ Ｍ，Ｓｈａｍｓ Ｈ Ｚ，ｅｔ ｏ１． ［６］ Ｍｏｈａ・Ｂｒｏ－ ｍｏａｅｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅｓ ｉｎ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ａ ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｙ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ，２００６，６ （９）：１２８３—１２９２． Ｕｎｏ Ｈ，Ｋｕｒｏｋａｗａ Ｍ，Ｍａｓｕｄａ Ｙ，ｅｔ ｏ１．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ３－ ｏｎｅ－ｐｏｔ ｓｎｔｙｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｅｈａｉｖｏｒ ｆ ｏ３・（ｂｒｏ－ ｍｏｍｅｔｈｙ１）ｂｃｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｅ［Ｊ］．Ｚｅｉｔｓｅｈｒｉｆｔ ｆｕｅｒ Ｎａｔｕｆｆｏｒｓ－ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １，２－ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．６．Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｅｈｕｎｇ，Ｂ：Ｃｈｅｍ Ｓｃｉ，１９９０，４５（７）：１０６７—１０７１． ｎ Ｍ，Ｋｗｏｎ Ｃ—Ｈ．１，２－Ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉａ－ ［７］ Ｊａｉｍｉｄａｔｅｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｅａｎｅｅｒ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ ｂｉｏｒｅ・ ｆ ｏ３－（ｓｕｌｆａｍｏｙｌｍｅｔｈｙ１）－１，２－ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉｅｏｎｖｕｌｓｎｔａ ａｃｔｉｖｉｉｔｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， １９７９，２２（２）：１８０—１８３． Ｎａｄｄａｋａ Ａ，Ａｄｉｎ Ｉ，Ｋｌｏｐｆｅｒ Ｅ，ｅｔ ｏ１．Ｔｗｏ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｄｕｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００３，４６（２５）： ５４２８—５４３６． ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ １，２－ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｅ－３・ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｎｄ ｐｒａｏｃｅｓｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ ｉｎ ｔｈｅ ［８］ Ｂｏｗｍａｎ Ｒ Ｍ．Ｃｅｒｔａｉｎ １，２－ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ［Ｐ］．ｕｓ ４ ８５９ ６９１，１９８９． ｓｎｔｙｈｅｓｉｓ ｏｆ ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ［Ｐ］．ＵＳ ２ ００６ ００９ ６４４，２００６．
