维普资讯 http://www.cqvip.com ＿．兰 ：一一 ‘！’！ 旦 塾 旦 ｇ ｒｃ Ｃ】 ｎｉｃａＪ Ｐｈａｎｎａｃｏ１ｏｇｙ＇２００８ ＪｕｌｙＶｏ１．１９ Ｎｏ．４ ．眼药水散瞳，可引起全身潮红、口干等不良反应。对 于中药滴眼剂，若其中含毒性药材的话，此点不能忽 视。三是对儿童的影响。儿童处于生长发育时期，对 药物的吸收、转运及代谢均与成人有较大的差异，儿 童使用滴眼剂时应充分考虑其生理特点，否则可能会 带来不良反应。 有研究模式已区别于古代传统的模式，尤其在临床试 验方面，现代化的技术及规范要求决定了现代中药滴 眼剂必须在科学性、有效性、安全性等方面加强研 究。对中药滴眼剂的临床试验，除严格按ＧＣＰ的规 范要求执行外，仍需针对眼科局部用药的特点制订合 理的研究方案。目前的临床试验中仍存在许多尚未解 决的问题，这需要研究人员及审评人员共同努力，以 ３．４安全性观察指标的选择在临床试验中，安全 性观察指标的确立尤为重要。上文已提及的角膜毒 性、刺激性等观察指标必须列入考察范围。同时， 还应针对疾病的特点考虑将眼压、眼底检查等相关 检查列为安全性观察指标，仅仅采用某些生化指标 及一般体格检查项目，对滴眼剂进行安全性评价是 不够的。 开创我国中药滴眼剂研发的新局面。 参考文献： 【１］杨新光，ＦｅｃｈｎｅｒＰＵ，Ｔｅｉｃｈｍａｎｎ ＫＤ．现代眼科药物治疗学【Ｍ］．北 京：人民军医出版社，２０００：Ｉ、 【２］李凤鸣．眼科全书【Ｍ］．北京：人民卫生出版社，１９９６：３０８． （编辑：梁进权） ４结语 我国中药滴眼剂的新药研发仍处于探索阶段，现 美国第一个植物药ＶｅｒｅｇｅｎＴＭ简介及其对中药研发的启示 周 华（浸会大学中医药学院，中国） 摘要：对美国食品药品监督管理局于２００６年ｌ０月３１日批准的第一个植物药制剂Ｖｅｒｅｇｅｎ 的基本情况和研究背景 作一介绍，同时结合美国《植物药研制指南》的基本情况，通过分析该植物药研发的思路与特点，为中药新药研究 开发提供参考。 关键词：植物药；Ｖｅｒｅｇｅｎ；中药研发 中图分类号：Ｒ２８；Ｒ２８２．７１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００３—９７８３（２００８）０４—０３２６—０３ ２００６年ｌ０月３１日，美国的药品管理机构食品药 品监督管理局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＦＤＡ）批准 了德国植物药公司ＭｅｄｉＧｅｎｅ有关Ｖｅｒｅｇｅｎ （ＮＤＡ ２１— 求最严格、最规范的一个机构，其对来自植物的混合物 制剂的药品批准，必将对全球天然药物的规管产生明显 的示范和推动作用，也将对天然药物以及中药新药的研 究产生巨大的影响。正如植物药物专家、ＦＤＡ的前官 ９０２）的新药申请ｎ】。ＦＤＡ药品审评研究中心（Ｃｅｎｔｅｒｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＣＤＥＲ）于２００６年新批准 员，医学博士弗雷迪・安・霍夫曼所评介：这是“一个 历史性的里程碑”； “这一批准证明ＦＤＡ不仅仅把植 的仅ｌ８个新分子实体（Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｔｉｔｙ，ＮＭＥ）药物 中，ＶｅｒｅｇｅｎＴ 位列其一。这是ＦＤＡ自１９６２年实施新的 食品药品及化妆品法（Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ａｃｔ，ＦＤ— 物作为食品和食物补充剂，而同样可作药物使用。这为 一个新药行业的建立铺平了道路。”【２ ＣＡ）以来，首次批准一个化学成分并未全部清楚的混合 物当作新分子实体药物上市，也是ＦＤＡ自２００４年６月 １５日正式实施《植物药研制指南》（（（Ｇｕｉｄａｎｃｅ Ｆｏｒ Ｉｎ— ｄｕｓｔｒｙ：Ｂｏｔａｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ））以来批准的第一个植 物药制剂。ＦＤＡ作为世界各国药政管理机构中对药品要 收稿日期：２００８—０３—０７ １ ＶｅｒｅｇｅｎＴＭ的组成和功效 Ｖｅｒｅｇｅｎ ，亦称为Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｎ Ｅ Ｏｉｎｔｍｅｎｔ，是来源 于绿茶的一个混合物，主要成分为茶多酚，在ＦＤＡ注册 的药效物质为Ｋｕｎｅｃａｔｅｃｈｉｎｓ。Ｋｕｎｅｃａｔｅｃｈｉｎｓ是绿茶 作者简介：周华（１９７２一），男，博士，助理教授，主要从事中药药理学和中药新产品研究开发。Ｅｍａｉｌ：ｈｚ２００９＠ｈｋｂｕ．ｅｄｕ．ｈｋ。 维普资讯 http://www.cqvip.com
主 堑垫墨鳖 堕堡 Ｑ 笙 ！查箜 塑 （Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ（Ｌ．）０ Ｋｕｎｔｚｅ）水提物的部分纯化部位 （ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｐｕｒｉｉｆｅｄ ｆｒａｃｔｉｏｎ），其中８５％～９５％为儿茶素类 成分。儿茶素类成分中有超过５５％以上的成分为表没食 子儿茶素没食子酸酯（Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ，ＥＧＣｇ）， 其他成分则为表儿茶素（Ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ，ＥＣ），表没食子儿茶 素（Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ，ＥＧＣ），表儿茶素没食子酸酯 （Ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ，ＥＣｇ）以及少量的没食子儿茶素没食 子酸酯（Ｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ，ＧＣｇ），没食子儿茶素 （Ｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ，ＧＣ），儿茶素没食子酸酯（Ｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌ— ｌａｔｅ，Ｃｇ）和儿茶素（Ｃａｔｅｃｈｉｎ，Ｃ）。除儿茶素类成分外， Ｋｕｎｅｃａｔｅｃｈｉｎｓ中还含有没食子酸（Ｇａｌｌｉｃ ａｃｉｄ），咖啡因 （Ｃａｆｆｅｉｎｅ）和可可碱（Ｃｔｈｅｏｂｒｏｍｉｎｅ），这三者占约２．５％， 剩余的成分为未知成分。 Ｖｅｒｅｇｅｎ 的剂型为油膏剂，每克膏中含１５０ ｍｇ的 Ｋｕｎｅｃａｔｅｃｈｉｎｓ，局部外用治疗外生殖器疣和肛周疣。在 ６０４例（美国本土３０例）１８岁以上的患者中进行的随 机、对照、双盲ＩＩＩ期临床试验表明，Ｖｅｒｅｇｅｎ 每天外 涂３次，共使用１６周，可提高外生殖器疣和肛周疣的 完全清除率。系统的致癌、致突变和生殖毒性研究结果 未提示ＶｅｒｅｇｅｎＴＭ有相关的毒性。虽然Ｖｅｒｅｇｅｎ 的化学 成分基本清楚，ＩＩＩ期临床试验也证明了其临床疗效， 但它的疗效机制仍然不清楚。体外试验虽然表明 Ｋｕｎｅｃａｔｅｃｈｉｎｓ有抗氧化作用，但该作用与其临床疗效的 关系并不明确 】。从上述情况分析，ＶｅｒｅｇｅｎＴＭ与ＦＤＡ 所批准的传统的新分子实体药物在化学组成方面有较大 的不同，其化学成分并未完全清楚。虽然如此，Ｖｅｒｅ． ｇｅｎ 在其他方面仍然经历了ＦＤＡ一贯的严格审查，这 与ＦＤＡ公布的《植物药制剂指南》中的有关技术要求 相符。 ２美国植物药研制指南的历史和主要内容 自２０世纪９０年代中期开始，随着全球回归自然热 潮的兴起，越来越多的人开始使用来自于自然界的植 物药或天然药物，美国也不例外。加上传统医学特别 是中医药学在人类保健及治疗作用中所体现出来的历 史和现实价值，美国ＦＤＡ开始重新审视其药品审评政 策和标准，尤其是如何看待植物药的价值。在这个背 景下，ＦＤＡ于１９９５年１月开始起草针对植物药的技术 指南，于２０００年８月在其网站正式推出了其植物药制 剂指南草案，并在世界范围内进行咨询，最后于２００４ 年６月将该指南定稿。２年后，即批准了第１个植物药 制剂上市。 根据该指南，ＦＤＡ认识到植物药的化学组成并非单 一化合物，而通常为多种化学成分的混合物，且这些化 学成分并非完全都清楚；在多数情况下，植物药的这些 ・３２７・ 成分中究竟那些是有效的也不能完全确定；甚至在一些 情况下，植物药的生物活性本身均还不能完全肯定、明 确。同时，许多植物药的制备和加工方法多源于经验。 虽然如此，但植物药却有着广泛、长期的人体应用经 验，通过这些应用，并未发现明显的毒副作用，而一些 植物药作为保健品或营养补充剂已在市场上销售。 基于以上认识，ＦＤＡ制定了有别于化学药物的技术 要求，主要体现在以下几方面：１）临床前研究的技术要 求可明显降低，如果该植物产品以前有着广泛、长期的 人体应用史，其临床前技术要求可进一步降低。２）药物 代谢动力学可以植物药中已知的有效成分、或代表性的 标识成分、或主要化学成分进行。如现有的分析化学技 术仍不能满足药代动力学检测的需要，ＦＤＡ建议可用生 物效价检测方法代替分析化学检测方法进行药代动力学 研究。３）鉴于植物药化学组成的复杂性，ＦＤＡ对于植物 药的ＣＭＣ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏ１）并不一定 要求按化学药品一样进行明确有效成分的定性鉴别和定 量测定，但需采用替代方法来保证植物药的纯度、品 质、规格、药效、稳定性和一致性，如指纹图谱技术、 指标性成分的定性和定量测定、生物效价测定、植物原 药材严格的品质控制、生产过程中各工序的严格控制和 检验等。４）初期临床前药理学及毒理学要求远低于对化 学药物的要求，对于已在美国通过其他途径合法上市的 植物药，而且没有报道存在有安全性问题的，甚至可以 只要求提供安全性和有效性的文献检索数据 】。 上述对于植物药的特殊要求大大降低了植物药在美 国进行临床研究的门坎，这也反映了ＦＤＡ希望在保证 植物药的安全和可控的前提下，通过临床试验来验证植 物药有效性这么一种务实的态度。在这种背景下，众多 植物药研制开发机构向ＦＤＡ递交了植物药研制新药申 请（ＩＮＤｓ），这其中包括了一些中国企业，如１９９７年６ 月即已获得ＦＤＡ的Ｉ期临床研究ＩＮＤｓ批准的复方丹参 滴丸，以及直接取得ＩＩ期临床研究ＩＮＤｓ批准的银杏 灵、威麦宁、双灵固本胶囊等中药制剂。至２００７年７ 月３１日止，ＦＤＡ共收到３４０个植物药申请，其中２／３ 为单味草药制剂，１／３为复方制剂，５０个在１９９０～ １９９８年间递交，其他的２７０个是在１９９９年后递交的。 到目前为止，ＦＤＡ仅批准了ＶｅｒｅｇｅｎＴＭ这一个植物药。 这个数据一方面反映出该指南对植物药申请所体现出的 促进作用，同时也反映出植物药新药申请得到批准的难 度仍然较大。 ３ ＶｅｒｅｇｅｎＴＭ对中国的中药新药研制的启示 Ｖｅｒｅｇｅｎｙ 得到ＦＤＡ的批准具有很大的象征意义。 ＦＤＡ在经过了长达２１年的思考和准备后终于从二百多 维普资讯 http://www.cqvip.com ・３２８・ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ￣ｗ２００８ Ｊｕ１ｖ．Ｖｏ１．１９ Ｎｏ．４ ，个申请中选择了绿茶水提取物的外用制剂，批准其作为 治疗药物上市，这体现出ＦＤＡ在不断推动植物药的研 究和审批。但是，这第一个植物药制剂仅是一个外用局 性，也对适应症、受试者、药物的用法用量进行了充分 探索，值得参考与借鉴。 ３．５ ＣＭＣ需确保植物药的纯度、品质、规格、药效、 部制剂，而且来源是有三千多年人类使用历史的绿茶， 其安全性和保健功效已得到广泛的认可和大量的科学研 究资料支持。因此，有些人也认为ＦＤＡ此次批准的象 征意义多于实际意义。 稳定性和一致性 ＭｅｄｉＧｅｎｅ对ＶｅｒｅｇｅｎＴＭ所使用的原料 药Ｋｕｎｅｃａｔｅｃｈｉｎｓ进行了深入的化学研究，确定了其主 要及次要化学成分的种类、性质和构成比例，建立了完 善而全面的品质及过程控制手段，其ＣＭＣ满足ＦＤＡ的 要求。 然而，除了所谓的象征意义，ＶｅｒｅｇｅｎＴＭ的成功对 于植物药及中药新药的研究开发实际上很具启示意义， ３．６国际合作推动植物药研制的成功 ＶｅｒｅｇｅｎＴＭ的原 型药研究始于中国医学科学院程书钧院士于１９８４年进 有许多值得我们借鉴和学习的地方。 ３．１选题非常重要选题应有针对性，面对ＦＤＡ推出 的一个新的植物药研制要求，在没有任何先例的情况 下，选择一个非常安全的药物，同时选择一个相对安全 的给药途径，这已决定了ＶｅｒｅｇｅｎＴＭ从一开始就有很大 的机会取得成功。相反，如果选择一个疗效虽然明确。 但亦可能有明显不良反应的药物，或选择一个风险相对 较高的剂型，如注射剂，则在短时间内取得ＦＤＡ批准 的可能性就会较低。 ３．２临床适应症应尽量单一虽然植物药、中药及中药复 方都具有多功能的特点，但“包治百病”的制剂在新药审 评过程中历来都面临非常多的困难。事实上，声称治疗功 效越多，新药研究所需的工作就会成倍增加，研究难度也 就越大。虽然研究已表明绿茶水提物外用时有多种功效， 如消炎、抗褥疮、美白、促生发、抗癌等，但ＶｅｒｅｇｅｎＴ 仅选择了治疗外生殖器疣和肛周疣这么一个单一的适应 症，这使得其仅通过６０４例的ⅡＩ期临床研究就让ＦＤＡ认 可了其治疗作用。 ３．３规范的境外临床研究有助于尽早获得ＦＤＡ的批准 有人认为中药向ＦＤＡ申请植物药，必需在美国境内进行 全面的临床研究。其高成本和长时间不单令不少国内企 业望而却步，甚至在取得ＩＮＤｓ的批准后，根本就不打 算在美国进行临床研究。这一方面阻碍了国内企业取得 ＦＤＡ植物药批准的机会，另一方面也使得ＦＤＡ对国内 企业进行植物药申请的动机产生了怀疑。ＶｅｒｅｇｅｎＴ 在进 入美国前已在其他国家进行了规范的临床研究，这些规 范的高水平临床研究使得ＶｅｒｅｇｅｎＴ 仅依靠在美国进行 的３０例ＩＩＩ期临床试验结果就获得了ＦＤＡ的认可。 ３．４植物药的临床研究要求仍然较高 虽然用于判断 ＶｅｒｅｇｅｎＴＭ有效性的ＩⅡ期临床试验仅涉及６０４例患者， 但ＶｅｒｅｇｅｎＴＭ的临床试验共涉及１８８２名不同人种、不同 年龄的受试者，共进行了药物动力学、皮肤耐受性、安 全性和有效性等１１项的Ｉ、ＩＩ和ＩＩＩ期临床试验，研究 共涉及近１０个国家和５０多个中心 １。其研究的广 度、深度与化学药物基本持平，水准高于国内中药新药 的临床研究，系统地说明了药物的人体安全性和有效 行的绿茶研究，他首先发现绿茶中的儿茶素有明显的抑 制皮肤炎症、增生，抑制皮肤乳头状瘤发生等作用。自 １９９０年开始，日本三井农林株式会社加入合作展开进 一步的临床研究。１９９８年该研究获得美国专利，１９９９ 年到２００４年间德国生物制药上市公司ＭｅｄｉＧｅｎｅ出资进 行了Ⅱ、Ⅲ期临床试验，２００６年１０月３１日终取得ＦＤＡ 的新药批准。由于新药研究涉及多学科、长周期、高费 用，国际合作有助于降低风险、提高成功的机会， ＶｅｒｅｇｅｎＴ 为我们提供了一个成功的范例。 ４结语 美国ＦＤＡ的第一个植物药已经问世，下一个植物 药将会是传统中药、甚至中药复方吗？ＦＤＡ的植物药并 不单纯具有象征意义或是一个普通的研发和商业行为， 它预示着传统中药的现代化和国际社会对传统中药的认 可和接受，预示着传统中医药可提供更多安全、有效、 使用方便的治疗药物，对人类保健作出更大和更广泛的 贡献，也将会对中医药的发展和应用产生深远的影响。 参考文献： 【ｌ】Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．ＣＤＥＲ Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｔｉｔｙ （ＮＭＥ）Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ Ａｐｐｒｏｖａｌｓ ｉｎ Ｃａｌｅｎｄａｒ Ｙｅａｒ ２００６［ＥＢ／ ＯＬ】．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｒｄｍｔ／ＩｎｔｅｒｎｅｔＮＭＥ０６．ｈｔｍ，２００６一 ｌ２—３１． 【２】李艳．茶多酚第一个成为美国处方药的中草药【Ｎ】．科技１３报， ２００７—１２一１． 【３】Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｌａｂｅｌ ｏｆ Ｖｅｒｅｇｅｎ 【ＥＢ／ＯＬ】． ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｆｏｉ／ｌａｂｅｌ／２００６／０２１９０２１ｂ１．ｐｄｆ，２００８— ２一ｌ１． 【４】Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｇｕｉｄａｎｃｅ Ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：ＢｏｔａｍｃＭ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ【ＥＢ／ＯＬ］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／Ｇｕｉｄａｎｃｅ／ ４５９２ｆｎ１．ｈｔｍ，２００４—２—１１． 【５】周华，刘良．美国《植物药研制指导原则》简介【Ｊ】．中药新药与 临床药理，２００５，１６（４）：２９６—３００． 【６］唐健元，张磊，杜晓曦．国外上市植物药评价简介和对我国中药 新药临床研究现状的思考【Ｊ】．中药药理与临床．２００７，２３（５）： ２２２—２２７． （编辑：粱进权）
