腹膜后脂肪肉瘤研究进展

腹膜后脂肪肉瘤研究进展董雅楠

邱法波

于炳奇

韩冰徐常力

宋晓峰

马广涛

青岛大学附属医院

肝胆外科（山东青岛

266003）

揖摘要铱腹膜后脂肪肉瘤（RPLS）是一种发病率相对较低的间叶源性恶性肿瘤，具有复发率高，放疗、化疗不敏本文按病因、临床表现、辅助检查以及治疗、预后等方面对腹膜感等治疗特性，发病机制、病理分型、临床分期、后脂肪肉瘤的研究进展进行总结归纳。揖关键词铱脂肪肉瘤腹膜后揖中图分类号铱R738.6揖文献标识码铱Adoi:10.3969/j.issn.1009-9905.2018.04.011揖文章编号铱1009-9905（2018）04-0292-06脂肪肉瘤渊liposarcoma袁LS冤是一种少见的软组织恶性肿瘤袁占恶性肿瘤发病率不足1%曰腹膜后脂肪肉瘤渊retroperitonealliposarcoma袁RPLS冤指起源于腹膜后间隙脂肪组织的LS咱1暂遥RPLS的好发年龄为55耀75岁袁发病率为渊0.3耀0.4冤/10万人袁男性发病率略高于女性袁无明显种族差异遥根据张圣林等咱2暂调查统计袁我国1998耀2007年共报道腹膜后肿瘤10782例袁男女比例为1:1.3袁平均发病年龄为41.8岁袁其中恶性腹膜后肿瘤占68.3%袁RPLS占所有腹膜后肿瘤的11.6%遥RPLS在发生早期通常无明显症状袁随着肿瘤体积不断增长袁会伴随一系列占位及压迫症状袁患者往往因为腹部肿物不断增大或者肿瘤占位影响饮食及排便就诊遥病史结合症状尧体征尧体格检查以及必要的影像学检查渊B超尧CT尧MRI等冤基本能够诊断RPLS袁诊断金标准为术后病理检查曰根治性切除效果良好咱3暂遥RPLS发病率较低袁临床表现不特异袁病理学亚型多样袁目前诊治方法单一袁本文就其发生发展机制及诊断治疗的研究进展进行综述遥1病因学

RPLS是一种来源于深部结缔组织要脂肪细胞

的恶性肿瘤袁目前尚无明确致病因素袁包括理化尧生物尧遗传尧外伤及其他因素在内的多种因素均可能参与其形成及发展咱4暂曰目前各肿瘤领域深入研究的miRNA在RPLS的发生发展过程中可能也发挥重要的作用遥

1.1化学因素据报道袁环境致癌物苯氧乙酸尧氯酚及其在自然界中的各种反应产物可能与RPLS的发生发展有关咱3暂遥苯氧乙酸被用作除草剂尧植物激素及中枢兴奋药的中间体袁在工业中可用于杀菌尧杀虫剂其他有机物的中间体袁也在一些抗生素生产过程中发挥重要作用遥有研究表明袁苯氧乙酸可能通过抑制免疫系统导致机体罹患肿瘤风险增加咱5暂遥氯酚可被用作染料尧农药尧有机合成原料及中间体袁人体通过大气和水接触氯酚袁被皮肤吸收遥研究表明袁接触苯氧乙酸除草剂尧氯酚和部分农业化学污染物等可使软组织肉瘤的发病率提高咱5暂遥

1.2物理因素放射线接触可能导致基因异常袁进而诱发或促进肿瘤发生遥研究显示袁0.03%耀0.8%的患者在接受放疗后出现RPLS咱5暂遥

1.3遗传因素有脂肪瘤或LS家族史的个体易感性可能更高遥有报道两双胞胎曾先后患RPLS袁其母

咱作者简介暂董雅楠渊1990-11耀冤袁山东诸城人袁研究生袁研究方向院肝胆外科遥E-mail院416929960@qq.com咱通讯作者暂邱法波渊1962-06耀冤袁山东省青岛人袁主任医师袁博士袁研究方向院肝胆外科遥E-mail院qiufabo@sina.com董雅楠袁等.腹膜后脂肪肉瘤研究进展亲患有恶性纤维组织细胞瘤咱5暂现后迅速出现皮肤尧肺尧胰腺转移及曰另一例全报身道症状RPLS者袁发其家族有脂肪瘤发病史咱5暂面1.3研究素袁目前尚无其较他少因袁遥由于文献报道及遗传学方素RPLS明确包发病的论括据外证伤遗传明尧缺相RPLS氧关因尧脂素并不明确遥的发生与肪瘤恶变等之存因在明显相关性遥2发病机制

目前RPLS病理机制尚不明确袁染色体异常导致融合蛋白产生促进间叶细胞肿瘤发生袁可能是LS发生的关键因素遥染色体12q13异常可能与LS的发生相关袁其中最常见的染色体异常为FUS-CHOP融合基因的产生遥有研究证明袁95%以上的黏液型/圆渊人q13细胞型类曰染p11色冤袁LS体形中发12q13-15成FUS-CHOP现特异性染上也存融色在多合基体异种因位渊12曰16冤咱6暂脂肪遥源同性时肿瘤袁在发生发of展相关的基CDK4thedouble-minute因以通过等作用遥MDM2p53不基仅type袁如2袁MDM2murine渊humandoublehomologueminute2冤尧因自对身LS能的发生发够导致肿瘤发生展起调袁控还可作用曰原癌基因c-myc的异常表达也是促进正常细胞异2.1常增殖并最终体17p13.1,MDM2-p53转化全长16机耀制为肿瘤20kb人袁类细胞由p53的11个基重外因要因显定位素咱7暂遥子和于10染色个内含子组成遥研究显示袁p53基因第4外显子第72位密码子多态性改变导致精氨酸被赖氨酸取代袁可能与多种肿瘤的遗传易感性密切相关咱8-9暂分为野生型和突变型两种袁正常情况下其遥在p53细胞基因中处于静止状态曰当细胞受外界刺激袁如紫外线照射尧化学刺激等情况时袁p53表达上调袁促进受损细胞自我修复或凋亡曰但当野生型转化为突变型时袁丧失对细胞生长的抑制或功能袁促进细胞转化及过度增殖细胞p53袁导致分化及基因肿瘤的发生遥

凋亡参与等细胞周重要生物学期调行控为尧DNA袁约50%损伤的修恶复性尧肿瘤出现该基因的突变咱10暂较短袁很难用免疫组化方式遥野检测生型曰组织p53切蛋片白中检测半衰期到的p53蛋白均为突变的p53蛋白袁但在国内外的研究中LS级无患者表达明显相p53率关表达并不性曰异一而常致Kawai袁咱且10暂遥与预Taubert等咱后12暂报相等道关咱11袁袁暂报道43%的LS但与肿瘤分中p53蛋白的阳性率为13.6%曰王娅兰等咱10暂研究中LSp53蛋白表达率为48.08%袁正常脂肪及脂肪瘤中均无p53蛋LS白的表达遥这些实验均提示p53蛋白MDM2形成相基关的异常表达与因遥

位于人12q13-14区域袁其转录的

核苷酸序列长约2372kb袁编码区长于1473kb袁根据p75mRNA中能尧p58与p53和不p57同剪结合共切的6可为种将p90不其转录同产物分为p90尧p85尧尧p95相尧对和质p57量的咱13暂变异体袁其物学作用的为p90蛋白遥文献中所提及的袁主MDM2要起生蛋白基本指p90蛋白袁该蛋白由N端至C端分为4个功能区遥玉区院19耀185氨基酸区域袁是MDM2与p53相互结合部位袁也可能直接结合到细胞基因启动子上袁激活基因袁该区内的核定位序列渊NLS冤和核输出信号渊NES冤在进化过程中相当保守曰域区院221耀272氨基酸区域袁该区域为含40豫谷氨酸和精氨酸残基的高RNA度一个结合酸性曰芋区域袁能与核糖体L5尧L11蛋白及5sr鄄G1个环期锌指进指结入结构s构区袁期袁院305耀322氨基酸区域袁该区域含有可曰郁能结合基介区导院蛋438白耀因质478尧激活基与蛋氨白基因尧使细胞由质酸的区相互域袁含作用有1袁也可与DNA或RNA作用袁参与细胞尧促进细

胞增殖咱13暂生p53N型MDM2遥

p53转录末端的在结合抑体内癌的癌基因作用主要通过抑制野袁通过基因作用来实抑制其活化现区袁包括院渊1冤与渊降解3冤与功遥p53能曰渊MDM2蛋2冤白与与其结合p53他袁细胞促结合进因子的其后输促出使相互至其域胞多链抑制作用浆并泛其包促素活化括进化曰直接其激活细胞增殖尧增加某些转录因子的转录活性尧减弱抑癌基因的转录活性等遥

研究证实袁在人类许多恶性肿瘤中袁如软组织肉瘤尧骨肉瘤尧恶性胶质细胞瘤及乳腺肿瘤中袁都存在MDM2基因的扩增及MDM2蛋白的过表达咱14暂苗海港等咱15暂研究显示袁对RPLS及脂肪瘤中的MDM2遥蛋.9%白进行20.0%曰检测发现袁在RPLS中其表达阳性率为MDM2曰RPLS而在脂中分化肪瘤中良袁好其的表达类较低袁阳性率仅为类0.05型化及冤袁渊表达阳性圆率为51.52%袁型明渊显低高分化及于分化黏较差液型的冤提示细胞型MDM2尧多基形因型表达及去异分化常可能型冤渊93.3%袁约2.2恶因家族c-myc性程度重要成基相员因关之表达遥

与PRL的分一袁异既常能够c-myc受多种基因子因是调节myc袁基本身也可以发生易位曰其突变能够促进细胞袁赋予细胞无限增殖能力袁在细胞凋亡过程中亦发挥重要作用袁参与多种肿瘤的发生及发展咱16暂在静止期细胞进入细胞周期时表达上调遥c-myc袁当其不蛋白受调节出现过度表达时袁能够或与其他因子共同作用引起细胞恶性转化袁造成肿瘤的发生遥研究表

明袁c-myc基因在结直肠癌尧宫颈癌尧平滑肌肉瘤及骨肉瘤等多种恶性肿瘤中表达上调袁与肿瘤预后亦有一定相关性咱17暂的遥苗海38.09%表达进行观察袁发现港LS等咱14暂对LS中c-myc蛋白中c-myc的阳性白c-myc表达率袁而正常极低袁脂肪组织及脂肪瘤组织中c-myc率为蛋显myc示蛋高分化表达异白的表达阳性类常可能阳性率型渊分化与仅率良LS为明好的发生5.00%袁显低型及于黏相这低液关个分化型曰研究亦提及冤研究类的型LS结渊中果还圆c-胞型及多形性冤袁提示c-myc蛋白的过度表达可能细

与LS的恶性程度相关遥在许多恶性肿瘤中袁c-myc基因的扩增尧染色体易位尧外显子1与内含子1的点突CCGC变尧插入突变尧mRNA结构改变以原因复序列杂多低样甲袁基包化括等基均因本身的可导致其改过度表达及第3外变尧胞浆内袁显发生子结合因子改变及转运机制的变化遥在LS中袁c-myc基因可能2.3通过以上各种机制肿瘤的发生及发展咱16-18暂1q21-23Prune-nm23-H1区域存在Prune机基制因咱文献20暂报道袁在染色遥体蛋白可结合并下调nm23-H1渊袁即其二编磷码酸核产生的苷激Prune酶冤的活性袁而后者则是一种细胞增殖及肿瘤转移作用的细胞因子袁二者在人体正常组织中的平衡表达及功能协调是细胞正常增殖的重要因素遥有研究发

现H1袁进活性在LS降低组织袁导致中Prune其对细胞基因增过度表达殖的导致能力降nm23-2.4而促miRNAsmiRNA进肿瘤的发生与发异常表达展咱21暂微小遥

低袁RNA渊microRNAs列袁具有冤调是控一功类能保袁守长的20内耀24源性nt袁尧由单链一段尧非具编有发码短夹序袁样环NA状成冤经结过构尧Dicer长70酶加耀80工后nt的生单链RNA前体渊pre-miR鄄complexRNA完全或不袁诱RISe导成遥成熟miRNA通过形完全互冤袁沉默与复合物渊RNA-inducedsilencing补靶结合mRNA袁诱导3爷靶非mRNA编码区降解渊3爷-UTR或阻遏冤其转录后翻译袁参与细胞增殖尧分化与凋亡的袁参与个体发育尧机体代谢以及肿瘤发生尧发展等过程遥大约50豫的miRNA基因定位于肿瘤相关脆性位点袁提示miRNA很可能发挥原癌基因或抑癌基因的作用咱22-23暂因袁所以1/3的遥蛋因白单个编码miRNA基因受可miRNA200的调多个控咱靶24暂基miRNA145目前发遥

如遥现miR-143的与LS和相miR145关的miRNA在LS有中表达miR143下调和袁LS果表明细胞诱导出miR-143现miR-143生长的抑表达制表达尧凋亡升高袁能够观察到去分化可下增加的调PRC1情况咱25暂究和PLK1遥还有研的表

中国现代普通外科进展2018年4月第21卷第4期达袁而这两个靶基因证明与细胞有关袁能够细胞周期袁说明miR143对LS的作用可能是基于其miR486-5p对细胞周期的可能通过上和调miR144咱26暂NRF2袁在表达遥研究胃癌显著表明在淋巴下结调转移中发袁RPLSmiR-486-5p组织中挥重要作用咱27暂术后早期复发遥miR-144相关袁在与肝癌肿瘤的发生发尧喉癌等的病展中理可能分级起和到一部分抑癌基因的作用曰其可能的靶点血清反应因子渊SRF冤是与细胞增殖尧分化尧迁移和凋亡相关

的活性因子咱28暂在遥有研究发现袁SP1肿瘤等靶组织基因中下表达调ERK5上调袁袁起miR199miR-199类似癌通过尧miR-125基因的作用调节EGF等尧咱29暂3遥3.1病理分型及临床分期

LS分化分RPLS型成分化的病5种亚良型好理咱型学分30暂尧黏液型及分级1994年WTO将学基础上根据分子和遥2000型尧圆细胞型尧多形型和去细胞学特征年WHO尧免疫组在常规化组织等将病理LS分为3大类院分化良好/去分化型曰黏液型/圆细胞型曰多形型咱31暂好/去分化类型曰其表现依据出为特有的分子遗传染色学的体及异同基因院异分化常渊良巨染色体尧环状染色体尧扩增的12q13-q21冤袁黏液型/圆p11细胞型表现为特定的染传学冤曰改多变形咱32-33型仅暂占5%左右色袁通体常易缺位少t特渊12异曰16性冤渊分子q13遗曰瘤的分LS级的病标准理遥

遥学分法国级癌目前症中主心要肉借鉴瘤组软渊组织FNCLCC恶性冤肿将软组织恶性肿瘤按肿瘤分化程度尧像和肿瘤坏死分3级袁级总渊分表61耀冤院81分级袁总分2耀3分曰2级袁总分4耀5分曰咱32-33暂表1软组织遥恶性肿瘤分值标准观察项目内容分值肿瘤分化程度a.b.类似正常人间叶组织肉瘤1c.组织2分类胚学类型确定的肉瘤型胎不性确定及未肉分化瘤肉瘤袁3分分有丝计数a.0b.10耀9/10HPF12分肿瘤坏死渊镜下冤c.a.逸耀20/10HPF19/10HPF3分b.无坏死1分2分3.2c.臆跃50%50%3分分评RPLS的临床分期TT1a估瘤最袁曰表T0大浅袁无径部原跃5位发肿瘤cm的肿瘤证曰T2a袁曰表T1b据曰分期浅袁T1部深袁院Tx袁原发肿瘤无法位在肿瘤肿瘤部位最大径臆5cm曰曰的肿瘤T2b袁深曰在T2部袁肿位肿瘤N结分期遥

转移院曰NxN1袁袁区区域域淋巴淋巴结结转移无法遥

评估曰N0袁无区域淋巴294

董雅楠袁等.腹膜后脂肪肉瘤研究进展MG级病分期曰G3理院袁分期M0袁3级遥院无Gx远袁病处理转移分级曰M1无袁法远估处计转移曰G1遥

袁1级曰G2袁24临床瘤的RPLS表现

RPLS膨胀性发病生长初袁期会导致相大多无明应显的症临床状与症体状征与袁体但征随咱34肿暂遥硬度和患者通活动度常可往往触提示及腹肿物与部肿块腹袁伴后或壁不及伴压盆腔痛的关袁其系4.1袁是评估手术能否进行的重要指标提供了临床空间症袁状所以腹RPLS膜后腔在隙被空发间现巨时大之体袁一咱35暂积为往往肿瘤生遥

很大长遥巨大的肿瘤压迫周围脏器及重要血管造成移位袁可产生腹胀尧腹部坠胀等临床症状曰肿瘤占位造成腹腔内压力增加袁形成腹股沟或腹壁疝等遥

肿瘤侵犯腹膜后神经丛及脊髓神经根能够造成疼痛及相应支配部位的功能障碍曰肿瘤压迫胃窦及十二指肠能够造成上消化道梗阻曰肿瘤压迫侵犯肾盂尧输尿管尧膀胱能够造成单侧或双侧肾积水袁严重情况下还可能导致少尿尧无尿尧急性或慢性肾功能异常曰肿瘤压迫重要血管造成充血及梗死袁肿瘤侵犯或压迫下腔静脉或门静脉导致静脉回流受阻袁发生单侧或双侧下肢水肿及腹水咱出血RPLS坏死袁体产积生巨炎大症袁因子在生袁造长过成食欲程36暂肿瘤中遥

不振尧心发会热发生尧体重4.2减轻等全身症状伴压痛体曰征部分大患者多数遥

可患者触及肿能够大触的及脾腹脏部及肿淋巴块袁伴结或遥不一部分患者可能出现恶病质袁除此之外无其他特异性体征袁尤其在肿瘤早期咱37暂5

影像学检查与诊断

遥腹部及腹膜后超声能够分辨肿块性质及部位袁但特异性较差袁且无法明确肿块组织学类型袁临床中可用直观CT于显示检筛肿瘤的查查不及受肠术后位置道长及与气期体随周尧访骨咱围骼38暂遥

脏及器脂的关肪影响系袁也袁能能够准确显示肿瘤的大小尧形态尧数目尧密度及边界等特征遥RPLS的CT表现为腹膜后区域有大范围脂肪密度RPLS影并器尧血的分混有管之间级部及分分软的关型组织系袁并增指强密度导CT影手术可曰平方以扫式评能咱估够39暂其与大致重判断为术后随遥CT也要可脏作CTMRI访在的区常分规正常检查组织项目与遥

LS组织方面要优血管袁能之间够清的关晰显系示曰此外腹膜袁后MRI肿瘤在血判管断的分RPLS布和与组织重于学亚要型尧肿瘤与周围个组织器官之间关系及肿瘤的分期

中发挥较大价值袁通常作为双影像诊断为制定手术方案提供依据咱40暂当其他影像遥

学检查提示肿瘤与肾及输尿管关系密切袁尤其在一侧肾脏已被侵犯的情况下袁可通过肾动态显像对肾功能进行评估袁为术中联合单侧肾脏切除提供依据咱41暂6遥6.1治疗

肿瘤根RPLS手术治疗

治性最切常见除术的治疗方尧肿瘤姑式息为性手术切除切术除尧肿瘤袁主减要瘤为

术及肿瘤活检遥RPLS复发率极高袁手术切除时应注意切除边界尽量远离肿瘤的肉眼边界袁尽量完整切除肿瘤的假薄膜袁必要时需联合脏器切除以确保肿瘤完整切除遥据流行病学统计资料显示袁腹膜后肿瘤完7.9%整切6.1.1袁联除率为66%袁部分切除为18.2%袁探查活检为器之间间根合治脏隙性器相切切对清除除为术7.8%咱42暂晰袁腹初腔次粘发生的肿瘤与遥

连较轻袁多数腹能腔够脏完整切除遥如肿瘤侵犯周围脏器袁则需要联合1个或多个脏器切除袁其中最常见的是联合单侧肾脏切除遥对于复发的LS袁建议也尽可能手术切除遥反复手术造成腹腔内粘连严重袁联合脏器的切除及重建造成正常解剖结构丧失都给术者带来极大困难遥微小卫星灶遗漏可能是RPLS容易复发的原因之一遥对多次复发者袁联合脏器切除可增加切除的彻底性袁常见的切除器官包括肾脏尧脾尧结肠尧十二指肠等咱42暂6.1.2关系复姑杂息遥

尧性肿瘤手术浸润部性分生患者长造由于成难肿瘤以根巨治大性尧切毗邻除袁可以选择姑息性切除袁以减轻患者症状袁解除压迫及梗阻遥姑息性切除旨在改善患者生活质量尧延长生存时间以及尽可能保证重要器官的基本功能遥为达到更好的治疗袁目前通常辅以放疗尧化疗及靶向治疗等咱43暂6.1.3经多次减遥

手术瘤尧术肿瘤发及活检现术较晚RPLS造成肿瘤转移患者多次或多复发器尧历官浸润受累袁肿瘤切除困难时袁可选择减瘤手术或活检术遥减瘤手术应控制瘤体出血袁尽可能减小残留肿块体积遥活检术适用于患者一般情况不允许开腹手术或手术发现肿瘤无法切除的情况袁通过活检确定6.2肿瘤性质袁明确诊断袁为进一步治疗提供依放放疗疗

据遥对RPLS的效果存在争议遥术前放疗能够使肿瘤体积减小袁减轻其对周围组织器官的压迫和侵犯袁降低临床分期袁为根治性切除提供机会曰而术

后放疗可以杀灭残余肿瘤及术中脱落的肿瘤细胞袁有效减少肿瘤种植袁改善术后患者生活质量袁延缓肿瘤复发袁延长患者无瘤生存期咱44暂放疗尤其敏感袁但对肿瘤晚期的患者遥LS袁放的转移疗仅灶起对姑息治疗遥有学者提出袁可在根治性手术后直视下对肿瘤侵犯区域进行高剂量照射袁在术后再予以补充低剂量的外放射治疗袁这样既能够控制肿瘤局部放射剂量袁又能够避免对周围组织器官的损伤咱44暂6.3遥化疗化疗

对于RPLS的作用尚存在争议袁其中有报道黏液型及圆细胞型LS对化疗相对敏感咱45暂要的针对RPLS的化疗药物为蒽环类渊表遥目前柔比最星主和多柔比星冤和异环磷酰胺袁有研究证实前者能使患者获益更多咱46暂星遥56%或组生袁异环存单率纯磷并手术酰胺另无明治疗的冤有加文献手术报道袁新辅助化疗渊多柔比显差异患者的咱51暂5年生患者存5率年生为52%存率袁为两药物评审组织批准用于治疗遥目前蒽环曲类贝及替异环丁已被磷欧洲酰胺类药物治疗失败的晚期黏液型/圆细胞型LS袁而甲磺6.4酸艾日布林也逐渐在LS的治疗中发挥作用咱45-46暂分子靶向治疗

遥靶向治疗目前主要用于晚期LS的二线和三ET-743线治疗一个多中是研究袁多处心域期最于临床多玉尧期和效域期临床实验阶段遥目前试果比较验表明明袁ET-743显的一种能遥使欧洲8豫的晚期软组织肉瘤患者达到部分缓解袁病情无进展中位期为105d袁6个月无进展生存率为29豫袁中位生存期为9.2个月咱47暂黏液型LS对ET-743遥有研究发特别现敏袁感与其袁6个月他类无型进LS展相生比存袁率可以达到88豫咱48暂的二线甚至一线治疗方遥ET-743案遥

有望成为晚期PRMLS越来越多与RPLS相关的miRNA被发现尧证实袁为RPLS的靶向治疗提供了新的靶点遥7预很少RPLS后

发生远手术处转移切除袁后且复发率高随着复发袁次数主要的增加为原位复发袁复发袁间期呈现越来越短的趋势咱49暂素可能包括以下几点院渊1冤肿瘤遥RPLS巨大术袁后与复发的因周围各脏器尧组织关系密切袁完整切除有一定难度曰渊2冤肿瘤的包膜为假包膜袁是肿瘤对其外层组织不断压迫形成袁手术切除时往往残留肿瘤组织曰渊3冤肿瘤呈多灶性生长袁术中容易遗漏微小肿瘤灶遥腹膜后肿瘤患者总体5年生存率为40%耀60%袁手术完整切除和不43%完全切除患者的3年生存率分别为73%和咱50暂遥

中国现代普通外科进展2018年4月第21卷第4期术后积极随访是早期发现肿瘤复发并及时诊疗的关键袁患者术后3年内应每半年复查CT或B超袁尤其是分化较差的肿瘤类型袁应在前1年内注意复查袁以期尽早发现肿瘤复发遥

参

考

文

献

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渊本文编辑院毕轶曰技术编辑院孔晖冤