。第２３卷第１期 ２０１４年２月 淮 阴工学院学报 Ｖｏ１＿２３ Ｎｏ．１ Ｆｅｂ．２０１４ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕａｉｙｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 塞来昔布胶囊溶出度测定方法的研究 滕奇 ，陈文静，王崇益 （江苏正大清江制药有限公司，江苏淮安２２３００１） 摘要：建立了一种测定塞来昔布胶囊溶出度的方法。溶出介质选用０．５％十二烷基硫酸钠的水溶液为溶出介质，转速为 ５０ ｒ／ｍｉｎ，溶 时间为４５ ｍｉｎ。在测定昔布胶囊溶出含量的过程中，使用高效液相色谱法，波长选择２５６ ｎｌｒｌ测定。使用该 方法测得的塞来昔布溶出度回收率准确可靠，操作简便，能够有效控制塞来昔布胶囊溶出度。 关键词：塞来昔布；ＨＰＬＣ法；溶出度 中图分类号：Ｒ９４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９—７９６１（２０１４）０１—００５２—０５ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ Ｃａｐｓｕｌｅｓ ＴＥＮＧ Ｑｉ ，ＣＨＥＮ Ｗｅｎ—ｊｉｎｇ，ＷＡＮＧ Ｃｈｏｎｇ—ｙｉ （Ｊｉａｎｇｓｕ Ｃｈｉａｔａｉ Ｑｉｎｇｊｉａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＣＯ．，ＬＴＤ，Ｈｕａｉｈｎ Ｊｉａｎｇｓｕ ２２３００１，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａ ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ｃａｐｓｕｌｅｓ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ．０．５％ｓｏｄｉｕｍ ｄｏ— ｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｗａｓ ｃｈｏｓｅｎ ａｓ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｄｉｕｍ，ｒｏｔａｔｉｏｎ ｓｐｅｅｄ ｗａｓ ｃｈｏｓｅｎ ａｔ ５０ ｒ／ｍｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｌｕｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｗａｓ ４５ ｍｉｎ．Ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｔｅｓｔ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｏｎｔｅｎｔ ｏｆ Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ｃａｐｓｕｌｅｓ，ｈｉｇｈ—ｐｅｒ— ｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｗａｓ ｕｓｅｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｏｒ ｗａｖｅ ｌｅｎｇｔｈ ｗａｓ ｓｅｔ ａｔ ２５６ ｎｍ．Ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ ｉｓ ａｃｃｕ— ｒａｔｅ，ｒｅｌｉａｂｌｅ，ｅａｓｙ ｔｏ ｏｐｅｒａｔｅ，ａｎｄ ｃａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｈｅ Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ｃａｐｓｕｌｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ；ＨＰＬＣ；ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ０ 引言 炎症刺激可诱导环氧化酶一２（ＣＯＸ一２）生 胶囊进口，２０１１年，进口的塞来昔布胶囊年销售额 达人民币５亿元。 本品在甲醇、乙醇、丙酮和二甲亚砜中易溶， 成，因而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚 在水中几乎不溶。目前关于塞来昔布的报道多见 积…，尤其是前列腺素Ｅ２，可引起炎症、水肿和疼 于临床研究，也有少部分关于塞来昔布杂质含量 痛 ｊ。塞来昔布是具有独特作用机制的新一代化 检测方面的报道发表 一 ，然而对塞来昔布胶囊溶 合物，即特异性抑制环氧化酶一２，可通过抑制环 出度的研究目前国内尚未见报道。本文通过对塞 氧化酶一２阻止炎性前列腺素类物质的产生，达 来昔布胶囊溶出度测定方法的研究，建立一种准 到抗炎、镇痛及退热作用 ｊ。塞来昔布由Ｇ．Ｄ． 确可靠、操作简便的溶出度测定方法，以便更好的 ＳＥＡＲＬＥ（美国辉瑞Ｐｆｉｚｅｒ旗下）研发，于１９９８年 控制产品质量。 ｌ２月获得ＦＤＡ批准，商品名为Ｃｅｌｅｂｒｅｘ，国外许多 临床试验证明对关节炎有良好的治疗作用，并可 １仪器与试药 １．１ 仪器 溶出度仪：天大天发８０６型液相色谱仪；Ｐｅｒ— 显著减少胃肠道不良反应 Ｊ，无论是对于急性创 伤外伤导致的急性疼痛，还是外科手术后的止痛， 都是理想的镇痛药物 ｊ，也可治疗原发性痛经 ｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；．检测器：Ｆｌｅｘａｒ ＵＶ／Ｖｉｓ可调波长检测 （ＰＤ）。其制剂批准的规格有四种：５０ｍｇ、１００ｍｇ、 器；溶液输送泵；Ｆｌｅｘａｒ四元泵 ２００ｍｇ和４００ｍｇ。２０００年８月，国家食品药品监督 管理局批准Ｇ．Ｄ．ＳＥＡＲＬＥ（辉瑞旗下）的塞来昔布 收稿日期：２０１３—１０—０７ 色谱工作站：ＴｏｔａｌＣｈｒｏｍ；色谱柱；Ｈｅｄｅｒａ Ｃ一８ （５ ｔｘｍ，４．６×２５０ ｍｍ） 作者简介：滕奇（１９６６一），男，江苏沭阳人，工程师，主要从事制药研究； 为通讯作者。 ５４ 淮 阴 工学 院学报 ２０１４年 由表２中的结果可见，平均回收率为９９．５％， ＲＳＤ为０．３９％，表明回收率较好。 酸盐缓冲液中添加十二烷基硫酸钠（浓度分别为 ０．１％０．５％、１．Ｏ％）ＨＰＬＣ法测定，不同溶剂在同 一２．５稳定性试验 取本品的溶液，置室温下放置，分别于０、２、４、 ８、１２、２４ ｈ测定，峰面积基本不变，表明在２４ ｈ内 溶液稳定。 转速（５０ ｒ／ｒａｉｎ）下的溶出结果见表３。 实验结果表明，胶囊在０．５％十二烷基硫酸钠 的稀盐酸溶液和０．５％十二烷基硫酸钠的ｐＨ６．８ 磷酸盐缓冲溶液溶液中溶出不完全，在０．５％、１％ ３溶出条件设计 ３．１ 溶出方法选择 中国药典中规定溶出度的检测方法有转篮 十二烷基硫酸钠的水溶液中溶出较完全，故可选 用０．５％十二烷基硫酸钠的水溶液。 ３．３转速的选择 取本品以０．５％十二烷基硫酸钠的水溶液为 法、桨法、小杯桨法，因本品规格为每粒２００ｍｇ，而 溶剂，分别以５０、１００ ｒ／ｍｉｎ进行实验，结果表明， ／ｍｉｎ、１００ ｒ／ｍｉｎ溶出相同。从节 舍弃对小杯法的实验研究。对第一法篮法和第二 本品在转速５０ ｒ法桨法进行研究和筛选，本品以水（含０．５％十二 约能耗和仪器磨损角度出发，故采用转速５０ ｒ／ｍｉｎ 烷基硫酸钠）为溶出介质，转速５０ ｒ／ｍｉｎ，照溶出度 作为本品的溶出度测定转速。 测定法第一法篮法、第二法桨法进行测定，由测定 ３．４ 溶出时间 的结果可知第二法桨法溶出度为９１．９％，比第一 取本品三批及原研样品，分别照溶出度测定 法篮法溶出量８９．６％高，故选用第二法桨法作为 本品的溶出方法。 法第二法，以含０．５％十二烷基硫酸钠的水溶液 １０００ｍＬ为溶出介质，转速为每分钟５０转，依法操 作，分别于５、１５、３Ｏ、４５、６０分钟时取溶液８ｍＬ（同 ３．２溶剂的选择 分别以水、０．１ｍｏｌ／Ｌ的盐酸溶液、ｐＨ６．８的磷 时补充等量溶出介质）滤过，分别精密量取续滤液 第１期 滕奇，陈文静，王崇益：塞来昔布胶囊溶出度测定方法的研究 ５５ 适量，用溶出介质稀释成每１ｍＬ中约含０．１ｉｎｇ的 见，当取样时间在４５分钟时本样品及原研样品的 溶液，作为供试品溶液，ＨＰＬＣ法，在２５６ｎｍ波长处 溶出量均在８５％以上。根据原标准中取样时间的 分别测定。另取塞来昔布对照品适量，加流动相 规定并考虑到大生产的条件，故本品的取样时间 溶解并稀释制成每１ｍＬ含０．１ｍｇ的溶液作为对照 定为４５分钟，本品的溶出量限度定为标示量的 品溶液，同法测定，计算每粒在不同时间的溶出 ７５％。 量，根据时间与溶出量绘制溶出曲线。由表３可 表３溶出介质的筛选 ３．５ 空白辅料及胶囊壳的干扰性试验 滤，可消除不溶辅料对测定结果的影响。 按照处方配比称取除主药外的其他附加剂适 按照缓释、控释和迟释制剂指导原则规定，释 量，以含０．５％十二烷基硫酸钠的水溶液１０００ｍＬ 放介质以脱气的新鲜纯化水为常用释放介质，或 为溶剂，照ＨＰＬＣ法，结果测得，附加剂在２５６ｎｍ 根据药物的溶解特性、处方特性、吸收部位，使用 处无吸收，表明附加剂对测定无干扰。 稀盐酸（０．００１～０．１ｍｏｌ／Ｌ）或ｐＨ３～８的磷酸盐缓 ３．６实验结论 冲液，对难溶性药物不宜采用有机溶剂，可加入少 量表面活性剂。因为本品在水中极微溶，所以加 取本品适量，照溶出度测定法第二法桨法，以 入适量助溶剂十二烷基硫酸钠溶液助溶。在实验 含０．５％十二烷基硫酸钠的水溶液１０００ｍＬ溶出介 过程中，通过对不同ｐＨ值的条件下，不同浓度十 质，转速为每分钟５０转，依法操作，经４５分钟时， 二烷基硫酸钠溶液，溶出介质的对比筛选，在发现 取样，滤过，分别精密量取续滤液适量，用流动相 ０．５％十二烷基硫酸钠的稀盐酸溶液；０．５％十二烷 稀释成每１ｍＬ中约含０．１ｍｇ的溶液，作为供试品 基硫酸钠的 ｐＨ６．８磷酸盐缓冲溶中，溶出不完全， 溶液，照ＨＰＬＣ法，在２５６ｎｍ波长处分别测定。另 而在０．５％、１％十二烷基硫酸钠的水溶液中溶出 取塞来昔布对照品，精密称取适量用流动相溶解 较完全，故选用０．５％十二烷基硫酸钠的水溶液作 并稀释制成１ｍＬ约含０．１ｍｇ的溶液，作为对照品 为塞来昔布的溶出介质。 溶液，同法测定，计算每粒在不同时间的溶出量。 使用上述方法，操作简便快速、精密度较高、测定 参考文献 结果准确、稳定性良好。 ４ 结论 ［１］谭利民．塞来昔布治疗类风湿性关节炎疗效观察［Ｊ］． 中国医学创新，２０１２，９（１）：３７—３８． 在吸取溶出液时应用０．４５ ｍ的滤膜进行过 ［２］Ｄｅｒｒｙ Ｓ，Ｍｏｏｒｅ Ｒ Ａ．Ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ ｏｒａｌ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ５６ 淮 阴工学 院学报 ２０１４ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐａｉｎ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ，２０１２，３：４２３３． ［３］方淑贤，刘云海．环氧化酶一２抑制剂：塞来昔布［Ｊ］． 中国药师，２００２，５（１０）：６１８—６２１． ［４］黄建林，吴玉琼，潘云峰．塞来昔布治疗类风湿关节炎 和骨关节炎有效性和安全性的临床研究［Ｊ］．中国药 物与临床，２００４，１２（４）：９３４—９３８． ［５］都永强．塞来昔布对急性疼痛的疗效国外医学［Ｊ］．骨 （上接第９页） ０．４ｍｏｌ／Ｌ时，酸化凹土１００￣（２晶化９６ｈ所得 ＭＣＭ一４１分子筛结晶度和有序性最好，其比表面 积高达６４７ｍ ／ｇ。 （３）经氨基改性后合成ＭＣＭ一４１分子筛对单 宁酸具有较好的吸附性能，最大饱和吸附量为 １ １０ｍｇ／ｇ。 参考文献 ［１］Ｊｅｒｍｙ Ｂ Ｒ，Ｐａｎｄｕｒａｎｇａｎ Ａ．Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ａ１一 ＭＣＭ一４ １ ｉｎ ｔｈｅ ｅｓｔｅｒｍｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｗｉｔｈ ｖａｒｉｏｕｓ ａｌｃｏｈｏｌｓ［Ｊ］．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ：Ｇｅｎｅｒａｌ，２００５，２８８：２５ —３３． ［２］Ｐａｒｉｄａ Ｋ Ｍ，Ｄａｓｈ Ｓ Ｋ．Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆＣｕ ｏｎ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｆｅ —・ＭＣＭ—－４１ ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄａｍａｎ— ｔａｎｅ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈａｚａｒｄＯＵＳ ｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１０，１７９：６４２ ６４９． ［３］杨静，麻晓光．Ｆｒｏｓｔ Ｒ Ｌ．ＭＣＭ一４１介孔材料的合成条 件和特性对吸附镉离子的影响［Ｊ］．硅酸盐学报， ２００７，３５（６）：７５０—７５４． ［４］［１５］宋春敏，阎子峰．Ｌｕ Ｍ．高表面积ＭＣＭ一４１的合 成与性能［Ｊ］．物理化学学报，２００２，１８（３）：２７９—２８３． ［５］［１６］张海娟，王卫强，吴明．高酸度和高水热稳定性 ＭＣＭ一４１的合成及萘加氢催化性能［Ｊ］．无机化学学 报，２００６，２２（９）：１６２８—１６３４． ［６］［１７］Ａｍａｍａ Ｐ Ｂ，Ｌｉｍ Ｓ，Ｃｉｕｐａｒｕ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｄｒｏｔｈｅｒｍａｌ 科学，２００３，５（２４）：１７２—１７８． ［６］高洁，曹光，张晓东．ＨＰＬＣ法测定塞来昔布胶囊中有 关物质［Ｊ］．现代医药与临床，２０１３，３（２）：１８２—１８６． ［７］柯中古，王槐武，郑和国．反相高效液相色谱法测定塞 来昔布片含量［Ｊ］．中国医院药学杂志，２００３，２３（４）： ２０５—２０８． （责任编辑；蒋华） ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＭＣＭ一４１ ｕｓｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｒａｔｉｏｓ ｏｆ ｃｏｌｌｏｉｄａｌ ａｎｄ ｓｏｌｕｂｌｅ ｓｉｌｉｃａ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ ａｎｄ ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ ｍａｔｅ— ｉｒａｌｓ，２００５，８１：１９１—２００． ［７］ Ｄｕ Ｃ，Ｙａｎｇ Ｈ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｃ０ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｓ— ｐｅｃｔｓ ｆｒｏｍ ｎａｔｕｒａｌ ｋａｏｌｉｎ ｔｏ Ａ１——ＭＣＭ— ４１ ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ＩＪ １．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｓｃｉｅｎｃｅ． ２０１２，３６９：２１６—２２２． ［８］［１３］［２１］刘见芬，蒋引珊，王安平，等．蒙脱石原位合 成高热稳定性Ａ１一ＭＣＭ一４１［Ｊ］．无机材料学报， ２００３，１８（４）：８６７—８７１． ［９］［１４］［２０］［２２］于洪浩，薛向欣，贺燕，等．资源化利用 铁尾矿制备全硅介孑Ｌ分子筛ＭＣＭ一４１［Ｊ］．功能材料， ２０１１，４２（１１）：２００５—２００８． ［１０］金胜明，肖飞，杨华明，等．用脱镁海泡石制备介孔分 子筛ＭＣＭ一４１［Ｊ］．硅酸盐学报，２００６，３４（４）：４０３— ４０７． ［１１ Ｉ『１８］Ｙａｎｇ Ｈ Ｍ，Ｄｅｎｇ Ｙ Ｈ，Ｄｕ Ｃ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｖｅｌ ｓｙｎｔｈｅ— ｓｉｓ ｏｆ ｏｒｄｅｒｅｄ ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ ｍａｔｅｒｉｌａｓ Ａ１一ＭＣＭ一４１ ｆｒｏｍ ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ［Ｊ］．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｌａｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１０，４７：３５１—３５５． ［１２］［１９］Ｙａｎｇ Ｈ Ｍ，Ｔａｎｇ Ａ Ｄ，Ｊｉｎｇ Ｏ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｆｒｏｍ ｎａｔｕｒａｌ ａｔｔａｐｕｌｇｉｔｅ ｔｏ ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ ｍａｔｅｒｉａｌｓ：ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ，ｃｈａｒａｃ— ｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ １ Ｊ １．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂ，２０１０，１１４：２３９０—２３９８． （责任编辑：尹晓琦）
