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变 更 申 请 表(1/6) 编号：***（用于变更管理员登记、跟踪）

申请单位 变更类型 申请变更内容 变更前：双黄连注射液批量7.5万支，灌封结束到灭菌开始时间为2小时。 变更后：双黄连注射液批量13万支，灌封结束到灭菌开始时间为4小时。 变更理由： 我公司双黄连注射液因市场需求量大，现有的产量无法满足市场需求，所以小容量注射剂一车间产量由原来的7.5万支/批提高至13万支/批。车间灌封机生产能力12000/每小时，灭菌柜装载能力为每盘284支、每柜84盘，灌封机需要正常运行2小时以上方可满足灭菌柜满载方式，原来灭菌间隔不得超过2小时已不能适合现有灭菌柜生产需要，所以灌封结束到灭菌开始时间由原来的2小时变更为4小时。 风险评估层级 □ 一级 ■二级 □三级 风险评估方式 □ 集体 □本部门 ■ 邀请相关部门 风险评估方法 头脑风暴法 □ A □ B ■ C □ D 将灌封结束到灭菌开始时间间隔由2小时变更为4小时，延长了中间产品的待灭菌时 风险评估 结论 间，可能导致已封口未灭菌的药品微生物限度增加至不合格，对产品质量有潜在的风险，风险评估为C级 小 小容量注射剂一车间 工艺参数变更 申请日期 受影响的产品 2015年5月 双黄连注射液

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变 更 申 请 表(2/6) 评估人员签字： 车间主任 年 月 日 质量管理部二级评估结论 负责人签字： 生产 年 月 日 □ A □ B ■ C □ D 意见和建议：评估对产品质量的潜在影响：判断变更所需的验证、额外的检验、稳定性考查。 灌封后的双黄连注射液延长待灭菌时间，有可能增加灌封后药液的微生物负荷，给灭菌工序带来灭菌后产品无菌检验项目不合格的风险，因此需要验证延长待灭菌时间后，灭菌前产品的微生物、灭菌后产品的无菌检验结果是否符合质量标准要求。 评估人员签字： 质保主管 年 月 日 质量风险评估会议三级评估结论 质量管理部经理签字： *** 年 月 日 □ A □ B □ C □ D 意见和建议：以下表格内容不填。 评估人员签字： 年 月 日 质量管理领导小组决策意见： 质量受权人签字： 年 月 日 2 / 8

REC-QA-017-01变更记录填写样本 副组长签字： 年 月 日 年 月 日 注：本页空间不足，可附页；风险评估原始资料附后。

组长签字： 3 / 8

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变更纠正与预防措施风险评估记录(3/6) 变更项目名称 A级风险（RPN＞32）— 严重风险 (高风险 双黄连灌封液延长待灭菌时间 B级风险（16＜RPN≤32或严重程度=4）— 主要风险(中风险) 风险的严重性（S） 直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪4 性。此风险可导致产品不能使用；直接影响GMP原则，危害产品生产活动。 直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪风○3 性。此风险可导致产品召回或退回；不符合GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差 险尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或系2 工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性；此风险可能造成资源的浪费。 数 1 尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响。 变更提出部门 小容量注射剂车间 变更执行部门 小容量注射剂车间 质量管理部 C级风险（8≤RPN≤16）D级（RPN＜8）—无风险或—一般风险(低风险) 风险微乎其微(可接受风险) 发生的可能性（P） RPN（风险优先系数）= Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可测性) 可测性（D） RPN/ 风险等级 ○4 极易发生 4 不存在能够检测到错误的机制 3 风险系2 数 偶尔发生 很少发生 3 风险系○2 数 通过周期性控制可检测到错误 通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误 自动控制装置到位，检测错误(例：警报)或错误明显(例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺) S×P×D=24 属于B级风险 1 发生可能性极低 1 方案一 进行3批产品验证，批号为20130501、20130502、20130503，灌封后的产品放在灭菌前室，放置4小时后进入灭菌柜，由灭菌操作工计时。 方案二 QA监控员现场监控待灭菌时间、灭菌工艺；按照双黄连注射液取样操作规程，分别取放置4小时后的待灭菌产品、灭菌后的产品送质控室检验。 方案三 质控主管提前通知计划的检验时间，微生物及无菌检验员做好检验准备，保证在收到QA递交的三批待灭菌产品、灭菌后的产品后立即实施检验。 4 / 8

REC-QA-017-01变更记录填写样本 确定方案： 按照方案一、二、三执行。 评估人签字：质量管理部经理 年 月 日 纠正与预防措施制定部门 质量管理部 批准人签字： 质量负责人 年 月 日

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变 更 实 施 方 案（或计划）(4/6) 变更事项 制定单位 双黄连灌封液待灭菌时间由2小时延长至4小时。 质量管理部 制定日期 ***** 牵头部门 质量管理部 实施部门 质量管理部 小容量注射剂车间 成本 预防措施评估 ■低 □较低 □较高可接受 □C ■D 内 容 分项目标 生产操作 工作内容 进行3批产品验证，批号为20130501、20130502、20130503，灌封后的产品放在灭菌前室，放置4小时后进入灭菌柜，由灭菌操作工计时。 QA监控、取样 QA监控员现场监控待灭菌时间、灭菌工艺；按照双黄连注射液取样操作规程，分别取放置4小时后的待灭菌产品、灭菌后的产品送质控室检验。 负责部门 小容量注射剂车间、灭菌岗位 质保室 质保主管 *** 项目负责人 车间工艺员 计划完成日期 *** □良好 ■好 □一般 风险 预计效果 5 / 8

REC-QA-017-01变更记录填写样本 实施检验 质控主管提前通知计划的检验时间，微生物及无菌检验员做好检验准备，保证在收到QA递交的三批待灭菌产品、灭菌后的产品后立即实施检验。 -------- -------- -------- -------- -------- 质控室 质控主管 *** 注：本页空间不足，可附页；原始资料附后。

制定人签字： 质量管理部经理 年 月 日 负责人签字： 质量负责人 年 月 日

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变 更 实 施 监 督 检 查 记 录(5/6) 变更事项 牵头部门 双黄连灌封液待灭菌时间由2小时延长至4小时。 质量管理部 监督检查结果 分项目标 生产操作 监督结果 20130501批灌封结束时间：**点**分至**点**分，间隔时间为4小时。 20130502批灌封结束时间：**点**分至**点**分，间隔时间为4小时。 20130503批灌封结束时间：**点**分至**点**分，间负责部门 小容量注射剂车间灭菌岗位 项目负责人 车间工艺员 完成日期 *** 质量评价 ■好□一般□差 进度 □快■适中□慢 实施部门 小容量注射剂车间 6 / 8

REC-QA-017-01变更记录填写样本 隔时间为4小时。 QA监控、取样 QA监控员全程监控变更的内容，取样方法符合取样操作规程要求，样品及时送至质控室。 实施检验 样品接收后立即检验，检验过程正常，检验结果为： 20130501：灭菌前微生物：**。 灭菌后无菌合格。 20130502：灭菌前微生物：**。 灭菌后无菌合格。 20130503：灭菌前微生物：**。 灭菌后无菌合格。

注：本页空间不足，可附页；相关资料附后。

监督人签字： 质保主管 年 月 日 质量管理部经理签字： 年 月 日

质控室 质控主管 *** ■好□一般□差 □快■适中□慢 质保室 质保主管 *** ■好□一般□差 □快■适中□慢

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变更效果评价报告(6/6) 变更事项 评价单位 变更牵头部门 总评价 双黄连灌封液待灭菌时间由2小时延长至4小时。 质量管理部 质量管理部 成本评价 风险评价 7 / 8

评价日期 变更实施部门 *** 小容量注射剂车间 效果评价 REC-QA-017-01变更记录填写样本 ■低 □超出可接受范围 □适中 分项目标 生产操作 结 果 按照方案一要求执行，操作规范，数据完整，结果详细可靠。未引发新的风险。 按照方案二要求执行，操作规范，数据完整，结果详细可靠。未引发新的风险。 按照方案三要求执行，操作规范，数据完整，结果详细可靠。未引发新的风险。 □A □C □B ■D 负责部门 小容量注射剂车间灭菌岗位 质保室 □超出预期效果 □未达到预期效果，但风险可接受 ■达到预期效果 □未达到预期效果，风险较高，不可接受 项目负责人 车间工艺员 方法 ■合理 □欠合理 ■合理 □欠合理 ■合理 □欠合理 结果 ■可靠 □不可靠 ■可靠 □不可靠 ■可靠 □不可靠 预期效果 ■达到 □未达到 ■达到 □未达到 ■达到 □未达到 成本控制 ■可控 □超出 ■可控 □超出 ■可控 □超出 完成时限 ■按时 □超时 ■按时 □超时 ■按时 □超时 QA监控、取样 质保主管 实施检验 质控室 质控主管 总体评价情况及建议： 评价：通过对三批变更后的产品检验，表明延长待灭菌时间后的灌封液微生物负荷并未增加（或增加的限度符合灌封液的质量标准），并未给灭菌岗位带来风险，不会给最终产品的结果带来影响，不会影响产品质量，达到预期的增加产量的目的。所以该项变更引发的风险为D级，该项变更可以实施。 建议：1.修订双黄连注射液工艺规程、灭菌岗位操作规程，将该项变更的参数纳入到上述文件中。该项变更从文件修订批准之后（培训结束后）正式执行。 2. 变更后产品批号为：20150304. 注：相关的检验结果见三批产品的检验记录及验证报告。

评价人签字： 质量管理部经理 评价负责人签字： 质量负责人

年 月 日 年 月 日

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