溶出度指导原则

附件１

普通⼝服固剂溶出度试验技术指导原则⼀、前⾔

本指导原则适⽤于普通⼝服固剂,包括以下内容:(1)溶出度试验得⼀般要求;(2)根据⽣物药剂学特性建⽴溶出度标准得⽅法;(3)溶出曲线⽐较得统计学⽅法;(４)体内⽣物等效性试验豁免(即采⽤体外溶出度试验代替体内⽣物等效性试验)得⼀般考虑。本指导原则还针对药品得处⽅⼯艺在批准后发⽣变更时,如何通过溶出度试验确认药品质量与疗效得⼀致性提出了建议、附录对溶出度试验得⽅法学、仪器与操作条件进⾏了概述。⼆、背景

固剂⼝服给药后,药物得吸收取决于药物从制剂中得溶出或释放、药物在⽣理条件下得溶解以及在胃肠道得渗透。由于药物得溶出与溶解对吸收具有重要影响,因此,体外溶出度试验有可能预测其体内⾏为。基于上述考虑,建⽴普通⼝服固剂(如⽚剂与胶囊)体外溶出度试验⽅法,有下列作⽤:１、评价药品批间质量得⼀致性;2、指导新制剂得研发;

3。在药品发⽣某些变更后(如处⽅、⽣产⼯艺、⽣产场所变更与⽣产⼯艺放⼤),确认药品质量与疗效得⼀致性。

在药品批准过程中确定溶出度标准时,应考虑到药物得溶解性、渗透性、溶出⾏为及药代动⼒学特性等因素,以保证药品批间质量得⼀致性、变更以及⼯艺放⼤前后药品质量得⼀致性、对于新药申请,应提供关键临床试验与／或⽣物利⽤度试验⽤样品以及其她⼈体试验⽤样品得体外溶出度数据。对于仿制药申请,应在溶出曲线研究得基础上制定溶出度标准。⽆论就是新药还就是仿制药申请,均应根据可接受得临床试验⽤样品、⽣物利⽤度与/或⽣物等效性试验⽤样品得溶出度结果,制定溶出度标准。三、⽣物药剂学分类系统

根据药物得溶解性与渗透性,推荐以下⽣物药剂学分类系统(BＣS)(Aｍidｏn 19９５):1类:⾼溶解性–⾼渗透性药物2类:低溶解性–⾼渗透性药物３类:⾼溶解性–低渗透性药物4类:低溶解性–低渗透性药物

上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准得依据,也可⽤于预测能否建⽴良好得体内-体外相关性(IVIVC)、在３7±1℃下,测定最⾼剂量单位得药物在250mL pH值介于1。0与8。０之间得溶出介质中得浓度,当药物得最⾼剂量除以以上介质中得药物浓度⼩于或等于25０mL时,可认为就是⾼溶解性药物。⼀

般情况下,在胃肠道内稳定且吸收程度⾼于85%或有证据表明其良好渗透性得药物,可认为就是⾼渗透性药物。

在禁⾷状态下,胃内滞留(排空)T5０%时间为15～20分钟、对于⾼溶解性—⾼渗透性(1类)及某些情况下得⾼溶解性-低渗透性(３类)药物制剂,以0。1mol/L HCl为介质,在适当得溶出度试验条件下,1５分钟得溶出度⼤于８5%时,可认为药物制剂得⽣物利⽤度不受溶出⾏为得,即制剂得⾏为与溶液相似、在这种情况下,胃排空速度就是药物吸收得限速步骤。如果药物制剂溶出⽐胃排空时间慢,建议在多种介质中测定溶出曲线。

对于低溶解性—⾼渗透性药物(2类),溶出就是药物吸收得限速步骤,有可能建⽴较好得体内外相关性。对于此类制剂,建议在多种介质中测定溶出曲线。

对于⾼溶解性-低渗透性药物(３类),渗透就是药物吸收得限速步骤,可能不具有好得体内外相关性,吸收程度取决于溶出速率与肠转运速率之⽐。

对于低溶解性-低渗透性药物(４类),制备⼝服制剂⽐较困难。四、溶出度标准得建⽴

建⽴体外溶出度标准得⽬得就是保证药品批间质量得⼀致性,并提⽰可能得体内⽣物利⽤度问题。对于新药申请,应根据可接受

得临床试验样品、关键⽣物利⽤度试验与/或⽣物等效性试验⽤样品得溶出数据以及药品研发过程中得经验,确定溶出度标准、如果稳定性研究批次、关键临床试验批次及拟上市得样品⽣物等效,也可根据稳定性研究⽤样品得数据制定溶出度标准。对于仿制药申请,应根据可接受得⽣物等效性试验⽤样品得溶出数据,确定溶出度标准。⼀般仿制药得溶出度标准应与参⽐制剂⼀致。如果仿制药得溶出度与参⽐制剂存在本质差异,但证明体内⽣物等效后,该仿制药也可建⽴不同于参⽐制剂得溶出度标准、建⽴了药品得溶出度标准后,药品在有效期内均应符合该标准、普通⼝服固剂可采⽤下列两种溶出度控制⽅法:1。单点检测

可作为常规得质量控制⽅法,适⽤于快速溶出得⾼溶解性药物制剂。2、两点或多点检测

(１)可反映制剂得溶出特征。

(２)作为某些类型药物制剂得常规质量控制检验(如卡马西平等⽔溶性差且缓慢溶解得药物制剂)、采⽤两点或多点溶出度检测法,能更好地反映制剂得特点,有助于质量控制。(⼀)新化合物制剂溶出度标准得建⽴

考察药物制剂得溶出度特征应考虑药物得pH—溶解度曲线及pKa,同时,测定药物得渗透性或⾟醇/⽔分配系数可能有助于溶出⽅法得选择与建⽴。应采⽤关键临床试验与／或⽣物利⽤度试

验⽤样品得溶出度数据作为制定溶出度标准得依据、如果拟上市样品与关键临床试验中所⽤样品处⽅存在显著差异,应⽐较两种处⽅得溶出曲线并进⾏⽣物等效性试验、

应在适当、温与得试验条件下进⾏溶出度试验,⽐如篮法50～100 转/分钟或桨法50～7５转／分钟,取样间隔15分钟,获得药品得溶出曲线,并在此基础上制定溶出度标准。对于快速溶出得药物制剂,可能需要以１０分钟或更短得间隔期取样,以绘制获得完整得溶出曲线、对于⾼溶解性(BＣS１类与3类)与快速溶出得药物制剂,⼤多数情况下,标准中采⽤单点控制即可,取样时间点⼀般为30～６0分钟,溶出限度通常应为不少于70％～８5％。对于溶出较慢或⽔溶性差得药物(BCS 2类),根据疗效与／或副作⽤得特点,可采⽤两点检测法进⾏药品得溶出控制,第⼀点在１５分钟,规定⼀个溶出度范围,第⼆个取样点(30、４5或60分钟)时得溶出量应不低于８５％。药品在整个有效期内均应符合制定得溶出度标准。如果制剂得溶出特性在储存或运输过程中发⽣改变,应根据该样品与关键临床试验(或⽣物等效试验)⽤样品得⽣物等效性结果,决定就是否变更溶出度标准。为了保证放⼤⽣产产品以及上市后发⽣变更得产品持续得批间⽣物等效性,其溶出曲线应与获得审批得⽣物等效批次或关键临床试验批次得溶出曲线⼀致。

(⼆)仿制药溶出度标准得建⽴

根据参⽐制剂就是否有公开得溶出度试验⽅法,可考虑以下三种仿制药溶出度标准建⽴⽅法:

１。中国药典或国家药品标准收载溶出度试验⽅法得品种

建议采⽤中国药典或国家药品标准收载得⽅法。应取受试与参⽐制剂各１2⽚(粒),按照15分钟或更短时间间隔取样,进⾏溶出曲线得⽐较。必要时,应进⾏不同溶出介质或试验条件下得溶出度试验,并根据试验数据确定最终得溶出度标准。复⽅制剂得国家药品标准未对所有成分进⾏溶出度测定时,应对所有成分进⾏溶出研究并确定在标准中就是否对所有成分进⾏溶出度检查。２、国家药品标准未收载溶出度试验⽅法但可获得参考⽅法得品种

建议采⽤国外药典或参⽐制剂得溶出度测定⽅法,应取受试与参⽐制剂各12⽚(粒),按照１5分钟或更短时间间隔取样,进⾏溶出曲线得⽐较。必要时,应进⾏不同溶出介质或试验条件下得溶出度试验,并根据试验数据确定最终得溶出度标准。3、缺乏可参考得溶出度试验⽅法得品种

建议在不同溶出度试验条件下,进⾏受试制剂与参⽐制剂溶出曲线得⽐较研究。试验条件可包括不同得溶出介质(pH值1、0～6、８)、加⼊或不加表⾯活性剂、不同得溶出装置与不同得转速、应根据⽣物等效性结果与其她数据制定溶出度标准、(三)特例—两点溶出试验

对于⽔溶性较差得药物(如卡马西平),为保证药品得体内⾏为,建议采⽤两个时间点得溶出度试验或溶出曲线法进⾏质量控制。

(四)绘图或效应⾯法

绘图法就是确定关键⽣产变量(CMV)与体外溶出曲线及体内⽣物利⽤度数据效应⾯之间相关性关系得过程。关键⽣产变量包括可显著影响制剂体外溶出度得制剂处⽅组成、⼯艺、设备、原材料与⽅法得改变(Sｋelly 199０, Shａｈ1992)。该⽅法得⽬得就是制定科学、合理得溶出度标准,保证符合标准得药品具有⽣物等效性。已有⼏种试验设计可⽤于研究CMV对药品性能得影响。其中⼀种⽅法如下:

１.采⽤不同得关键⽣产参数制备两个或更多得样品制剂,并研究其体外溶出特征;

2、采⽤⼀定受试者(⽐如n≥12),对具有最快与最慢溶出度特征得样品与参⽐制剂或拟上市样品进⾏体内对⽐试验;

3、测定这些受试样品得⽣物利⽤度及体内外关系。具有极端溶出度特征得样品亦称为边缘产品。如果发现具有极端溶出度特征得样品与参⽐制剂或拟上市样品具有⽣物等效性,则将来⽣产得溶出特征符合规定得产品可保持⽣物等效。通过此项研究,可以为溶出度限度得合理设定提供依据。

采⽤绘图⽅法确定得药品溶出度标准可更好地确保稳定得药品质量与性能、根据研究得样品数,绘图研究可提供体内外相关性信息与/或体内数据与体外数据间得关系。(五)体内-体外相关性

对于⾼溶解性(BCS1类与3类)药物,采⽤常规辅料与⽣产技术制备得普通⼝服固剂,建⽴体内外相关性较为困难。对于⽔溶性差(如BCS 2类)得药物,有可能建⽴体内外相关性。

对于⼀种药物制剂,如果能够建⽴其体内体外相关性,则采⽤溶出度试验来预测药物制剂体内⾏为得质控意义就会显著提⾼,通过体外溶出度测定就可区分合格与不合格得产品。溶出度合格得产品应就是体内⽣物等效得产品,⽽不合格得产品则不具有⽣物等效性。为建⽴药品得体内体外相关性,应该⾄少得到三批具有不同体内或体外溶出⾏为得样品数据、如果这些样品得体内⾏为不同,可以通过调整体外溶出度试验得条件,使体外得数据能够反映体内⾏为得变化,从⽽建⽴体外—体内相关性。如果这些批次得体内⾏为没有差异,但体外溶出特性有差别,则可能需要通过调整溶出度试验条件使其体外测定结果相同。⼤多情况下,体外溶出度试验⽐体内试验具有更⾼得灵敏性与更强得区分能⼒。因此,从质量保证得⾓度,建议采⽤较灵敏得体外溶出度试验⽅法,这样可以在药品得体内⾏为受到影响之前及时发现药品质量得变动。(六)溶出度标准得验证与确认

⼀种体外检验⽅法得验证,可能需要通过体内研究来确认、在此情况下,应选⽤处⽅相同但关键⼯艺参数不同得样品开展研究。制备两批体外溶出⾏为不同得样品(绘图法),进⾏体内测试。如果两批样品显⽰了不同得体内⾏为,则可认为该体外溶出度试验⽅法得到了验证。但如果两批样品得体内⾏为没有

差异,则可认为在绘图法中得到得溶出度数据作为溶出限度得合理性得到确认。总之,需要对溶出度标准进⾏验证或者确认、五、溶出曲线得⽐较

药品上市后发⽣较⼩变更时,采⽤单点溶出度试验可能就⾜以确认其就是否未改变药品得质量与性能。发⽣较⼤变更时,则推荐对变更前后产品在相同得溶出条件下进⾏溶出曲线⽐较。在整体溶出曲线相似以及每⼀采样时间点溶出度相似时,可认为两者溶出⾏为相似。可采⽤⾮模型依赖法或模型依赖⽅法进⾏溶出曲线得⽐较。(⼀)⾮模型依赖法

1.⾮模型依赖得相似因⼦法

采⽤差异因⼦(ｆ1)或相似因⼦(f2)来⽐较溶出曲线就是⼀种简单得⾮模型依赖⽅法。差异因⼦(f1)法就是计算两条溶出曲线在每⼀时间点得差异(%),就是衡量两条曲线相对偏差得参数,计算公式如下:

其中n为取样时间点个数,Ｒｔ为参⽐样品(或变更前样品)在t时刻得溶出度值,T t为试验批次(变更后样品)在t时刻得溶出度值。相似因⼦(f２)就是衡量两条溶出曲线相似度得参数,计算公式如下:

其中ｎ为取样时间点个数,R t为参⽐样品(或变更前样品)在t时刻得溶出度值,Tｔ为试验批次(变更后样品)在t时刻得溶出度值。差异因⼦与相似因⼦得具体测定步骤如下:

(1)分别取受试(变更后)与参⽐样品(变更前)各12⽚(粒),测定其溶出曲线。

(２)取两条曲线上各时间点得平均溶出度值,根据上述公式计算差异因⼦(ｆ１)或相似因⼦(f２)、

(3)ｆ1值越接近0,ｆ2值越接近10０,则认为两条曲线相似。⼀般情况下,f１值⼩于15或f２值⾼于50,可认为两条曲线具有相似性,受试(变更后)与参⽐产品(变更前)具有等效性、

这种⾮模型依赖⽅法最适合于三⾄四个或更多取样点得溶出曲线⽐较,采⽤本⽅法时应满⾜下列条件:

应在完全相同得条件下对受试与参⽐样品得溶出曲线进⾏测定。两条曲线得取样点应相同(如15、３0、45、6０分钟)。应采⽤变更前⽣产得最近⼀批产品作为参⽐样品。药物溶出量超过８5%得取样点不超过⼀个。

第⼀个取样时间点(如15 分钟)得溶出量相对标准偏差不得超过20%,其余取样时间点得溶出量相对标准偏差不得超过1０％。当受试制剂与参⽐制剂在15分钟内得溶出量≧８５%时,可以认为两者溶出⾏为相似,⽆需进⾏f2得⽐较。2.⾮模型依赖多变量置信区间法

对于批内溶出量相对标准偏差⼤于１5％得药品,可能更适于采⽤⾮模型依赖多变量置信区间⽅法进⾏溶出曲线⽐较。建议按照下列步骤进⾏:

(1)测定参⽐样品溶出量得批间差异,然后以此为依据确定多变量统计矩(Ｍｕltivariate staｔiｓｔicａｌｄｉstaｎce,MＳＤ)得相似性限度。

(2)确定受试与参⽐样品平均溶出量得多变量统计矩。

(3)确定受试与参⽐样品实测溶出量多变量统计矩得９0%置信区间、

(4)如果受试样品得置信区间上限⼩于或等于参⽐样品得相似性限度,可认为两个批次得样品具有相似性。(⼆)模型依赖法

已有⼀些拟合溶出度曲线得数学模型得报道。采⽤这些模型⽐较溶出度曲线,建议采取以下步骤:

１、选择最适当得模型⽐较拟合标准批次、改变前批次与已批准受试批次得溶出曲线。建议采⽤不多于三个参数得模型(如线性模型、⼆次模型、对数模型、概率模型与威布尔模型)、

2、根据各样品得溶出数据绘制溶出曲线并采⽤最合适得模型拟合。3。根据参⽐样品拟合模型得参数变异性,设定相似区间。４。计算受试与参⽐样品拟合模型参数得MSＤ、5。确定受试与参⽐样品间溶出差异得90％置信区间、

6.⽐较置信区间与相似性限度、如果置信区间落在相似性限度内,可认为受试与参⽐样品具有相似得溶出曲线。六、普通⼝服固剂上市后变更得溶出度研究

在《已上市化学药品变更研究技术指导原则》中,对于普通⼝服固剂批准上市后得变更,根据变更程度,已经对研究验证内容及申报资料要求进⾏了阐述、根据变更程度与药物得⽣物药剂学特点,指导原则中提出了相应得体外溶出度试验要求以及体内⽣物等效性研究要求。根据药物得治疗窗、溶解性及渗透性得不同,对体外溶出度试验条件得要求也不同。对于该指导原则中未提及得处⽅变更,建议在多种介质中进⾏溶出⽐较试验。对于⽣产场所得变更、放⼤设备变更与较⼩得⼯艺变更,溶出度试验应⾜以确认产品质量与性能就是否有改变。该指导原则推荐采⽤⾮模型依赖相似因⼦(f2)⽅法进⾏溶出度得对⽐研究,以确认变更前后产品质量就是否⼀致、七、体内⽣物等效性试验得豁免

对于多规格药品,溶出度⽐较试验还可⽤于申请⼩剂量规格药品体内⽣物等效性试验得豁免。

当药物具有线性动⼒学得特点且不同剂量规格药品处⽅组成⽐例相似时,可对最⼤剂量规格得药品开展⽣物等效性研究,基于充分得溶出度⽐较试验,可以豁免⼩剂量规格药品得体内研究、处⽅组成⽐例相似性得判定可参见《已上市化学药品变更研究技术指导原则》中“变更药品处⽅中已有药⽤要求得辅料”项下得相应内容、新增规格药品⽣物等效豁免与否,取决于新增规格与原进⾏了关键⽣物等效性试验规格药品得溶出曲线⽐较结果及处⽅组成得相似性、溶出曲线得⽐较应采⽤本指导原则第五部分项下所述得⽅法进⾏测定与评价。附录溶出度试验条件⼀、仪器

篮法与桨法就是⽬前最常⽤得溶出度测定⽅法,具有装置简单、耐⽤及标准化得特点,适⽤于⼤部分⼝服固剂。中国药典收载得⼩杯法可视为桨法,适⽤于低剂量规格固剂得溶出试验、

通常应选⽤中国药典收载得⽅法,如篮法与桨法,必要时可采⽤往复筒法或流通池法进⾏体外溶出度试验。

对于某些药品或剂型,必须采⽤专门得溶出装置时,应进⾏详细得论证,充分评价其必要性与可⾏性、⾸先应考虑对法定⽅法进⾏适当得改装,确定就是否能满⾜质量控制得要求。随着对⽣命科学及药剂学得深⼊研究,可能需要对溶出度⽅法及试验条件进⾏改进,以保证获得更好得体内外相关性。⼆、溶出介质(⼀)溶出介质得选择

溶出度试验应尽可能在⽣理条件下进⾏,这样可以从药品体内⾏为得⾓度,更好地理解体外溶出数据、但常规得溶出度试验条件不需要与胃肠环境严格⼀致,应根据药物得理化性质与⼝服给药后可能得暴露条件确定适当得介质、

溶出介质得体积⼀般为50０、900或1０00 mL,溶出介质得体积最好能满⾜漏槽条件,⼀般应采⽤pＨ值１、２～6。8得⽔性介质。可采⽤不含酶得pＨ 1.２、6.8得溶出介质作为⼈⼯胃液与⼈⼯肠液、特殊情况下,可采⽤⾼pＨ得溶出介质,但⼀般不应超过pH 8、0。

有研究表明,胶囊制剂在贮存过程中,由于明胶得交联作⽤可能会形成膜壳,因此可能需要在介质中加⼊胃蛋⽩酶或胰酶,以促使药物得溶出。但应根据具体情况考虑就是否在⼈⼯胃液或⼈⼯肠液中加⼊酶,并充分证明其合理性。

另外,尽量不采⽤⽔作为溶出介质,因为其ｐＨ值与表⾯张⼒可能随⽔得来源不同⽽不同,且在试验过程中也可能由于药物、辅料得影响⽽有所改变。对于不溶于⽔或难溶于⽔得药物,可考虑在溶出介质中加⼊⼗⼆烷基硫酸钠或其她适当得表⾯活性剂,但需充分论证加⼊得必要性与加⼊量得合理性。另外,由于表⾯活性剂得质量可能存在明显差异,应注意不同质量得表⾯活性剂对试验结果带来得显著影响。使⽤标准化得或⾼纯度得表⾯活性剂可避免上述影响。不建议在溶出介质中使⽤有机溶剂。

某些药物制剂与组分对溶出介质中溶解得空⽓较为敏感,因此需要进⾏脱⽓处理。(⼆)溶出介质得配制表 1 溶出介质pＨ值溶出介质1。0~２.2盐酸溶液3、８、4。0醋酸盐缓冲液４。5~5、8醋酸盐或磷酸盐缓冲液6、８~8、0磷酸盐缓冲液

上述各溶出介质得组成与配制详述如下:１、盐酸溶液

取下表中规定量得盐酸,加⽔稀释⾄10００mL,摇匀,即得、表２盐酸溶液得配制

pH值1、0 1.2１.31。４ 1.5１、6 1.7 1.８1。9２、０2。12、2盐酸(mL)９。００

7。656。054。793。73２.9

22。341。８４1。４6

1.170。920.702、醋酸盐缓冲液

2ｍol/Ｌ醋酸溶液:取1２0。０g(1１４mL)冰醋酸⽤⽔稀释⾄10００ｍL,即得。

取下表中规定物质得取样量,加⽔溶解并稀释⾄10００mＬ,摇匀,即得。表3醋酸盐缓冲溶液得配制

pH值3。84、０４。５5。5５.８醋酸钠取样量(g) 0。6７1、22 2.９95。98６、232mol／L醋酸溶液取样量(ml)

２２.６２0、514.03。02。13.磷酸盐缓冲液

0、2ｍoｌ／L磷酸⼆氢钾溶液:取２7.22g磷酸⼆氢钾,⽤⽔溶解并稀释⾄1000ｍL、０。２mｏｌ/Ｌ氢氧化钠溶液:取8．０0g氢氧化钠,⽤⽔溶解并稀释⾄10０0mL、

取2５0mL 0。2ｍｏl／L磷酸⼆氢钾溶液与下表中规定量得0.2ｍol／Ｌ氢氧化钠溶液混合后,再加⽔稀释⾄100０mＬ,摇匀,即得。

表4 磷酸盐缓冲液

0、2mol／Ｌ氢氧化钠溶液(ｍ0９、0１８。0２8、040.５58。082、0L)

pH值 6.87。07、２7。４7。67、８8。0

0。2mol/Ｌ氢氧化钠溶液(mL)112。0145.5173、5１95、5２12、0２22.5２30。5

以上为推荐采⽤得溶出介质配制⽅法,如有特殊情况,研究者也可根据研究结果采⽤其她得溶出介质以及相应得配制⽅法。三、温度、转速及其她

所有普通⼝服制剂得溶出试验均应在37±0。5℃得条件下进⾏。

溶出度试验过程中应采⽤较缓与得转速,使溶出⽅法具有更好得区分能⼒、⼀般情况下篮法得转速为50～１0０转/分钟;桨法得转速为50～75转/分钟、

对于容易产⽣漂浮得⽚剂或胶囊,在建⽴溶出度测定⽅法时建议采⽤篮法。当必须采⽤桨法时,可使⽤沉降篮或其她适当得沉降装置。参考⽂献

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