2,4(1H,3H)-嘧啶二酮衍生物及其制备方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 103788095 A(43)申请公布日 2014.05.14

(21)申请号 201410024191.5(22)申请日 2014.01.20

(71)申请人四川大学华西医院

地址610041 四川省成都市武侯区国学巷

37号(72)发明人黄文

(74)专利代理机构北京金阙华进专利事务所

(普通合伙) 11224

代理人曹正凤(51)Int.Cl.

C07D 473/16(2006.01)C07D 239/48(2006.01)

C07D 473/08(2006.01)C07D 473/04(2006.01)C07D 473/10(2006.01)C07D 473/06(2006.01)C07D 519/00(2006.01)C07D 473/12(2006.01)C07D 473/30(2006.01)C07D 239/54(2006.01)C07D 239/553(2006.01)C07D 239/58(2006.01)

权利要求书8页 说明书17页权利要求书8页 说明书17页

(54)发明名称

2,4(1H,3H)-嘧啶二酮衍生物及其制备方法(57)摘要

本发明涉及3,7-二氢-1,3,7-三甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮、1,7-二氢-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮和2,4(1H,3H)-嘧啶二酮衍生物及其制备方法。

CN 103788095 ACN 103788095 A

权 利 要 求 书

1/8页

1.一种下式表示的化合物或其药学可接受的盐：

其中，

X1为氢原子、（C1-C18）烷基、磺酰基、亚磺酰基、（C1-C18）烷基酸基，或相当与下式-G1-G2

的基团；

X2为氢原子、（C1-C18）烷基、磺酰基、亚磺酰基、（C1-C18）烷基酸基，或相当与下式-G1-G2

的基团；

X3为氢原子、氮原子，或相当于下式-G3-G4的基团 X4为氢原子、氮原子、硝基、氰基、卤素，或相当于下式-G3-G4的基团； Y为亚甲基、羰基或取代的亚甲基； Y1为氧原子、硫原子或羟胺基；

X4成环的基团，具体的为取代的或未取代的（C1-C18）的L可以不存在，也可以为连接X3、

不饱和烃；

其中，X1和X2可以相同或者不同；G1为（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷氧羰基；G2为取代的（C1-C18）烷基、取代的（C1-C18）烷氧羰基；G3为氧原子、氮原子；G4为取代的（C1-C18）烷基、取代的（C1-C18）烷氧羰基。

2.根据权利要求1，具体地为下式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ表示的化合物或其药学可接受的盐：

其中， R1、R3、R5、R6、R7、R10、R12为氢、三氟甲基、磺酰基、磺酰胺、亚磺酰基、氨基酸基、2-[双（新戊酰氧基）甲氧基]膦酰甲氧基乙基、（C1-C18）烷基、（C1-C18）脂肪酸基，或相当于式-A1A2、-A1OA2、-A1OC（O）A2、-A1C（O）OA2、-A1NHA2、-A1NHCOA2、-A1NHCOA2的基团，其中A1、

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CN 103788095 A

权 利 要 求 书

2/8页

A2为氢原子、（C1-C18）烷基、卤素取代的（C1-C18）烷基、（C3-C12）杂环基、（C1-C18）脂肪酸基，也可以为被氧原子、硫原子或氮原子取代的（C1-C18）的烷基或脂肪酸基；

R2、R9、R11为氧原子、硫原子、羟氨基； R4、R8、R13为氢、硝基、氰基、卤素、三氟甲基，或相当于下式-A3A4、-A3OA4、-A3OCOA4、-A3NHA4、-A3NHCOA4的基团，其中A3、A4为氢原子、卤素、（C1-C18）烷基、卤素取代的（C1-C18）烷基、（C5-C12）杂环基、（C2-C18）脂肪酸基。

3.权利要求2所述的化合物，其特征在于R1、R3、R5、R6、R7、R10、R12的为氢、三氟甲基、磺酰基、亚磺酰基、氨基酸基、（C1-C18）烷基，或相当于下式-A1A2、-A1OA2、-A1OC（O）A2、-A1C（O）OA2、-A1NHA2、-A1NHCOA2、-A1NHCOA2的基团。其中A1、A2为氢原子、（C1-C18）烷基、卤素取代的（C1-C18）烷基、（C3-C12）杂环基、（C1-C18）脂肪酸基，或被氧原子、硫原子或氮原子取代的（C1-C18）的烷基或脂肪酸基；

其中，R1、R3、R5、R6、R7、R10、R12优选（C1-C18）烷基或氧原子、氮原子取代的（C1-C18）烷基，更优选（C1-C6）烷基或氧原子、氮原子取代的（C1-C6）烷基；

其特征在于R2、R9、R11的为氧原子、硫原子、羟氨基。其中，优选氧原子、硫原子； 其特征在于R4、R8、R13的为氢原子、硝基、氰基、卤素、三氟甲基，或相当于下式-A3A4

、-A3OA4、-A3OCOA4、-A3NHA4、-A3NHCOA4的基团，其中A3、A4为氢原子、卤素、（C1-C18）烷基、卤素取代的（C1-C18）烷基、（C5-C12）杂环基、（C2-C18）脂肪酸基。其中，R4、R8优选氢原子、三氟甲基，R13优选氢原子、氟原子、三氟甲基。

4.权利要求2所述的化合物，进行烷基化反应时其特征在于： a）、式（Ⅰ）中R2为氧原子或硫原子，R4为氢原子或三氟甲基，R1、R3、R5至少有一个为氢原子；

b）、式（Ⅱ）中R9为氧原子或硫原子，R8为氢原子或三氟甲基，R6、R7至少有一个为氢原子；

c）、式（Ⅲ）中R11为氧原子或硫原子，R13为氟原子，R10、R12至少有一个为氢原子； d）、以a、b或c为反应底物，在碱催化作用下与卤代烷进行烷基化反应； 步骤d）中所述的碱催化剂包括但不局限于氢化钠、氢化钙、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，其中优选碳酸钠、氢氧化钠；

步骤d）中所述的卤代烷指卤素取代的（C1-C18）烷基、（C2-C18）酯基以及被氮原子、氧原子或硫原子取代的（C1-C18）烷基、（C2-C18）酯基。其中，优选卤素取代的（C1-C4）烷基、（C2-C6）酯基以及被氮原子、氧原子或硫原子取代的（C1-C6）烷基、（C2-C8）酯基，更优选碘乙烷、碘代正丙烷、碘代异丙烷、碘代正丁烷、碘代乙醇、1-氯-2-溴乙烷、1,2-二碘乙烷。

5.权利要求2所述的化合物，进行酰胺化反应时其特征在于： a）、式（Ⅰ）中R2为氧原子或硫原子，R4为氢原子或三氟甲基，R1、R3、R5至少有一个为氢原子；

b）、式（Ⅱ）中R9为氧原子或硫原子，R8为氢原子或三氟甲基，R6、R7至少有一个为氢原子；

c）、式（Ⅲ）中R11为氧原子或硫原子，R13为氟原子，R10、R12至少有一个为氢原子；

d）、以a、b或c为反应底物，在适当条件下与酰氯或与有机酸进行酰胺化反应。 步骤d）中所述的酰氯包括但不局限于C1-C18烷基酰氯、C6-C18芳香酰氯、C3-C18杂环酰

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权 利 要 求 书

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氯、卤素取代的C1-C18烷基酰氯、氧原子或氮原子取代的C1-C18烷基酰氯，优选乙酰氯、氯乙酰氯、乙酰水杨酰氯、8-喹啉磺酰氯；

步骤d）中所述的有机酸包括但不局限于C1-C18烷基羧酸、C6-C18芳香酸、C3-C18杂环羧酸、卤素取代的C1-C18烷基羧酸、氧原子或氮原子取代的C1-C18烷基羧酸，优选羟基乙酸、甘氨酸、赖氨酸、组氨酸、6-氨基己酸、乙酰水杨酸、2-(4-异丁基苯基)丙酸。

6.权利要求2所述的化合物，进行糖基化反应时其特征在于： a）、式（Ⅰ）中R2为氧原子或硫原子，R4为三氟甲基，R1、R3、R5至少有一个为氢原子； b）、式（Ⅱ）中R9为氧原子或硫原子，R8为氢原子或三氟甲基，R6、R7至少有一个为氢原子；

c）、以a为底物，在适当催化剂作用下与五碳糖或六碳糖进行糖基化反应； 步骤c）中所述的催化剂包括但不局限于四氯化锡、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸三甲基硅酯；

步骤c）中所述的五碳糖和六碳糖包括但不局限于核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、木糖、鼠李糖、葡萄糖、半乳糖、葡萄糖醛酸、2-氨基葡萄糖。

7.权利要求2所述的化合物，进行三氟甲基化反应时其特征在于： a）、式（Ⅰ）中R2为氧原子或硫原子，R4为氢原子； b）、式（Ⅱ）中R9为氧原子或硫原子，R8为氢原子； c）、式（Ⅲ）中R11为氧原子或硫原子，R13为氢原子； d）以a、b或c为反应底物，与三氟甲基化试剂作用进行三氟甲基化反应； 步骤d）中所述的三氟甲基化试剂包括但不局限于碘代三氟甲烷、三氟甲磺酰氯、三氟甲基亚磺酸钠。

8.根据权利要求2的化合物，其特征在于式（Ⅰ）所述的化合物为以下化合物或其药学上可接受的盐：

3,7-二氢-1,3,-二甲基-7-(2-氨基丙酰基)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（11） 3,7-二氢-1-(2-氨基丙酰基)-3,7,-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（12） 3,7-二氢-1,3,7-(2-氨基丙酰基)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（13） 吲哚美辛-2-（3,7-二甲基-2,6-羰基-2,3,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-1取

代）乙酯（14）

3,7-二氢-1,3-二甲基-3-（2-氨基乙酰基）-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（23）

3,7-二氢-1-（2-氨基乙酰基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（24）

3,7-二氢-1,3,7-三（2-氨基乙酰基）-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（25） 2’-2-(4-异丁基苯基)丙酸2’-（3,7-二甲基-2,6-羰基-2,3,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-1取代)乙酯（26）

2-乙酰基苯甲酸2’-（3,7-二甲基-2,6-羰基-2,3,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-1取代)乙酯（27）

N-(4-(2-(3,7-二甲基-2,6-羰基-2,3,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-1取代)乙氧基)苯基)乙酰胺（28）

3,7-二氢-1,3-二甲基-7-(2-羟基乙基)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（29） 3,7-二氢-1-(2-羟基乙基)-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（30）

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权 利 要 求 书

4/8页

3,7-二氢-1-三氟甲基-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（31） 3,7-二氢-1,3-二甲基-7-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（32） 3,7-二氢-1,7-二三氟甲基-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（33） 3,7-二氢-1,3,7-三三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（34）

3,7-二氢-1,8-二三氟甲基-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（35） 3,7-二氢-1,3-二甲基-7,8-二三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（36） 3,7-二氢-1,7,8-三三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（37） 3,7-二氢-1,3,7,8-四三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（38） 3,7-二氢-1-（2-三氟甲基乙基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（39）

3,7-二氢-1,3-二甲基-7-（2-三氟甲基乙基）-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（40）

3,7-二氢-1,7-二（2-三氟甲基乙基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（41）

3,7-二氢-1,3,7-三（2-三氟甲基乙基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（42）

3,7-二氢-1-（2-三氟甲基乙基）-3,7-二甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（43）

3,7-二氢-1,3-二甲基-7-（2-三氟甲基乙基）-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（44）

3,7-二氢-1,7-二（2-三氟甲基乙基）-3-甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（45）

3,7-二氢-1,3,7-三（2-三氟甲基乙基）-3-甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（46）

3,9-二氢-1,3,9-三甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（50） 3,7-二氢-1,7-二乙基-3-甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（51） 3,7-二氢-1,3,7-三乙基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（52） 3,7-二氢-1,3-二甲基-7-乙基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（53） 3,7-二氢-1,3-二甲基-7-丙基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（54） 3,7-二氢-1,3-二甲基-7-丁基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（55） 3,7-二氢-1,3-二甲基-7-异丙基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（56）

3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（57） 3,7-二氢-1-丙基-3,7-二甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（58） 3,7-二氢-1-异丙基-3,7-二甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（59）

3,7-二氢-1-丁基-3,7-二甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（60） 3,7-二氢-1,7-二异丙基-3-甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（61）

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权 利 要 求 书

5/8页

3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（62）

3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（63）

3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2R,3S,5S)-3-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（）

3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2R,3R,5S)-3-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（65）

3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（66）

3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2R,3S,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（67）

3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2S,3R,4R,5S,6S)-3-羟基-4,5,6-三甲基-2H-吡喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（68）

3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5,6-四羟基-2H-吡喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（69）

3,7-二氢-1,7-二（2-氯乙基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（72） 3,7-二氢-1,7-二（2-溴乙基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（75） 3,7-二氢-1-（3,7-二氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮）-3,7-三甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（78）

3,7-二氢-1,7-二（2-碘乙基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（79） 7,7'-（乙烷-1,2-二基）双（3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二

酮）（80）

3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（81） 3,7-二氢-1,7-二（1-羟基乙基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（84） 3,7-二氢-1,3,7-三（1-羟基乙基）-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（85） 3,7-二氢-1-（1-羟基乙基）-3,7-二甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（86）

3,7-二氢-1,3-二甲基-7-（1-羟基乙基）-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（87） 3,7-二氢-1,7-二（1-羟基乙基）-3-甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二 酮（88）

3,7-二氢-1,3,7-三（1-羟基乙基）-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（）

3,7-二氢-1,3,7-三甲基-8-二甲胺-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（100） 3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-8-二甲胺-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（101） 3,7-二氢-1,3-二甲基-7-异丙基-8-二甲胺-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（102）

3,7-二氢-1,3-二甲基-7-乙基-8-二甲胺-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（103）

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权 利 要 求 书

6/8页

3,7-二氢-1,3,7-三甲基-8-氰基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（104） 3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-8-氰基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（105） 3,7-二氢-1,3-二甲基-7-异丙基-8-氰基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（106） 3,7-二氢-1,3-二甲基-7-乙基-8-氰基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（107） 3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二硫代酮（116） 3,7-二氢-1,3-二甲基-7-乙基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二硫代酮（117） 3,7-二氢-1,7-二丙基-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（118） 3,7-二氢-1,7-二异丙基-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（119） 3,7-二氢-1,7-二丁基-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（120） 3,7-二氢-1,3-二甲基-7-异丙基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二硫代酮（121） 2-（2,3,6,7-四氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮-1-烷基）甲酸乙酯（129）

2-（2,3,6,7-四氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮-1-烷基）乙酸乙酯（130）

2-（2,3,6,7-四氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮-1-烷基）丙酸乙酯（131）

2-（2,3,6,7-四氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮-1-烷基）丁酸乙酯（133）

2-（2,3,6,7-四氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮-1-烷基）戊酸乙酯（134）

2-（2,3,6,7-四氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮-1-烷基）己酸乙酯（135）

N-（2-（2,3,6,7-四氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮-1-烷基）乙基）甲酰胺（136）

N-（2-（2,3,6,7-四氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮-1-烷基）乙基） 乙酰胺（137）

N-（2-（2,3,6,7-四氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮-1-烷基）乙基）丙酰胺（138）

N-（2-（2,3,6,7-四氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮-1-烷基）乙基）丁酰胺（139）

3,7-二氢-1-（2-（甲氨基）乙基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（140）

3,7-二氢-1-（2-（乙氨基）乙基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（141）

3,7-二氢-1-（2-（丙氨基）乙基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（142）

3,7-二氢-1-（2-（丁氨基）乙基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（143）

3,7-二氢-1-（2-甲氧基乙基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（144）

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权 利 要 求 书

7/8页

3,7-二氢-1-（2-乙氧基乙基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（145）

3,7-二氢-1-（2-丙氧基乙基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（146）

3,7-二氢-1-（2-丁氧基乙基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（147）。

9.根据权利要求2的化合物，其特征在于式（Ⅱ）所述的化合物为以下化合物或其药学上可接受的盐：

1,7-二氢-1,3-二甲基-8-三氟甲基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮（1） 1,7-二氢-1,3-二乙基-8-三氟甲基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮（2） 1,7-二氢-1,3-二丙基-8-三氟甲基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮（3） 1,7-二氢-1,3-二异丙基-8-三氟甲基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮（4） 1,7-二氢-1,3-二丁基-8-三氟甲基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮（5） 1,7-二氢-1,3-二甲基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮（95） 1,7-二氢-1,3-二乙基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮（96） 1,7-二氢-1,3-二丙基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮（97） 1,7-二氢-1,3-二异丙基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮（98） 1,7-二氢-1,3-二丁基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮（99）。 10.根据权利要求2的化合物，其特征在于式（Ⅲ）所述的化合物为以下化合物或其药学上可接受的盐：

1,3-二甲基-5-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（6） 1,3-二乙基-5-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（7） 1,3-二丙基-5-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（8） 1,3-二异丙基-5-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（9） 1,3-二丁基-5-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（10） 3-异丙基-5-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（15） 1-异丙基-5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（16） 1,3-二异丙基5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（92） 1,3-二丙基5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（93） 1,3-二丁基5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（94）

3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-硫代二酮（109） 1,3,-二乙基-5-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶硫代二酮（110） 1,3,-二乙基-5-甲-2,4(1H,3H)-嘧啶硫代二酮（111）

3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二肟（113） 1,3,-二乙基-5-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二肟（114） 1,3,-二乙基-5-甲-2,4(1H,3H)-嘧啶二肟（115） 1,3-二丙基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（123） 1,3-二异丙基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（124） （2,4-二酮嘧啶-1,3（2H，4H）二基）双（2,1-乙烷二基）二甲酸酯（148） （2,4-二酮嘧啶-1,3（2H，4H）二基）双（2,1-乙烷二基）二乙酸酯（149） （2,4-二酮嘧啶-1,3（2H，4H）二基）双（2,1-乙烷二基）二丙酸酯（150）

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权 利 要 求 书

8/8页

（2,4-二酮嘧啶-1,3（2H，4H）二基）双（2,1-乙烷二基）二丁酸酯（151） N,N'-((2,4-嘧啶二酮-1,3（2H，4H）二基)双(2,1-乙烷二基))二甲酰胺（152） N,N'-((2,4-嘧啶二酮-1,3（2H，4H）二基)双(2,1-乙烷二基))二乙酰胺（153） N,N'-((2,4-嘧啶二酮-1,3（2H，4H）二基)双(2,1-乙烷二基))二丙酰胺（154） N,N'-((2,4-嘧啶二酮-1,3（2H，4H）二基)双(2,1-乙烷二基))二丁酰胺（155） 1,3-二（2-甲氧基乙基）-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（156） 1,3-二（2-乙氧基乙基）-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（157） 1,3-二（2-丙氧基乙基）-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（158） 1,3-二（2-丁氧基乙基）-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（159） 1,3-二（2-甲氨基乙基）-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（160） 1,3-二（2-乙氨基乙基）-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（161） 1,3-二（2-丙氨基乙基）-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（162） 1,3-二（2-丁氨基乙基）-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（163）。

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说 明 书

2,4(1H,3H)-嘧啶二酮衍生物及其制备方法

1/17页

技术领域

[0001]

本发明涉及3,7-二氢-1,3,7-三甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮、1,7-二

氢-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮和2,4(1H,3H)-嘧啶二酮衍生物及其制备方法。 背景技术

人类的繁衍生息与天然产物的发展密切相关，具有生物活性的天然有机化合物的

研究，曾经并一直对有机化学的建立和发展起着巨大的作用，该研究领域仍是当今热点之一。有大量的生理活性的天然产物其研究开发利用已有相当长的历史，至今仍然对社会发挥着重要作用，有着巨大的社会效益和经济效益。

[0003] 天然有机化学是研究和发掘来自自然界动植物的内源性有机化合物，以期从中发现有生理活性的有效成分，寻找合成医药、农药及新材料的先导化合物,进一步通过有机合成或组合化学法筛选制备出更理想或更具特效的分子，即具有重要应用价值的新的天然化合物，实现发明和创造新药的目的。在这些天然活性化合物中大多数都是杂环化合物。为了丰富化合物库、揭示化合物的生源关系、为活性化合物的筛选提供新骨架寻求新先导化合物，我们合成了一系列的3,7-二氢-1,3,7-三甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮衍生物、3,7-二氢-1,3,7-三甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮衍生物、1,7-二氢-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮和2,4(1H,3H)-嘧啶二酮衍生物。

[0002]

发明内容

[0004] 本发明技术方案的目的在于丰富化合物库，揭示化合物的生源关系，为活性化合物的筛选提供新骨架，从而合成了3,7-二氢-1,3,7-三甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮、3,7-二氢-1,3,7-三甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮、1,7-二氢-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮和2,4(1H,3H)-嘧啶二酮衍生物。 [0005] 本发明提供一种下式表示的化合物或其药学可接受的盐：

[0006]

其中，

[0008] X1为氢原子、（C1-C18）烷基、磺酰基、亚磺酰基、（C1-C18）烷基酸基，或相当与下式-G1-G2的基团； [0009] X2为氢原子、（C1-C18）烷基、磺酰基、亚磺酰基、（C1-C18）烷基酸基，或相当与下式-G1-G2的基团； [0010] X3为氢原子、氮原子，或相当于下式-G3-G4的基团 [0011] X4为氢原子、氮原子、硝基、氰基、卤素，或相当于下式-G3-G4的基团；

[0007]

10

CN 103788095 A[0012]

说 明 书

2/17页

Y为亚甲基、羰基或取代的亚甲基；

[0013] Y1为氧原子、硫原子或羟胺基； [0014] L可以不存在，也可以为连接X3、X4成环的基团，具体的为取代的或未取代的（C1-C18）的不饱和烃； [0015] 其中，X1和X2可以相同或者不同；G1为（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷氧羰基；G2为取代的（C1-C18）烷基、取代的（C1-C18）烷氧羰基；G3为氧原子、氮原子；G4为取代的（C1-C18）烷基、取代的（C1-C18）烷氧羰基。 [0016] 具体地为下式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ表示的化合物或其药学可接受的盐：

[0017]

其中， [0019] R1、R3、R5、R6、R7、R10、R12为氢、三氟甲基、磺酰基、磺酰胺、亚磺酰基、氨基酸基、2-[双（新戊酰氧基）甲氧基]膦酰甲氧基乙基、（C1-C18）烷基、（C1-C18）脂肪酸基，或相当于式-A1A2、-A1OA2、-A1OC（O）A2、-A1C（O）OA2、-A1NHA2、-A1NHCOA2、 -A1NHCOA2的基团，其中A1、A2为氢原子、（C1-C18）烷基、卤素取代的（C1-C18）烷基、（C3-C12）杂环基、（C1-C18）脂肪酸基，也可以为被氧原子、硫原子或氮原子取代的（C1-C18）的烷基或脂肪酸基。 [0020] R2、R9、R11为氧原子、硫原子、羟氨基。 [0021] R4、R8、R13为氢、硝基、氰基、卤素、三氟甲基，或相当于下式-A3A4、-A3OA4、-A3OCOA4、-A3NHA4、-A3NHCOA4的基团，其中A3、A4为氢原子、卤素、（C1-C18）烷基、卤素取代的（C1-C18）烷基、（C5-C12）杂环基、（C2-C18）脂肪酸基。 [0022] 本发明中所提到的术语“烷基”表示饱和的或不饱和脂肪烃，可以为直链、支链或环烷烃。 [0023] 术语“卤素”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 [0024] 术语“杂环基”是指环中还有1个、2个、3个或4个碳原子被氧原子、氮原子或硫

[0018]

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说 明 书

3/17页

原子取代的3-12元杂环基团，例如吡咯基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、哌嗪基、哒嗪基、苯并吡咯基、四氮十二环基，但不限于这些基团。 [0025] 术语“氨基酸”包括但不局限于甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、赖氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、组氨酸、精氨酸。 [0026] R1、R3、R5、R6、R7、R10、R12的为氢、三氟甲基、磺酰基、亚磺酰基、氨基酸基、（C1-C18）烷基，或相当于下式-A1A2、-A1OA2、-A1OC（O）A2、-A1C（O）OA2、-A1NHA2、-A1NHCOA2、-A1NHCOA2的基团。其中A1、A2为氢原子、（C1-C18）烷基、卤素取代的（C1-C18）烷基、（C3-C12）杂环基、（C1-C18）脂肪酸基，或被氧原子、硫原子或氮原子取代的（C1-C18）的烷基或脂肪酸基。 [0027] 其中，R1、R3、R5、R6、R7、R10、R12优选（C1-C18）烷基或氧原子、氮原子取代的（C1-C18）烷基，更优选（C1-C6）烷基或氧原子、氮原子取代的（C1-C6）烷基，尤其优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。 [0028] R2、R9、R11的为氧原子、硫原子、羟氨基。其中，优选氧原子、硫原子。 [0029] R4、R8、R13的为氢原子、硝基、氰基、卤素、三氟甲基，或相当于下式-A3A4、-A3OA4、-A3OCOA4、-A3NHA4、-A3NHCOA4的基团，其中A3、A4为氢原子、卤素、（C1-C18）烷基、卤素取代的（C1-C18）烷基、（C5-C12）杂环基、（C2-C18）脂肪酸基。其中，R4、R8优选氢原子、三氟甲基，R13优选氢原子、氟原子、三氟甲基。

[0030] 本发明提供的反应条件温和、时间短、纯化简单、产率高便于工业化生产。 [0031] 以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所 实现的技术均属于本发明的范围。 [0032] 实施通例Ⅰ烷基化反应

[0033] 本发明中涉及到的烷基化反应： [0034] a）、式（Ⅰ）中R2为氧原子或硫原子，R4为氢原子或三氟甲基，R1、R3、R5至少有一个为氢原子； [0035] b）、式（Ⅱ）中R9为氧原子或硫原子，R8为氢原子或三氟甲基，R6、R7至少有一个为氢原子； [0036] c）、式（Ⅲ）中R11为氧原子或硫原子，R13为氟原子，R10、R12至少有一个为氢原子； [0037] d）、以a、b或c为反应底物，在碱催化作用下与卤代烷进行烷基化反应。 [0038] 碱催化剂包括但不局限于氢化钠、氢化钙、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。

[0039] 卤代烷指卤素取代的（C1-C18）烷基、（C2-C18）酯基以及被氮原子、氧原子或硫原子取代的（C1-C18）烷基、（C2-C18）酯基。其中，优选卤素取代的（C1-C4）烷基、（C2-C6）酯基以及被氮原子、氧原子或硫原子取代的（C1-C6）烷基、（C2-C8）酯基，更优选碘乙烷、碘代正丙烷、碘代异丙烷、碘代正丁烷、碘代乙醇、1-氯-2-溴乙烷、1,2-二碘乙烷。 [0040] 以3,7-二氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（或1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮、3,7-二氢-1,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮、1,7-二氢-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮、2,4(1H,3H)-嘧啶二酮、胸腺嘧啶或5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮）（上述原料化合物皆为市售已知化合物，购

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说 明 书

4/17页

买于国药集团化学试剂有限公司、阿拉丁试剂（上海）有限公司和百灵威科技有限公司）为底物溶于适量N,N-二甲基甲酰胺中，在适量NaH催化作用下，滴加上述碘代烷化试剂，即得产物化合物14-16、26-46、72、75、78-81、84、85、92-99、119、120、123、124、129-163。 [0041] 实施通例Ⅱ酰胺化反应

[0042] 本发明中涉及到的酰胺化反应： [0043] a）、式（Ⅰ）中R2为氧原子或硫原子，R4为氢原子或三氟甲基，R1、R3、R5至少有一个为氢原子； [0044] b）、式（Ⅱ）中R9为氧原子或硫原子，R8为氢原子或三氟甲基，R6、R7至少有一个为氢原子； [0045] c）、式（Ⅲ）中R11为氧原子或硫原子，R13为氟原子，R10、R12至少有一个为氢原子； [0046] d）、以a、b或c为反应底物，在适当条件下与酰氯或与有机酸进行酰胺化反应。 [0047] 酰胺化反应中涉及的酰氯包括但不局限于C1-C18烷基酰氯、C6-C18芳香酰氯、C3-C18 杂环酰氯、卤素取代的C1-C18烷基酰氯、氧原子或氮原子取代的C1-C18烷基酰氯，优选乙酰氯、氯乙酰氯、乙酰水杨酰氯、8-喹啉磺酰氯。

[0048] 以3,7-二氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（或1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮、3,7-二氢-1,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮、1,7-二氢-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮、2,4(1H,3H)-嘧啶二酮、胸腺嘧啶或5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮）（上述原料化合物皆为市售已知化合物，购买于国药集团化学试剂有限公司、阿拉丁试剂（上海）有限公司和百灵威科技有限公司）为底物溶于适量N,N-二甲基甲酰胺中，碱性环境下，滴加上述酰氯，既得目标化合物。 酰胺化反应涉及的有机酸包括但不局限于C1-C18烷基羧酸、C6-C18芳香酸、C3-C18杂环羧酸、卤素取代的C1-C18烷基羧酸、氧原子或氮原子取代的C1-C18烷基羧酸，优选羟基乙酸、甘氨酸、赖氨酸、组氨酸、6-氨基己酸、乙酰水杨酸、2-(4-异丁基苯基)丙酸。 [0050] 以3,7-二氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（或1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮、3,7-二氢-1,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮、1,7-二氢-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮、2,4(1H,3H)-嘧啶二酮、胸腺嘧啶或5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮）（上述原料化合物皆为市售已知化合物，购买于国药集团化学试剂有限公司、阿拉丁试剂（上海）有限公司和百灵威科技有限公司）为底物溶于适量N,N-二甲基甲酰胺中，以叔丁氧羰基甘氨酸为有机酸，在适量二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并作用下得叔丁氧羰基保护的中间体，然后在三氟乙酸作用下脱除叔丁氧羰基得目标化合物11-13、23-25。 [0051] 实施通例Ⅲ糖基化反应

[0052] 本发明中涉及到的糖基化反应： [0053] a）、式（Ⅰ）中R2为氧原子或硫原子，R4为三氟甲基，R5为氢原子； [0054] b）、式（Ⅱ）中R9为氧原子或硫原子，R8为三氟甲基，R7为氢原子； [0055] c）、以a或b为底物，在四氯化锡催化剂作用下与全乙酰化核糖、全乙酰化2-氨基葡萄糖反应进行糖基化作用。

[0049] [0056]

取适量1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮与乙酰化核糖

溶于无水二氯甲烷和无水乙腈的混合溶液中，然后滴加无水四氯化锡，待反应液逐渐变澄

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说 明 书

5/17页

清两个小时后加水淬灭反应，得中间体化合物，然后甲醇钠溶液中脱除乙酰基，得目标化合物62-69。

[0057] 实施通例Ⅳ三氟甲基化反应

[0058] 本发明中涉及到的三氟甲基化反应： [0059] a）、式（Ⅰ）中R2为氧原子或硫原子，R4为氢原子； b）、式（Ⅱ）中R9为氧原子或硫原子，R8为氢原子； [0061] c）、式（Ⅲ）中R11为氧原子或硫原子，R13为氢原子； [0062] d）以a、b或c为反应底物，在过氧化叔丁醇和三氟甲基亚磺酸钠作用下进行三氟甲基化反应。

[0063] 取适量3,7-二氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（或1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮、3,7-二氢-1,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮、1,7-二氢-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮、2,4(1H,3H)-嘧啶二酮、胸腺嘧啶或5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮）（上述原料化合物皆为市售已知化合物，购买于国药集团化学试剂有限公司、阿拉丁试剂（上海）有限公司和百灵威科技有限公司）和三氟甲基亚磺酸钠于烧瓶中，加二氯甲烷和水的混合溶液，然后在冰浴条件下慢慢滴加过氧化叔丁醇，即得化合物1-5、6-9、10、50-61、86-。

[0060]

具体实施方式

[00] 现举个例如下 [0065] Ⅰ烷基化反应（14-16、26-46、72、75、78-81、84、85、92-99、119、120、123、124、129-163）

[0066] 实施例13-异丙基-5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（15）的合成 [0067] 取5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（3mmoL）、NaH（30mmol）溶入80mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下滴加碘异丙烷（30mmol）。反应4小时后加水淬灭反应减压旋干，硅胶柱分离（石油醚：乙酸乙酯=3:1）即得产物化合物15。

1

[0068] H NMR(400MHz,DMSO)δ11.72(s,1H),8.13(d,J=7.3Hz,1H),4.72–4.58(m,1H),1.24(d,J=6.8Hz,6H).（M+Na+）=195.0546. [0069] 按上述方法可合成以下化合物 [0070] 化合物14：吲哚美辛-2-（3,7-二甲基-2,6-羰基-2,3,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-1-）乙酯 H NMR(400MHz,DMSO)δ7.62(d,4H),7.03(s,1H),6.98(d,2H),6.70(s,1H),6.28(s,1H),4.46(s,2H),3.(s,3H),3.78(s,3H),3.59(s,2H),3.29(s,3H),3.26(s,2H),2.42(s,3H).（M+H+）=563.1616. [0072] 化合物16：1-异丙基-5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

1

[0073] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,4H),7.86(s,4H),4.36(s,3H),1.47(s,24H).（M+Na+）=195.0546. [0074] 化合物26：2’-（3,7-二甲基-2,6-羰基-2,3,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-1取代)乙基-2-(4-异丁基苯基)丙酸2’-（3,7-二甲基-2,6-羰基-2,3,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-1-)乙酯

[0071]

14

1

CN 103788095 A[0075]

1

说 明 书

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H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78(s,2H),6.78(d,8H),4.25(s,2H),3.87(s,6H),3.6

5(s,2H),3.51(s,6H),3.13(s,2H),2.42(s,4H),1.78(s,1H),1.49(s,6H),0.83(s,12H).（M+H+）=413.2109. [0076] 化合物27：2-乙酰基苯甲酸2’（3,7-二甲基-2,6-羰基-2,3,6,7-四氢-1H-咪-唑[4,5-d]嘧啶-1-)乙酯

H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(s,2H),7.95(s,1H),7.78(s,1H),7.69(d,J=5.0Hz,3H),4.56(s,3H),3.34(s,5H),3.15(s,8H),2.43(s,5H).（M+H+）=387.1227. [0078] 化合物28：N-(4-(2-(3,7-二甲基-2,6-羰基-2,3,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-1-)乙氧基)苯基)乙酰胺

1

[0079] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(d,J=14.8Hz,2H),7.36(s,2H),6.78(s,2H),4.58(s,2H),3.66(s,3H),3.32(s,3H),3.56(s,2H),2.14(s,3H).（M+H+）=358.1478. [0080] 化合物29：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-(2-羟基乙基)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0081] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(s,1H),4.57(s,2H),3.78(s,2H),3.38(s,3H),3.32(s,3H),1.45(s,1H).（M+H+）=224.0882. [0082] 化合物30：3,7-二氢-1-(2-羟基乙基)-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0083] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(s,1H),4.35(t,2H),3.66(t,2H),3.57(s,3H),3.22(s,3H).(M+H+)=224.0910. [0084] 化合物31：3,7-二氢-1-三氟甲基-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1+

[0085] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.(s,1H),3.75(s,3H),3.24(s,3H).(M+H)=248.0732. [0086] 化合物32：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1+

[0087] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(s,1H),3.69(s,3H),3.28(s,3H).(M+H)=248.0653. [0088] 化合物33：3,7-二氢-1,7-二三氟甲基-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1+

[00] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),3.45(s,3H).(M+H)=303.0369. [0090] 化合物34：3,7-二氢-1,3,7-三三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

[0077]

1

H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(s,1H).(M+H+)=356.9865. [0092] 化合物35：3,7-二氢-1,8-二三氟甲基-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1+

[0093] H NMR(400MHz,DMSO)δ3.68(s,1H),3.34(s,1H).(M+H)=317.043. [0094] 化合物36：3,7-二氢-1,3-二甲基-7,8-二三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1+

[0095] H NMR(400MHz,DMSO)δ3.38(s,1H),3.27(s,1H).(M+H)=317.0463. [0096] 化合物37：3,7-二氢-1,7,8-三三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1+

[0097] H NMR(400MHz,DMSO)δ3.28(s,1H).(M+H)=371.1215. [0098] 化合物39：3,7-二氢-1-（2-三氟甲基乙基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧

[0091]

15

1

CN 103788095 A

说 明 书

7/17页

啶-2,6-二酮

1

[0099] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14(s,1H),4.47(q,J=9.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.24(s,3H).[M+Na+]=285.1559. [0100] 化合物40：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-（2-三氟甲基乙基）-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0101] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(s,1H),5.29(q,J=8.9Hz,2H),3.44(s,3H),3.24(s,3H).

[0102] 化合物41：3,7-二氢-1,7-二（2-三氟甲基乙基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0103] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.44(s,1H),5.67(s,1H),5.23(s,1H),4.21(d,J=68.0Hz,2H),3.45(s,3H).（M+H+）=331.1362. [0104] 化合物42：3,7-二氢-1,3,7-三（2-三氟甲基乙基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0105] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),5.87(d,2H),5.23(d,2H),4.26(s,1H),3.78(s,1H).（M+H+）=399.2537. 化合物43：3,7-二氢-1-（2-三氟甲基乙基）-3,7-二甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0107] H NMR(400MHz,DMSO)δ5.18(s,1H),4.68(s,1H),3.83(s,3H),3.62(s,3H).（M+H+）=331.1552. [0108] 化合物44：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-（2-三氟甲基乙基）-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0109] H NMR(400MHz,DMSO)δ6.16(s,1H),5.38(s,1H),3.32(s,3H),3.14(s,3H).（M+H+）=331.8544. [0110] 化合物45：3,7-二氢-1,7-二（2-三氟甲基乙基）-3-甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0111] H NMR(400MHz,DMSO)δ5.74(s,1H),5.26(d,2H),4.68(s,1H),3.27(s,3H).（M+H+）=398.83. [0112] 化合物46：3,7-二氢-1,3,7-三（2-三氟甲基乙基）-3-甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0113] H NMR(400MHz,DMSO)δ5.86(d,4H),5.27(t,9H),5.15(d,1H),4.66(s,3H).（M+H+）=467.4258. [0114] 化合物47：3,7-二氢-1,7-二（2-氯乙基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0115] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,2H),4.74(d,J=3.1Hz,3H),4.71(s,1H),3.(s,2H),3.74(s,2H),3.32(s,6H).（M+H+）=291.23. [0116] 化合物48：3,7-二氢-1,7-二（2-溴乙基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

[0106]

H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,4H),4.54(s,3H),4.58(d,J=16.6Hz,7H),4.42(s,

2H),3.88(s,4H),3.76(s,6H),3.36(s,12H).（M+H+）=378.7523.

[0117]

16

1

CN 103788095 A[0118]

说 明 书

8/17页

化合物78：3,7-二氢-1-（3,7-二氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二

酮）-3,7-三甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0119] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(s,1H),3.57(s,3H),3.23(s,3H),3.13(s,2H).（M+H+）=386.9454. [0120] 化合物79：3,7-二氢-1,7-二（2-碘乙基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0121] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,4H),4.87(s,2H),4.69(s,3H),4.52(s,3H),4.35(s,2H),3.(s,4H),3.(s,4H),3.38(s,12H).

+

[0122] （M+H）=474.8865. [0123] 化合物80：7,7'-（乙烷-1,2-二基）双（3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮）

1

[0124] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(s,1H),4.37(s,1H),4.96(s,1H),3.37(s,3H),3.44(s,3H).（M+H+）=387.2531. [0125] 化合物81：3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

H NMR(400MHz,DMSO)δ4.08(s,3H),3.92(q,J=7.0Hz,2H),3.42(s,3H),1.13(t,J

=7.0Hz,3H).（M+Na+）=299.0952. [0127] 化合物84：3,7-二氢-1,7-二（1-羟基乙基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0128] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(s,1H),6.21(s,1H),4.79(s,1H),3.54(d,J=5.0Hz,3H),3.23(s,3H),2.98(s,2H),1.44(s,1H).（M+H+）=254.9765. [0129] 化合物85：3,7-二氢-1,3,7-三（1-羟基乙基）-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0130] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),6.05(s,1H),4.86(s,1H),4.27(s,2H),3.(d,6H),3.24(d,4H),1.48(s,1H).（M+H+）=285.3259. [0131] 化合物92：1,3-二异丙基5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

1

[0132] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.98(d,J=6.8Hz,1H),4.96(m,1H),4.73(m,1H),1.27(d,6H),1.04(d,J=6.8Hz,6H).（M+Na+）=237.0844. [0133] 化合物93：1,3-二丙基5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

1

[0134] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.84(s,3H),3.37(s,6H),1.26(s,7H),0.74(s,9H).（M +H+）=214.9563. [0135] 化合物94：1,3-二丁基5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

1

[0136] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(s,2H),3.27(s,4H),1.48(s,5H),1.21(s,4H),0.84(s,6H).（M+H+）=243.0437. [0137] 化合物95：1,7-二氢-1,3-二甲基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮

1

[0138] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),7.83(s,1H),3.63(s,3H),3.26(s,3H).（M+H+）=165.2652.

[0126]

1

化合物96：1,7-二氢-1,3-二乙基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮

1

[0140] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,1H),8.25(s,1H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),4.22(q,J

[0139]

17

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说 明 书

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=7.2Hz,2H),1.41(td,J=7.2,3.6Hz,6H).（M+H+）=193.1085. [0141] 化合物97：1,7-二氢-1,3-二丙基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮

1

[0142] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14(s,1H),7.(s,1H),3.97(s,1H),3.42(s,1H),1.65(s,1H),1.58(s,1H),0.93(d,4H).（M+H+）=221.0847. [0143] 化合物98：1,7-二氢-1,3-二异丙基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮 H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(s,5H),7.(s,5H),5.01(s,4H),4.41(s,4H),1.(s,31H),1.13(s,31H).（M+H+）=221.0756. [0145] 化合物99：1,7-二氢-1,3-二丁基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮

[0146] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,5H),7.77(s,5H),4.04(s,7H),3.48(s,6H),1.95(s,5H),1.50(s,10H),1.28(d,17H).（M+H+）=249.0252. [0147] 化合物120：3,7-二氢-1,7-二丁基-3-甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0148] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.86(s,1H),4.13(t,J=7.1Hz,2H),3.75(m,2H),3.67(s,3H),1.83(m,2H),1.58(m,2H),1.27(m,4H),0.79(m,3H).（M+H+）=279.1822. [0149] 化合物123：1,3-二丙基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

1

[0150] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(s,3H),5.59(s,3H),3.31(s,6H),1.48(s,7H),0.74(s,9H).（M+H+）=197.0968. [0151] 化合物124：1,3-二异丙基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

1

[0152] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(s,2H),5.46(s,2H),4.21(s,3H),1.28(s,23H).（M+H+）=197.1211. [0153] 化合物129：2-（2,3,6,7-四氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮-1-烷基）甲酸乙酯

1

[0154] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(s,1H),7.(s,1H),4.42(s,2H),3.79(s,3H),3.56 (s,3H),3.26(s,2H).（M+H+）=253.0860. [0155] 化合物130：2-（2,3,6,7-四氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮-1-烷基）乙酸乙酯

1

[0156] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(s,1H),4.20(t,J=5.5Hz,2H),4.11(t,J=5.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.41(s,3H),1.95(s,3H).（M+H+）=267.1094. [0157] 化合物135：2-（2,3,6,7-四氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮-1-烷基）己酸乙酯

[0144]

1

H NMR(400MHz,DMSO)δ7.65(s,3H),4.(s,3H),3.86(s,9H),3.38(s,9H),3.28(s,3H),2.57(s,3H),1.43(s,5H),1.41(s,8H),1.14(s,3H),0.74(s,9H).（M+H+）=323.12. [0159] 化合物136：N-（2-（2,3,6,7-四氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮-1-烷基）乙基）甲酰胺

1

[0160] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(s,1H),7.82(s,1H),6.03(s,1H),3.73(s,3H),3.23(d,5H),2.96(s,2H).（M+H+）=252.1019. [0161] 化合物139：N-（2-（2,3,6,7-四氢-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮-1-烷基）乙基）丁酰胺

1

[0162] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),7.48(s,1H),3.(s,3H),3.47(s,2H),3.36(s,3H),2.98(s,2H),2.32(s,1H),1.26(s,1H),0.85(s,2H).（M+H+）=294.1488.

[0158]

18

1

CN 103788095 A[0163]

说 明 书

10/17页

化合物140：3,7-二氢-1-（2-（甲氨基）乙基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]

嘧啶-2,6-二酮

1

[01] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.59(s,1H),3.62(s,3H),3.31(s,3H),3.25(s,3H),2.79(s,1H),2.42(s,1H),1.41(s,1H).（M+H+）=238.1225. [0165] 化合物143：3,7-二氢-1-（2-（丁氨基）乙基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0166] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,4H),3.76(s,12H),3.34(s,12H),2.94(s,5H),2.68(s,5H),2.36(s,8H),1.(s,4H),1.38(s,10H),1.32(s,4H),0.95(s,10H).（M+H+）=280.1697.

[0167] 化合物144：3,7-二氢-1-（2-甲氧基乙基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0168] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(s,1H),3.92(s,3H),3.54(s,1H),3.35(s,3H),3.23(s,3H),3.18(s,1H).（M+H+）=239.1067. [0169] 化合物147：3,7-二氢-1-（2-丁氧基乙基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0170] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.98(s,6H),3.87(s,18H),3.67(s,8H),3.39(d,J=19.7 Hz,28H),3.12(s,8H),1.55(s,18H),1.44(s,3H),0.95(s,14H).（M+H+）=281.1536. [0171] 化合物148：（2,4-二酮嘧啶-1,3（2H，4H）二基）双（2,1-乙烷二基）二甲酸酯 [0172] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),7.85(s,2H),5.43(s,1H),4.52(s,4H),3.16(s,4H).（M+H+）=257.0696. [0173] 化合物151：（2,4-二酮嘧啶-1,3（2H，4H）二基）双（2,1-乙烷二基）二丁酸酯

1

[0174] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(s,6H),5.52(s,6H),4.51(s,22H),3.23(s,22H),2.42(s,15H),1.86(s,14H),0.79(s,18H).（M+H+）=341.1635. [0175] 化合物152：N,N'-((2,4-嘧啶二酮-1,3（2H，4H）二基)双(2,1-乙烷二基))二甲酰胺

1

[0176] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(s,3H),8.57(s,3H),8.02(s,6H),6.11(s,3H),5.58(s,3H),3.46(s,10H),2.97(s,10H).（M+H+）=255.1014. [0177] 化合物155：N,N'-((2,4-嘧啶二酮-1,3（2H，4H）二基)双(2,1-乙烷二基))二丁酰胺

H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,5H),8.15(s,5H),5.63(d,10H),3.66(s,18H),3.1

4(s,18H),2.52(s,11H),1.33(s,11H),0.75(s,15H).（M+H+）=339.1955. [0179] 化合物156：1,3-二（2-甲氧基乙基）-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

1

[0180] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),5.57(s,1H),3.61(s,3H),3.27(s,6H),3.09(s,3H).（M+H+）=229.1111. [0181] 化合物159：1,3-二（2-丁氧基乙基）-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

1

[0182] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(s,2H),5.54(s,2H),3.52(s,6H),3.35(d,J=7.6Hz,7H),3.08(s,6H),1.54(s,7H),1.48(s,4H),1.07(s,10H).（M+H+）=313.2050. [0183] 化合物160：1,3-二（2-甲氨基乙基）-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

1

[0184] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(s,1H),5.54(s,1H),3.36(s,6H),2.92(s,2H),2.63(

[0178]

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1

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说 明 书

11/17页

s,2H),1.23(s,1H),1.08(s,1H).（M+H+）=227.1431. [0185] 化合物163：1,3-二（2-丁氨基乙基）-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

1

[0186] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),5.(s,1H),2.83(s,3H),2.37(s,3H),2.08(s,4H),1.54(s,1H),1.35(s,5H),1.30(s,2H),0.86(d,J=1.4Hz,7H).（M+H+）=311.2370. [0187] 实施通例Ⅱ酰胺化反应(11-13、23-25) 取Boc-氨基酸（3mmol）、二环己基碳二亚胺（3mmol）、1-羟基苯并（3mmol）溶于DMF中，90℃油浴热稳定10分钟，然后逐渐加入1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（1mmol），反应2-12h后加水淬灭，旋蒸溶剂，加入2ml三氟乙酸反应过夜，硅胶柱分离即得产物11-13、23-25。 [01] 按上述方法可合成以下化合物： [0190] 化合物11：3,7-二氢-1,3,-二甲基-7-(2-氨基丙酰基)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0191] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),4.48(s,1H),3.32(s,3H),3.34(s,3H),1.59(s,1H),1.05(s,3H),0.94(s,1H).（M+H+）=252.1019. [0192] 化合物12：3,7-二氢-1-(2-氨基丙酰基)-3,7,-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0193] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.84(s,1H),4.58(s,1H),3.85(s,3H),3.22(s,3H),2.02(s,1H),1.39(s,1H),1.32(s,3H).（M+H+）=252.1017. [0194] 化合物13：3,7-二氢-1,3,7-(2-氨基丙酰基)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0195] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),4.87(s,1H),4.53(s,1H),4.16(s,1H),2.13(s,1H),2.08(d,J=13.3Hz,2H),1.68(s,1H),1.49(s,1H),1.23(d,J=13.6Hz,7H),1.08(s,3H).（M+H+）=366.1449. [0196] 化合物23：3,7-二氢-1,3-二甲基-3-（2-氨基乙酰基）-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0197] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),4.38(s,2H),3.55(s,3H),3.34(s,3H),2.(s,2H).（M+H+）=238.0861. [0198] 化合物24：3,7-二氢-1-（2-氨基乙酰基）-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

[0188]

H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(s,1H),3.86(s,3H),3.79(s,2H),3.27(s,3H),2.42(

s,2H).（M+H+）=238.0863. [0200] 化合物25：3,7-二氢-1,3,7-三（2-氨基乙酰基）-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0201] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),4.45(s,2H),3.80(s,4H),1.81(s,2H),1.73(s,2H),1.67(s,2H).（M+H+）=324.0979. [0202] 实施通例Ⅲ糖基化反应（62-69）

[0203] 取1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮、乙酰化糖于二氯甲烷-乙腈混合液中，然后滴加适量无水四氯化锡，待反应完全后用水萃取多次除去未反应完全的原料，残余物用无水甲醇溶解，并加入1M甲醇钠溶液适量，反应过夜，即得目标产

[0199]

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1

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说 明 书

12/17页

物。

按上述方法可合成以下化合物

[0205] 化合物62：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0206] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,4H),6.16(s,4H),4.84(s,4H),4.48(s,4H),4.19(

[0204]

s,4H),3.96(s,2H),3.69(s,2H),3.43(d,J=15.0Hz,15H),3.35(s,12H),2.13(s,4H),1.34(s,4H).（M+H+）=313.1071. [0207] 化合物63：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0208] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(s,4H),7.24(s,4H),4.35(s,5H),4.15(s,4H),3.69(s,2H),3.42(d,J=15.0Hz,16H),3.35(s,13H),2.(s,2H),2.13(d,J=8.1Hz,7H),1.35(s,4H).（M+H+）=297.1122. [0209] 化合物：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2R,3S,5S)-3-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0210] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(s,4H),7.24(s,4H),4.35(s,5H),4.15(s,4H),3.69(s,2H),3.42(d,J=15.0Hz,16H),3.35(s,13H),2.(s,2H),2.13(d,J=8.1Hz,7H),1.35(s,4H).（M+H+）=297.1122. [0211] 化合物65：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2R,3R,5S)-3-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0212] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,4H),6.16(s,4H),5.11(s,4H),4.65(s,4H),4.12(s,4H),3.69(s,2H),3.42(d,J=15.0Hz,15H),3.35(s,12H),2.24(s,4H),2.07(s,4H),1.35(s,4H).（M+H+）=297.1123. [0213] 化合物66：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0214] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,4H),6.16(s,4H),5.11(s,4H),4.65(s,4H),4.12(s,4H),3.69(s,2H),3.42(d,J=15.0Hz,15H),3.35(s,12H),2.24(s,4H),2.07(s,4H),1.35(s,4H).（M+H+）=313.1071. [0215] 化合物67：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2R,3S,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,4H),6.16(s,4H),4.84(s,4H),4.48(s,4H),4.19(

s,4H),3.96(s,2H),3.69(s,2H),3.43(d,J=15.0Hz,15H),3.35(s,12H),2.13(s,4H),1.34(s,4H).（M+H+）=313.1072. [0217] 化合物68：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2S,3R,4R,5S,6S)-3-羟基-4,5,6-三甲基-2H-吡喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0218] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,2H),6.62(s,2H),4.99(s,1H),3.42(d,J=12.0Hz,7H),3.35(s,6H),2.29(s,1H),2.08(s,2H),1.56(s,2H),1.13(s,6H),0.90(s,12H).（M+H+）=323.12.

[0219] 化合物69：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5,6-四羟基-2H-吡喃-2取代)-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

[0216]

21

1

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1

说 明 书

13/17页

H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,1H),6.20(s,1H),5.19(s,1H),4.47(s,1H),4.06

(s,1H),3.79(s,1H),3.41(s,3H),3.35(s,3H),1.93(s,1H),1.67(d,J=4.5Hz,2H),1.36(s,1H).（M+H+）=329.1018.

[0221] 实施通例Ⅳ三氟甲基化反应（1-10、50-61、86-） [0222] 取、三氟甲基亚磺酸钠于二氯甲烷-水混合溶液中，冰浴条件下慢慢滴加适量过氧化叔丁醇。1h后室温下继续反应34-72h，硅胶柱分离即得目标产物。（取反应物1191.25g（5mmol），三氟甲基亚磺酸钠4.7g（30.12mmol）加入250ml的烧瓶中，加二氯甲烷50ml，纯净水25ml溶解，然后在冰浴条件下慢慢滴加5ml过氧化叔丁基。而后撤冰浴并在常温下搅拌反应3天后减压旋干。硅胶柱分离（流动相；石油醚：CH3CH2OCOCH3=5:1）即得产物56） [0223] 化合物1：1,7-二氢-1,3-二甲基-8-三氟甲基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮

1

[0224] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.27(s,1H),3.73(s,3H),3.57(s,3H).（M+H+）=233.0573. [0225] 化合物2：1,7-二氢-1,3-二乙基-8-三氟甲基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮

1

[0226] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,2H),4.12(s,4H),2.95(s,4H),1.31(s,3H),1.18(s,3H).（M+H+）=261.0886. [0227] 化合物3：1,7-二氢-1,3-二丙基-8-三氟甲基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮

1

[0228] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),4.04(s,1H),3.48(s,1H),1.70(s,1H),1.54(s,1H),0.84(d,J=5.0Hz,4H).（M+H+）=2.1199. [0229] 化合物4：1,7-二氢-1,3-二异丙基-8-三氟甲基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮

1

[0230] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.27(s,3H),5.21(s,1H),4.41(s,1H),1.62(s,18H),1.27(s,18H).（M+H+）=2.1198. [0231] 化合物5：1,7-二氢-1,3-二丁基-8-三氟甲基-6H-咪唑[4,5-d]嘧啶-6-酮

1

[0232] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,4H),4.04(s,4H),3.48(s,4H),1.95(s,3H),1.50(s,5H),1.28(d,J=20.0Hz,14H),0.(d,J=5.0Hz,18H).（M+H+）=317.1512. [0233] 化合物6：1,3-二甲基-5-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

1

[0234] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),3.24(s,3H),2.65(s,3H).（M+H+）=209.0461. [0235] 化合物7：1,3-二乙基-5-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

1

[0236] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),3.58(s,4H),1.28(s,3H).（M+H+）=237.0772. [0237] 化合物8：1,3-二丙基-5-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

1

[0238] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14(s,3H),3.54(s,6H),1.67(s,7H),0.97(s,9H).（M+H+）=265.1087. 化合物9：1,3-二异丙基-5-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

1+

[0240] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14(s,3H),4.36(s,2H),1.38(s,37H).（M+H）=265.1086.

[0241] 化合物10：1,3-二丁基-5-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

1

[0242] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,3H),3.54(s,6H),1.35(s,7H),1.24(s,9H),0.68(s,9H).（M+H+）=293.1400 [0243] 化合物50：3,9-二氢-1,3,9-三甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0244] H NMR(400MHz,DMSO)δ3.75(s,1H),3.33(s,1H),3.13(s,1H).（M+H+）=263.0677.

[0239]

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CN 103788095 A[0245]

说 明 书

14/17页

化合物51：3,7-二氢-1,7-二乙基-3-甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧

啶-2,6-二酮

1

[0246] H NMR(400MHz,DMSO)δ4.25(s,4H),3.43(s,4H),3.32(s,6H),1.27(s,3H),1.05(s,3H).（M+H+）=291.0991. [0247] 化合物52：3,7-二氢-1,3,7-三乙基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0248] H NMR(400MHz,DMSO)δ4.03(s,1H),3.86(s,1H),3.54(s,1H),1.44(s,1H),1.28(s,1H),1.06(s,1H).（M+H+）=305.1148. [0249] 化合物53：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-乙基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0250] H NMR(400MHz,DMSO)δ4.03(s,4H),3.36(s,6H),3.28(s,6H),1.23(s,3H).（M+H+）=277.0833. [0251] 化合物54：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-丙基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0252] H NMR(400MHz,DMSO)δ4.37(t,J=7.4Hz,2H),3.43(s,3H),3.25(s,3H),1.93–1.69(m,2H),0.90(t,J=7.4Hz,3H).（M+Na+）=313.14. 化合物55：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-丁基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0254] H NMR(400MHz,DMSO)δ4.40(t,J=7.2Hz,2H),3.42(s,3H),3.25(s,3H),1.82–1.66(m,2H),1.35(dq,J=14.6,7.1Hz,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H).（M+Na+）=327.1049. [0255] 化合物56：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-异丙基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0256] H NMR(400MHz,DMSO)δ3.44(s,3H),3.28(s,3H),2.51(m,J=3.6,1.8Hz,1H),1.61(d,J=6.7Hz,6H).（M+Na+）=313.08. [0257] 化合物57：3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0258] H NMR(400MHz,DMSO)δ4.08(s,3H),3.92(q,J=7.0Hz,2H),3.42(s,3H),1.13(t,J =7.0Hz,3H).（M+Na+）=299.0952. [0259] 化合物58：3,7-二氢-1-丙基-3,7-二甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0260] H NMR(400MHz,DMSO)δ3.68(s,17H),3.32(s,6H),3.13(s,20H),1.53(s,7H),0.(s,9H).（M+H+）=291.0992. [0261] 化合物59：3,7-二氢-1-异丙基-3,7-二甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0262] H NMR(400MHz,DMSO)δ4.38(s,2H),3.65(s,16H),3.32(s,16H),1.52(s,33H).（M+H+）=291.0993. [0263] 化合物60：3,7-二氢-1-丁基-3,7-二甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[02] H NMR(400MHz,DMSO)δ3.69(s,11H),3.32(s,4H),3.15(s,13H),1.57(s,5H),1.3

[0253]

23

CN 103788095 A

说 明 书

15/17页

2(s,6H),1.06(s,6H).（M+H+）=305.1145. [0265] 化合物61：3,7-二氢-1,7-二异丙基-3-甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0266] H NMR(400MHz,DMSO)δ5.32(s,1H),4.45(s,1H),3.37(s,8H),1.71(s,16H),1.56(s,17H).（M+H+）=319.1305. 化合物86：3,7-二氢-1-（1-羟基乙基）-3,7-二甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0268] H NMR(400MHz,DMSO)δ4.45(s,1H),3.87(s,3H),3.62(s,2H),3.45(s,3H),3.14(s,2H).（M+H+）=293.0782. [0269] 化合物87：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-（1-羟基乙基）-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

[0270] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.98(s,1H),4.54(s,2H),3.71(s,2H),3.54(s,3H),3.35(s,3H).（M+H+）=293.0782. [0271] 化合物88：3,7-二氢-1,7-二（1-羟基乙基）-3-甲基-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0272] H NMR(400MHz,DMSO)δ4.45(s,2H),3.76(d,J=5.0Hz,4H),3.45(s,3H),3.21(s,2H),3.13(s,1H),1.65(s,1H).（M+H+）=323.0887. [0273] 化合物：3,7-二氢-1,3,7-三（1-羟基乙基）-8-三氟甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0274] H NMR(400MHz,DMSO)δ5.29(s,1H),4.36(s,2H),3.58(d,J=5.0Hz,6H),3.24(d,J=10.0Hz,4H),1.48(s,1H),1.26(s,1H).（M+H+）=353.0996. [0275] 实施通例Ⅴ硫代化反应（109-111）

[0276] 3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-硫代二酮的制备 [0277] 取3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮0.6g（3mmol）Lawesson试剂3.6g（9mmol）溶入50ml无水乙腈中，在搅拌下5小时后，旋干过硅胶柱即可得到产物109.

[0278] 化合物109：3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-硫代二酮

1

[0279] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.24(s,2H),4.33(s,4H),3.78(s,6H),3.46(s,6H),1.16(s,3H).（M+H+）=241.0503.

[0267]

按上述方法可得以下化合物 [0281] 化合物110：1,3,-二乙基-5-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶硫代二酮

1

[0282] H NMR(400MHz,DMSO)δ9.24(s,1H),4.31(s,4H),1.24(s,3H),1.25(s,3H),1.25(s,3H).（M+H+）=215.0598. [0283] 化合物111：1,3,-二乙基-5-甲-2,4(1H,3H)-嘧啶硫代二酮

1

[0284] H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(s,1H),4.32(s,4H),1.31(s,3H),1.12(s,3H).（M+H+）=201.0443.

[0285] 实施通例Ⅵ氨基化反应（100-103）

[0286] 3,7-二氢-1,3,7-三甲基-8-二甲胺-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮的制备

[0280]

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CN 103788095 A[0287]

说 明 书

16/17页

取反应物3,7-二氢-1,3,7-三甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(1.0mmol)，二甲胺

(5.0mmol)，Cu(OAc)2（0.2mmol），加入甲苯和吡啶溶液20ml（甲苯：吡啶=1:1）,120℃反应24小时，反应完全后加水淬灭减压旋干过硅胶柱即得产物100。、。 [0288] 化合物100：3,7-二氢-1,3,7-三甲基-8-二甲胺-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

H NMR(400MHz,DMSO)δ3.68(s,1H),3.39(s,1H),3.40(s,1H),3.12(s,2H).

（M+H+）=238.1227.

[0290] 按上述方法可得以下化合物 [0291] 化合物101：3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-8-二甲胺-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0292] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.31(s,2H),3.58(t,J=57.5Hz,16H),3.38(s,6H),3.56(s,6H),2.(s,6H),1.13(s,3H).（M+H+）=237.1148. [0293] 化合物102：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-异丙基-8-二甲胺-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0294] H NMR(400MHz,DMSO)δ5.23(s,2H),3.51(s,16H),3.35(s,16H),3.16(s,32H),1.72(s,33H).（M+H+）=266.1540. [0295] 化合物103：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-乙基-8-二甲胺-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0296] H NMR(400MHz,DMSO)δ4.12(s,4H),3.51(s,6H),3.45(s,6H),3.32(s,12H),1.31(s,3H).（M+H+）=252.1381. [0297] 实施通例Ⅶ肟化反应（113-115）

[0298] 3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二肟的制备 [0299] 取反应物3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（）（1.0mmol）、氨水10ml（148.0mmol）30%H2O21ml（10mmol），t-BuOH1ml室温下反应24个小时，反应完全后减压旋干过硅胶柱即得产物113。 [0300] 化合物113：3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二肟

1

[0301] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.31(s,2H),4.32(s,4H),3.78(s,6H),3.47(s,6H),2.69(s,2H),2.50(s,2H),1.11(s,3H).（M+H+）=239.1180. [0302] 按上述方法可得以下化合物

[02]

1

化合物114：1,3-二乙基-5-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二肟 1

[0304] H NMR(400MHz,DMSO)δ7.80(s,2H),4.21(s,8H),2.70(s,2H),2.50(s,2H),1.71(s,6H),1.31(s,3H),1.13(s,3H).（M+H+）=213.1272. [0305] 化合物115：1,3-二乙基-5-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二肟

1

[0306] H NMR(400MHz,DMSO)δ6.(s,2H),6.13(s,2H),4.09(s,8H),2.70(s,2H),2.51(s,2H),1.26(s,3H),1.12(s,3H).（M+H+）=199.1118. [0307] 实施通例Ⅷ氰化反应（104-107） [0308] 取氰化铜（0.1mmol）、邻二氮菲（0.2mmol）、反应物3,7-二氢-1,3,7-三甲基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮（1.0mmol）、碘（10.0mmol）、（1.0mmol），叔丁基锂（2.5mmol)于4-二恶烷-间二甲苯-二氧六环混合液中120℃回流反应12-72h，硅胶

[0303]

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CN 103788095 A

说 明 书

17/17页

柱分离即得产物104. [0309] 化合物104：3,7-二氢-1,3,7-三甲基-8-氰基-1H-嘌呤-2,6-二酮

1

[0310] H NMR(400MHz,DMSO)δ3.79(s,1H),3.45(s,1H),3.65(s,1H).（M+H+）=220.0755. [0311] 按上述方法可得以下化合物 [0312] 化合物105：3,7-二氢-1-乙基-3,7-二甲基-8-氰基-1H-咪唑[4,5-d]嘧啶-2,6-二酮

1

[0313] H NMR(400MHz,DMSO)δ3.46(s,3H),3.67(d,J=20.0Hz,253H),3.39(s,147H),1.23(s,145H).（M+H+）=234.0910. [0314] 化合物106：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-异丙基-8-氰基-1H-嘌呤-2,6-二酮

1

[0315] H NMR(400MHz,DMSO)δ5.23(s,1H),3.51(s,4H),3.55(s,4H),1.56(s,8H).（M+H+）=248.1066. [0316] 化合物107：3,7-二氢-1,3-二甲基-7-乙基-8-氰基-1H-嘌呤-2,6-二酮

1

[0317] H NMR(400MHz,DMSO)δ4.11(s,4H),3.48(s,6H),3.34(s,6H),1.39(s,3H).（M +H+）=234.0912。

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