药剂学整理笔记复习重点

药剂学学习方向：

剂型分类；质量要求；辅料、基质的分类、特点、性状、要求；制备方法；质量评价

主线：：概念、特点、材料、制法、质量要求、影响因素

重点：①液体药剂、片剂、注射剂 ； ②剂型或制剂的概念或特点

③材料（附加剂，辅料，基质）名称：片剂中辅料的名称、缩写词（PVP，PEG，CAP）、性能；用途；

1. 关于制药机械：机理，适用范围，成品特点是重点，压片机。

2. 关于质量标准：成熟剂型质量标准重点；记忆分层次记忆：项目+标准；记忆特殊检查项目。

3. 关于计算公式：（两类公式：因素分析型公式，计算型公式，记忆型公式）

计算题：HLB值（表面活性剂），冰点降低数据法（输液：渗透压的调节与计算），置换价（栓剂），

有效期（药物制剂稳定性：有效期：t0.9=0.1054/k），

半衰期（t1/2=0.693/k），表观分布容积（药物动力学），清除率（第十八章 药动学）等。

4. 关于新剂型与新技术：机理、材料是重点；质量检查了解

第一章 绪论

一、概念：

药剂学：是研究药物的处方设计、基本理论、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性技术科学。

原料药名+剂型 = 制剂

制剂：剂型中的任何一个具体品种。

剂型： 药物的临床给药形式，适用于诊断、治疗、预防，与一定的给药途径相适应。

药物制剂的特点：处方成熟、工艺规范、制剂稳定、疗效确切、质量标准可行。

PS即：处方设计要成熟、制备工艺要规范、质量标准要可行且制剂要稳定，以达到确切疗效。

二、药剂学的分支学科：

物理药学：是应用物理化学的基本原理和手段研究药剂学中各种剂型性质的科学。

生物药剂学：研究药物、剂型和生理因素与药效间的科学。

药物动力学：研究药物吸收、分布、代谢与排泄的经时过程。

三、药物剂型：适合于患者需要的给药方式。

重要性：1、剂型可改变药物的作用性质 （硫酸镁口服泻下，注射镇静）

2、剂型能调节药物的作用速度（注射与口服、缓释、控释）

3、改变剂型可降低或消除药物的毒副作用 （缓释、控释）

4、某些剂型有靶向作用 （脂质体对肝脏脾脏的靶向作用）

5、剂型可直接影响药效（生物利用度差异）

四、国家药品标准

《中国药典》，至今10版，2015年版分四部，第四部收载通则和药用辅料。将附录更名为通则，通则包括：制剂通则、检定方法、标准物质、试剂、指导原则。

五、凡例中常用词

凉：<20℃；冷：2-10℃；暗：避光

第二章 药物制剂的基础理论

第一节 药物溶解度和溶解速度

一、影响溶解度因素：

1、药物的极性和晶格引力 (相似相溶)

2、溶剂的极性 （溶剂化、氢键缔合）

3、温度（T↑，D扩散系数↑）

4、药物的晶形 （溶解度：稳定型<亚稳定型）

5、粒子大小 （粒径↓S↑）→粒径越小越好。 增加了药物与溶出介质接触的表面积S。

6、加入第三种物质

二、增加药物溶解度的方法：

1、 制成可溶性盐（如难溶性弱酸或碱制成盐可增加药物溶解度。）

2、 引入亲水基团

1．烃基：药物分子中引入烃基，可改变溶解度、离解度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。

2．卤素：卤索是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。

3．羟基和巯基：引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。

4．醚和硫醚：醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界处定向排布，易于通过生物膜。

5．磺酸、羧酸、酯：磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。羧酸成盐可增加水溶性。 羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。

6．酰胺：在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。

3、加入助溶剂：形成可溶性络合物

助溶机理：药＋助溶剂→复盐或络合物（溶解度大且不稳定）→释放药物。

例如难溶于水的碘（1：2950）可用碘化钾作助溶剂，与之形成络合物（I2+KI=KI3）使碘在水中的浓度达5%；

咖啡因在水中的溶解度为1：50，若用苯甲酸钠助溶，形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因，溶解度增大到1：1.2。

常用的助溶剂：一类是无机化合物如碘化钾、氯化钠等；一类是某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。

4、 使用混合溶剂：潜溶剂(与水分子形成氢键) 增加难溶性药物的溶解度

潜溶剂：混合溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯的溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。

常用于组成潜溶剂的有：乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇300或400与水等。

5、 加入增溶剂：表面活性剂：（在水中加入表面活性剂，可增加难溶性药物溶解度，

这种现象称为增溶，加入的表面活性剂为增溶剂。）

增溶剂种类： C链长、分子量小增溶好；先加增溶剂后加水，易平衡。

(1)同系物C链长，增溶大 ；(2)分子量大，增溶小

(3)加入顺序：药+增溶剂→加水形成溶液，易达到增溶平衡

药+水→药物溶液+增溶剂→不易平衡

(4)用量、配比：比例不当“起浊”，增溶剂的用量应通过实验来确定。

第二节 流变学简介

流变学：研究物体变形和流动的科技交流科学。

牛顿液体：一般为低分子的纯液体或稀溶液，在一定温度下，牛顿液体的粘度η是一个常数，它只是温度的函数，粘度随温度升高而减少。

非牛顿液体：1、塑性流动：有致流值 2、假塑性流动：无致流值

3、胀性流动：曲线通过原点 4、触变流动：触变性，有滞后现象

第三节 粉体学

一、 粉体学：研究具有各种形状的粒子集合体的性质的科学。

PS：粉体学（mlcromeritics）是研究固体粒子集合体（称为粉体）的表面性质、力学性质、电学性质等内容的应用科学。由于在散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂等固剂的生产中需要对原辅料进行粉碎、混合等处理，以改善粉体性质，使之满足工艺操作和制剂加工的要求，所以粉体的各方面性质在固剂中占有较为重要的地位。

 粉体的基本性质：

粒子的大小、粒度分布与形状、粉体的比表面积、密度、孔隙率、流动性、湿润性等。

粒子的大小影响→溶解性、可压性、密度、流动性→影响药物的溶出吸收

二、粒子径测定方法：1、光学显微镜法（定方向径） 2、筛分法（筛分径）

3、库尔特计数法（体积等价径）

4、沉降法（有效径） 5、比表面积法

粒子径表示方法：几何学粒子径、筛分径、有效径、表面积等价径（气体吸附法）。

①定方向径：即在显微镜下按同一方向测得的粒子径。

光学显微镜可以测定0.5～100μm级粒径，一般需测定200～500个粒子。

②等价径：即粒子的外接圆的直径。

③体积等价径：即与粒子的体积相同球体的直径，可用库尔特计数器测得。

本法可以用于测定混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等的粒径分布。

④有效径：即根据沉降公式（Stocks方程）计算所得的直径，因此又称Stocks径。

适用于100μm以下的粒径的测定。

⑤筛分径：即用筛分法测得的直径，一般用粗细筛孔直径的算术或几何平均值来表示。

常用测定范围在45μm以上，50μm-10mm。

PS:《中国药典》定义适合于最粗粉 到极细粉的一至九号9个药筛，相当于10-200目工业用筛。

三、比表面积的测定：1、吸附法(BET法) 2、透过法 3、折射法

 直接测定粉体比表面积的常用方法有气体吸附法。

 孔隙率是粉体中总空隙所占有的比率。测定方法有：压汞法、气体吸附法等。

 粉体的密度：密度=质量M/体积V

①真密度（不包括V内和V间）；

②粒密度（包括V内不包括V间）；

③松密度/堆密度（包括V内和V间）

----------V内：粉粒自身孔隙；V间：粒子间孔隙

四、粉体的流动性：与粉体流动性有关的参数有休止角、流出速度和压缩度等。

1、 休止角：θ越小流动性越好，θ<300流动性好，在30°～40°表示流动性相对好。

2、 流出速度：越大，流动性越好。

3、 内磨擦系数：粒径在100—200um，磨擦力开始增加，休止角也增大。

θ≤300 为自由流动，θ≥400不再流动

 增加粒子径；改变粒子形状（如，球形粒子流动性好）；控制含湿量（适当干燥）；加入一定量的粗粉；加入助流剂（滑石粉、微粉硅胶等）、润滑剂均可改善流动性。

五、粉体的吸湿性：吸湿导致粉末的流动性下降、固结等，或影响到药物的稳定性。

 临界相对湿度CRH：具有水溶性的药物粉末在相对较低湿度环境时一般吸湿量较小，但当相对湿度提高到某一定值时，吸湿量急剧增加，此时的相对湿度被称作临界相对湿度（critical relative humidity，CRH），该值可以通过作图法求得CRH是水溶性药物的固有特征，是药物吸湿性大小的衡量指标,CRH越小则越易吸湿。

 水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。

 水溶性药物混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积（有相互作用或有共同离子影响的药物除外），与各成分的量无关。选辅料，一般选CRH大的。

六、 粉体的润湿性

粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等对固剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。

粉体的润湿性由接触角表示。接触角最小为0，最大为180。接触角越小，则粉体的润湿性越好。

七、粉体学在药剂质量中的应用：

 粒子大小影响：含量均匀度、生物利用度、释药速度、稳定性、刺激性、混悬型药剂中药物粒子的沉降、结块、凝聚、刺激性、血管栓塞、通针性等。

 流动性影响：片重差异、装量差异、含量均匀度

 吸湿性影响：稳定性、流动性

 润湿性影响：崩解性、溶解性

第四节 表面活性剂

一、表面活性剂：具有很强的表面活性并能使液体的表面张力显著下降的物质。

具有两亲基团，亲水、亲油。

二、分类：

(一)、阴离子表面活性剂：

1、 肥皂类：高级脂肪酸的盐，硬酯酸、油酸、月桂酸 一般外用。

2、 硫酸化物：十二烷基硫酸钠(SDS，叶桂醇硫酸钠，SLS)，乳化性强，稳定，软膏剂乳化剂。

3、磺酸化物：十二烷基苯磺酸钠等，广泛应用的洗涤剂

(二)、阳离子表面活性剂：季铵化合物 新洁尔灭等，由于其毒性较大，常用作消毒杀菌剂，在酸、碱性溶液中均稳定。

(三)、两性离子表面活性剂：

1、卵磷脂 （天然）：对热敏感，60℃以上变为褐色，易水解，制备注射用乳剂及脂质体。

2、氨基酸型和甜菜碱型两性离子表面活性剂：在碱性中呈阴离子性质，起泡，去污；

在酸性中呈阳离子性质，有杀菌能力。

(四)、非离子型表面活性剂：酯

 表面活性剂分子中亲水基和亲油基之间的大小和力量平衡程度的量，表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值，定义为表面活性剂的亲水亲油平衡值HLB。HLB 值越大，其亲水性越强， HLB 值越小，其亲油性越强。0-40之间。

1、 脂肪酸甘油酯：HLB为3---4，用作W/O 型，油包水，亲油。

油包水乳化剂一般的HLB 在3~8的范围内。

2、 蔗糖脂肪酸酯：不溶于水，可形成凝胶，作O/W 型。

水包油乳化剂HLB值一般在8到18之间。

3、脂肪酸山梨坦：失水山梨醇脂肪酸酯类，商品名司盘Span，可分为：司盘20～ 85，均是失水山梨醇与不同脂肪酸生成的酯，酸碱酶易水解，HLB1.8—3.8 ，W/O型。

在O/W型乳剂中配合吐温使用。

4、聚山梨酯：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，吐温(Tween)，可分为吐温20～85，是聚氧乙烯失水山梨醇与不同脂肪酸生成的酯。粘稠状黄色液体，对热稳定，增溶作用不受PH影响，是常用的增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂，O/W 型。吐温80常作O/W型乳剂的乳化剂，难溶性药物的增溶剂，混悬剂的润湿剂等。吐温-20为月桂酯；40-单棕榈酸酯；

吐温-60为硬脂酸酯；吐温-80为油酸酯。

5、聚氧乙烯脂肪酸酯：商品名卖泽Myrij ，较强水溶性，O/W 型。

6、聚氧乙烯脂肪醇醚：商品名苄泽Brij，较强亲水性，O/W 型。平平加（脂肪醇聚氧乙烯醚） 7、聚氧乙烯--聚氧丙烯共聚物：泊洛沙姆Poloxamer，商品名为普朗尼克Pluronic，增溶作用弱，润湿、分散、起泡、消泡，M在1000～14000。分子中聚氧乙烯基具有亲水性，聚氧丙烯基具有亲油性。HLB值为0.5～30。

Poloxamer188 (O/W 型)：制备的乳剂能耐热压灭菌和低温冰冻，可用于静脉乳剂的乳化剂之一。

三、表面活性剂的特性：

1、 形成胶束：临界胶束浓度CMC：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。

2、 亲水亲油平衡值HLB：表面活性分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力。

HLB 1—3：消泡剂 HLB 3--6：W/O型 HLB 8--18：O/W 型 HLB 7--9：润湿剂

HLB 13—18：增溶剂 HLB 13—16：去污剂

3、 增溶作用 增溶：表面活性剂在水中达到CMC后，一些水不溶性或微粒性药物在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种现象称增溶。

4、 在CMC以上，随表面活性剂用量增加，胶束增加，增容量也相应增加。

离子型表面活性剂特征值Krafft 点：离子型表面活性剂在溶液中随温度升高溶解度增加，超过某一温度时溶解度急剧增大，这一温度称Krafft 点。

 Krafft点是离子型表面活性剂的特征值，是离子型表面活性剂应用的下限，在这个温度以上表面活性剂增溶效果更好。

非离子型表面活性剂(聚氧乙烯型)：当温度上升到一定程度，聚氧乙烯链发生脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活性剂析出，溶液混浊，这一现象称起昙。这一温度称浊点或昙点。吐温类有，泊洛沙姆观察不到。

四、表面活性剂的生物学性质：

1、 表面活性剂对药物吸收的影响：增加或减少

2、 表面活性剂与蛋白质的相互作用：使蛋白质变性

3、 表面活性剂的毒性：阳>阴>非 吐温20>60>40>80

4、 表面活性剂的刺激性：十二烷基硫酸钠产生损害，吐温类小。

五、表面活性剂应用：增溶、乳化剂、润湿剂、助悬剂、起泡剂和消泡剂、去污剂、消毒剂或杀菌剂。

阴：溶血作用和刺激性较强，只外用-----------（肥皂硬酯酸、油酸、月桂酸盐、硫酸SDS/SLS、磺酸）

阳：毒性大，只消毒杀菌---------------------------(季铵化合物 新洁尔灭)

两：卵磷脂是静脉注射剂中最常用的。---------(卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型)

非：毒性较小，可用作口服。

Poloxamer188（泊洛沙姆）毒性较低，可供静脉注射用；

吐温80溶血作用虽小，但也只用于肌肉注射。

计算题：非离子表面活性剂的HLB值有加合性

HLB=（HLBAWA + HLBBWB）/（WA+WB）----------W：为表面活性剂用量

PS：（四）表面活性剂的生物学性质

1.表面活性剂可增加细胞膜的通透性，促进药物吸收

2.离子型表面活性剂可能破坏蛋白质二级结构中盐键、氢键、疏水键使蛋白变性

3.毒性顺序：阳离子型＞阴离子型＞非离子型。Polaxamer188毒性最低可静脉用

4.溶血作用顺序是：聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯烷芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐温类。

吐温类溶血作用的顺序为：吐温20>吐温60>吐温40>吐温80。（同毒性）

吐温类用作：增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂

5.刺激性：非离子型对皮肤与黏膜的刺激性小。

第五节 药用高分子

一、高分子的结构：基本结构：重复单元；链结构、聚集态结构。

二、高分子的应用性能：

1、相对分子质量大 2、溶胀与溶解(无限溶胀) 3、溶胶和凝胶：凝胶：触变性、弹性、粘性

4、玻璃化转变：玻璃态与高弹态之间的转变，玻璃化温度Tg：发生该转变的温度。

5、粘流温度：粘流态：近似于液体的状态 ，通常是材料的加工状态。

粘流温度：这一温度的转变，是热溶材料的最低加工温度。

三、常用高分子材料：

(一)、淀粉类：水中分散、崩解剂

1、淀粉：不溶水，水中分散，60—70℃溶胀，作稀释剂、粘合剂、崩解剂。

2、预胶化淀粉：水中分散，溶胀，片剂、胶囊剂的填充剂、崩解剂。

3、羧甲基淀粉钠CMSNa ，水中分散，溶胀，体积增加300倍。作崩解剂

(二)、纤维素及其衍生物：

1、 微晶纤维素MCC：白色多孔易流动，吸2---3倍水而膨胀。

片剂优良的辅料，填充剂、崩解剂、干燥粘合剂，吸收剂

2、纤维素酯类衍生物：醋酸纤维素CA：作缓释剂包衣材料或混合压片作阻滞剂。不溶解不溶

胀

醋酸纤维素酞酸酯CAP：邻苯二甲酸醋酸纤维素，肠溶包衣材料。

3、纤维素醚类衍生物：

羧甲基纤维素钠CMC-Na ：易溶水，作粘合剂，增稠，助悬，片剂的崩解剂。

交联羧甲基纤维素钠CC-Na ：易溶水，良好的流动性和吸水溶胀性，作片剂崩解剂。

甲基纤维素钠MC ：良好水溶性，冷水中溶胀并溶解，作粘合剂，助悬剂和增稠剂。

羟丙基纤维素HPC：一般用L-HPC，水中不溶，吸水溶胀，优良片剂崩解。

羟丙甲纤维素HPMC：冷水中易溶，低粘度：粘合剂、助悬。高粘度：骨架片填充及阻滞剂

乙基纤维素EC：不溶水，缓释剂的包衣及阻滞剂。

4、纤维素醚的酯衍生物：

羟丙甲纤维素酞酸HPMCP，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HPMCAS：肠溶包衣材料。

(三)、其他天然高分子材料：

1、 明胶：酸法A型，碱法B型 冷水中溶胀，40℃加快溶胀及溶解。

作片剂粘合剂，包衣片隔离衣，与甘油制成的凝胶作栓剂水溶性基质。

2、 壳多糖及脱乙酰壳多糖：作缓释剂的阻滞剂 ，脱乙酰壳多糖可制成控释药膜。

(四)、丙烯酸类高分子：

1、 卡波末：水中分散，低浓度增粘、助悬，凝胶是软膏剂基质，缓释剂的阻滞剂。

2、 丙烯酸树脂：包衣材料，阻滞剂，药膜材料。

(五)、乙烯类高分子：

1、 聚乙烯醇PVA：水溶性好，水溶性膜材，增粘、辅助乳化、润湿等。

2、 聚维酮为PVP：溶水和乙醇，醇液作片剂粘合剂，适对水和热敏感的药物。

交联聚维酮CPVP：水中溶胀，优良崩解剂。

3、 乙烯--醋酸乙烯共聚物EVA：水不溶，控释制剂膜材。

(六)、其他合成高分子材料：

1、 聚乙二醇PEG：溶水和大多极性溶剂，600以下液态作注射剂的溶剂，半固体作软膏剂、

栓剂等基质，作片剂增塑剂、致孔剂、打光剂、粘合剂、润滑剂等。

2、 聚乳酸PLA：可降解的埋植剂材料。

第六节 药物制剂的稳定性

一、概述： 药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度。

 质量发生变化的速度和程度，是评价药物质量的重要指标之一。

 药物制剂稳定性研究的意义在于：

1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定

2.用于指导新药及其剂型的研制开发

3.减少损失，创造经济效益

 制剂药物半衰期与有效期

一级降解：有效期：t0.9=0.1054/k

半衰期：t1/2=0.693/k

二、制剂中药物的化学降解途径：水解和氧化

1.水解反应

1）酯类（含内酯）

2）酰胺（含内酰胺）易水解。（记忆典型药物）

3）水解反应规律：符合一级反应规律 ( 一级反应速度与反应药物的浓度成正比。)

PS:零级反应速度与反应药物的浓度无关。 2.氧化反应

发生氧化反应的药物结构特点——含酚羟基(-OH)、烯醇基(C=C-OH)、芳胺基等化合物

1）酚类 ；2）烯醇类（记忆典型药物）

3）反应规律:一般为自氧化反应（链反应过程），影响因素较多，如：光、氧、金属离子等。

三、影响因素及稳定化方法：

(一)、制剂因素(处方因素) ：

1、PH值（水解：受H+或OH-催化；氧化：吗啡在pH=4稳定；VC注射液在pH=6.0～6.2稳定）

2、广义酸碱催化：缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用。

3、溶剂的极性

4、离子强度（加入无机盐，如电解质调节等渗，加入抗氧剂防止氧化，加入缓冲剂调节pH值等） 5、表面活性剂 （胶束对药物的稳定作用，但吐温80可使维生素D的稳定系性下降）

6、处方中辅料（如硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解有促进作用 ）

(二)、环境因素：

1、温度：一般，温度升高，反应速度加快。

解决方法：注意控制生产、贮存环境的温度及有效期。）

2、湿度和水分（对固剂）：加速水解反应、氧化反应等的进行。

解决方法：控制环境湿度，选择适当包材。

3、光线 ：光可以引发链反应（氧化反应）。

解决方法：生产、包装、贮存避光。

4、空气中的氧 ：氧的存在加速氧化反应的进行。

解决方法：处方中加抗氧剂（注意溶液的pH与抗氧剂的选择及相互溶解性能）、加金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2、N2）。

5、金属离子 ：微量金属离子的存在对自氧化反应有显著的催化作用。

解决方法：原辅料的纯度、操作中避免使用金属器具，

加入金属络合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸等。

6、包装材料：不同材料防水透气等性能不同。

塑料的主要问题是：有透气性、透湿性、吸着性等，不同材料防水透气等性能不同。

(三)、药物制剂稳定化的其他方法：

1、 改进药物剂型或生产工艺：

(1)、制成固体剂型 (2)、制成微囊或包合物 (3)、采用直接压片或包衣工艺

2、 制成难溶性盐 3、制成稳定的衍生物 4、加入干燥剂及改善包装

四、固体药物制剂稳定性：

1、 特点：降解反应类型多，物理化学，速度一般较慢，表里不一，不均匀。

2、 药物晶型与稳定的关系：氨苄青霉素钠C型最好。

3、 固体药物之间的相互作用：如硬酯酸镁不作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。

（硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解有促进作用）

4、 固体药物的降解中的平衡现象：平衡后温度与降解速度不用Arrhenius, 用Van t Hoff 方程

五、药物稳定性试验方法：

1、影响因素试验 ：适于原料药考察，一批。 ≤5mm 疏松≤10mm

高温、高湿、强光

为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。

2、加速试验：（一般为40℃、RH为75%、放置6个月）温度、湿度、光

原料药与药物制剂：三批 。

预测药物稳定性，为申报临床研究和申报生产提供资料。

3、长期试验：（室温留样考查，三年）为制定药物有效期提供依据。

原料药与药物制剂：三批。

6个月数据用于新药申报临床研究，12个月申报生产。 前三个主用于新药申报。

4、经典恒温法：对药物水溶液的预测有一定的参考价值。

5、简便法：特别对固体药物的稳定性试验更方便。

第三章 药物制剂新技术

第一节 包合技术

一、包合技术：指一种分子被包合嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。

主分子、客分子能否稳形成及是否稳定：取决于主、客分子的立体结构和二者极性。

包合物的稳定性：取决于两组分间的范德化力。 是物理过程，不是化学过程。

PS: 微囊的包合物

一、概述

包合物：指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中形成的独特形式的络合物。这种包合物由主分子 与客分子组成，主分子一般具有较大空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子微囊。包合物根据主体分子空穴几何形状分为管型、笼型、和层状包合物。

包合技术应用：

1.提高药物的稳定性； 2.增大溶解度； 3.掩盖不良嗅味，降低药物刺激性与毒副作用；

4.调节药物的释放度，提高药物生物利用度；5.液态药物粉末化等。

二、包合材料：

(一)、环糊精CD：β-CD水中溶解度最小，毒性很低。

由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有α、β、γ环糊精，分别由6、7、8个葡萄糖分子聚合而成。

(二)、环糊精衍生物：

1、水溶性环糊精衍生物：甲基、羟丙基、葡萄糖衍生物。增大溶解、注射用

（1）甲基-β-CD 溶解度增大，可注射用；

（2）葡萄糖-β-CD 溶解度增大，可注射用。

G-β-CD常用，使难溶性药物溶解度增大，促进药物吸收，还作注射剂包合材料。

2、疏水性环糊精衍物物：乙基：降低溶解、缓释

乙基-β-CD，降低水溶性药物的溶解性，达到缓释作用。

三、包合作用的特点：

1、 药物与环糊精组成的包合作用：通常是单分子包合物，摩尔比（包合比）是1：1 。

2、 包合时对药物的要求：

有机药物的原子数大于5(稠环小于5)，相对分子质量100―400，溶解度小于10g/L，熔点低于250℃。

无机药物大多不宜用CD包合。

3、 药物的极性与缔合作用影响包合作用：

非极性脂溶性药物易被包合，非解离型药物比解离型药物更易包合。

4、包合作用具竟争性

四、常用包合技术：1、饱合水溶液法（重结晶法、共沉淀法） 2、研磨法

3、冷冻干燥法 4、喷雾干燥法

.目前国内最常用的包合材料是：β-CD

第二节 微型包囊技术

一、概述：

微囊化：利用天然或合成的高分子材料(囊材)作囊膜壁壳，将固态或液态(囊芯物)包成药库型微囊。

微球：药物溶解或分散在基质中。 都属微米级

1、 天然高分子囊材：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳多糖

2、 半合成高分子囊材：羧甲基纤维素钠CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC

3、 合成高分子囊材：聚丙烯酸树酯、PVA、可降解聚酯类：PLA、PGA

二、微囊化方法：微囊制备方法分为：物理化学法、物理机械法、化学法。

(一)、物理化学法(相分离法)：形成新相析出。

 四步：囊芯物分散、囊材加入、囊材沉积、囊材固化

1、单凝聚法：加入凝聚剂降低溶解度 凝聚剂：60% Na2SO4 固化剂：37%甲醛

凝聚系统：明胶—水—硫酸钠 水性介质中成囊，要求药物难溶于水

原理：作为凝聚剂的强亲水性电解质或非电解质破坏明胶分子的溶剂化，使明胶的溶解度降低，从溶液中析出而凝聚成囊，最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液做交联剂使囊壁固化。凝聚过程具有可逆性，加水后可产生解凝聚。本方法适用于脂类或脂溶性药物的微囊化。

2、复凝聚法：带相反电荷的囊材作复合囊材凝聚成囊。明胶—阿拉伯胶 适于难溶性药物微囊化。

原理：利用两种具有相反电荷的高分子材料（如明胶与阿拉伯胶）作囊材，在一定条件下，带相反电荷的高分子相互结合，形成复合物后溶解度下降，自溶液中凝聚析出成囊。最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液使囊壁交联固化。

3、溶剂—非溶剂法：加入一种对囊材不溶的非溶剂，引起相分离。

4、改变温度法：不加凝聚剂，控制温度。

5、液中干燥法(溶剂挥发法)：除去分散相挥发性溶剂。

(二)、物理机械法：将固体或液体药物在气相中进行微囊化的方法。

1、喷雾干燥法 ：喷入惰性热气流

2、喷雾凝结法：分散于熔融囊材中

3、空气悬浮法：流化床包衣法

4、多孔离心法

5、锅包衣法

(三)、化学法：不加凝聚剂 在溶液中单体或高分子通过聚合或缩合反应产生囊膜制成微囊的方法。

1、界面缩聚法 2、辐射交联法

三、微囊中药物的释放

1.释放机理

1）透过囊壁扩散释药

2）囊壁溶解释药

3）囊壁降解释药

2.影响药物释放速率的因素

1）微囊粒径：在厚度相同的情况下，囊径越小释药越快。

2）囊壁的厚度：囊材相同时，囊壁越厚，释药越慢。

3）囊材的理化性质：孔隙率较小的囊材，释药较慢。

常用几种材料形成的囊壁释药速度比较：明胶＞乙基纤维素＞苯乙烯-马来酐共聚物＞聚酰胺

4）药物的性质：在囊材等相同时，溶解度大的药物释药较快，药物在囊壁与水间的分配系数影响药物的释放速度，将药物制成溶解度小的衍生物，再囊化可使药物缓释。成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。

5）附加剂的性质：加入疏水性物质如硬脂酸、蜂蜡、十六醇等，可使药物缓释

6）工艺条件：成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。

7）pH值的影响：不同pH值对释药速度有影响。

8）离子强度的影响：在不同的释放介质中微囊的释药速度不同。

四、微囊的质量评价

1.微囊的粒径与囊形

（1）测定方法：常用光学或电子显微镜。

（2）标准： 1）符合药典中混悬剂标准（肌注）

2）符合药典中静脉注射标准（静脉靶向）

2.含量测定：常用溶媒提取法。一般用溶剂提取法。微囊必须进行释放速率测定

3.药物载量与包封率：粉末微囊仅测载药量

微囊载药量=(微囊内的药量/微囊的总重)*100%

包封产率= [微囊内的药量/(微囊内药量+介质中药量)] *100% ----微囊内的药量占投药的百分率。

包封产率：评价工艺

4.药物释放速度：根据剂型要求，按中国药典现行版进行。

第三节 固体分散技术

一、固体分散技术：是固体分散在固体中的新技术，通常是一种难溶性药物以分子，胶态、微

晶或无定型状态，分散在另一种水溶性、或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体系。

二、载体材料：吸收速率取决于溶出速率，溶出速率取决于载体材料的特性。

（一）、水溶性载体材料：

1、高分子聚合物：PEG、聚维酮PVP

PEG4000～6000 ；PVPk15、PVPk30、PVPk90；

2、表面活性剂：Poloxamer188泊洛沙姆；

3、有机酸类 : 枸橼酸、酒石酸等；

4、糖类和醇类：半乳糖、甘露醇、右旋糖酐和蔗糖等。

(二)、难溶性载体材料：

1、 纤维素类：EC 2、含有季铵基的聚丙烯酸树酯类：Eudragit E、RL、RS

3、其他：胆固醇、脂肪酸酯类等。

(三)、肠溶性载体材料： 1、纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC(羧甲乙基纤维素)

2、聚丙烯酸树酯类（S、L型）

三、常用的固体分散技术：

1、熔融法：关键是迅速冷却，适于对热稳定的药物。（可直接制成滴丸）-------脂质类

2、溶剂法：共沉淀法，适于对热不稳定或易挥发的药物。-----聚维酮PVP

3、溶剂—熔融法：适于液态药物，只适于剂量小于50mg的药物。

4、溶剂—喷雾(冷冻)干燥法：适于易分解或氧化，对热不稳定的药物。

5、研磨法

四、固体分散体的类型：1、简单低共熔混合物：药物以微晶形式分散在载体中。

2、固态溶液 ：以分子状态分散

3、共沉淀物：非结晶型无定型物，又称玻璃态固熔体。

2.特点：制成固体分散体，可减小固体药物的粒径

（1）改善难溶药物的溶出速度，提高药物的生物利用度；

（2）利用载体的包蔽作用掩盖药物的不良气味与刺激性，并增加药物的稳定性；

（3）液体药物固体化

（4）采用难溶性载体材料制备缓释制剂

五、固体分散体的速效与缓释原理：

(一)、速效原理：1、分散状态影响药物溶出速率：分子分散>无定型>微晶

2、载体材料对药物溶出的促进作用：可润湿性、高度分散性、对药物抑晶性

（1）药物的分散状态：载体中药物以分子态、胶体状态、亚稳定态、微晶态与无定形存在于载体材料中，载体材料还可以防止已分散的药物再聚集而粗化。药物溶解溶出速度快，有利于药物的吸收。不同状态存在的药物溶出速度比较为：分子态＞无定形＞微晶态

（2）载体材料对药物溶出的促进作用

1）水溶性载体材料提高了药物的可润湿性

2）载体保证了药物的高度分散性（PEG）

3）载体材料对药物有抑晶性（PVP）

(二)、缓释原理：采用(难溶性材料)疏水或脂质类载体材料具有缓释作用。

六、固体分散物的验证

（一）热分析法 （二）X-射线衍射法 （三）红外光谱法

（四）溶解度与溶出速度法（五）核磁共振法

第四章 药物制剂的基本操作

第一节 粉碎、过筛与混合

一、粉碎：粉碎前粒度D与粉碎后粒度d的比称为粉碎度。

（1）定义：粉碎是将大块物料破碎成较小的颗粒或粉末的操作过程.

目的：减少粒径、增加比表面积。

意义：①细粉有利于固体药物的溶解和吸收，可以提高难溶性药物的生物利用度和溶出度；

②细粉提高分散性，利于混合均匀，混合均匀程度与各成分的粒径有关；

③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散性，提高制剂质量与药效；

④有助于从天然药物中提取有效成分等。

（2）粉碎的机理、方法及设备

①粉碎机理：

粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。

粉碎过程常用的外加力有：冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力等。

力的形式：撞击、压缩、剪切、弯曲、研磨综合作用。

②粉碎方法：

A.闭塞粉碎与自由粉碎B.开路粉碎与循环粉碎C.干法粉碎与湿法粉碎D.低温粉碎E.混合粉碎。

③粉碎设备

干法粉碎、湿法粉碎、单独粉碎、混合粉碎、低温粉碎、流能粉碎等，

较常用的方法是干法粉碎和湿法粉碎；

干法粉碎：将药物干燥到一定程度（一般是使水分小于5%）后粉碎的方法。生产中多采用

湿法粉碎：指在药物粉末中加入适量的水或其他液体再研磨粉碎的方法，也称“加液研磨法”，可以降低药物粉末之间的相互吸附与聚集，提高粉碎的效果。

水飞法：将药物与水共置研钵或球磨机中研磨，使细粉漂浮于水面或悬浮于水中，然后将此混悬液倾出，余下粗料再加水反复操作，至全部药物研磨完毕。适用于难溶于水的矿物药物如朱砂、珍珠、滑石等要求特别细度时。

循环粉碎：在粉碎产品中若含有尚未粉碎充分的物料，通过筛分设备将粗颗粒分出再返回粉碎机继续粉碎。粒度要求高的粉碎。

开路粉碎：物料只通过粉碎设备一次，即将产品排出。适于对产品粒度要求不十分严格或进一步细碎做预碎之用。

低温粉碎：利用物料低温性脆的夜店，在粉碎前或中将物料冷却。

③粉碎设备

1、球磨机：由于它粉碎效率高、密闭性好、粉尘少。

达到临界转速60—85%，物料直径不大于圆球直径1/4—1/9 ，圆球占筒体积30—35%，物

料占筒体积15—20%，用于毒、剧、贵重、吸湿及刺激药物，可制备无菌产品。

2、.冲击式粉碎机/万能粉碎机：冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，其典型的粉碎结构有分锤击式和冲击柱式。

3、气流式粉碎机/流能磨：它的粉碎动力来源于高速气流，常用于物料的超微粉碎，适于3—20um超细粉碎。抗生素、酶、低熔点、热敏感物。

二、筛分：分模压筛和编织筛 药典标准和工业标准 振动筛、摇动筛

工业标准：用“目”表示，以每英寸(24.5mm)长度上的筛孔数目，100个孔100目。例如每英寸有100个孔的筛号标记为100目筛，能通过100目筛的粉末称100目粉。

（1）筛分：是将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。筛分法是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法，操作简单、经济，而且分级精度较高，是医药工业中应用最为广泛的粒子分级操作方法。

（2）筛分的目的：概括起来就是为了获得较均匀的粒子群，或者是筛除粗粉取细粉，或者是筛除细粉取粗粉，或者是筛除粗、细粉取中粉等。这对药品质量以及制剂的顺利进行都有重要的意义。

（3）分为模压筛（冲眼筛）和编织筛。

（5）《中国药典》所用的药筛，选用国家标准的R40/3系列，其筛号与筛孔内径（平均值）、目号的关系如下： 一、三、10/50 二、四：24/65 五六七：80/100/120/150/200；

筛号 筛孔内径（平均值） 目号

一号筛 2000μm70μm 10目

二号筛 850μm29μm 24目

三号筛 355μm13μm 50目

四号筛 250μm9.9μm 65目

五号筛 180μm7.6μm 80目

六号筛 150μm6.6μm 100目

七号筛 125μm5.8μm 120目

八号筛 90μm4.6μm 150目

九号筛 75μm4.1μm 200目

（6）固体粉末分级

为了便于区别固体粉末的大小，固体粉末分为如下六个等级：

粗：（最粗粉：粗筛都能过。细筛不超过20%）1.3；2.4；4.5；20/40/60

最粗粉：指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；

粗 粉：指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；

中 粉：指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；

细：5.6；6.7；8.9；95

细 粉：指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末；

最细粉：指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末；

极细粉：指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。

 筛分操作要点：药粉的运动方式与运动速度、药粉厚度、粉末干燥程度

 影响筛分效率的因素：

粒子因素：粉粒的性状、密度、带电性、含湿量

药筛因素：筛的倾斜角、振动方式、运动速度、筛网面积、物料层厚度

三、混合：混合操作以含量的均匀一致为目的

三种运动方式：对流混合、剪切混合、扩散混合

实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。

对于含有剧毒药品、贵重药品或各组分混合比例相差悬殊的情况应采用“等量递增”的原则进行混合。

固体物料，各组分密度差相差较大时，先装密度小的后大

物料色泽相差大时，先加深色，再浅色“套色法”。

1、 容器旋转型混合机：(1)、水平圆筒型混合机：临界转速70—90%，填充容积30%；

该混合机的混合度较低，但结构简单、成本低。

(2)、V型混合机：临界转速30—40%，填充容积30%；

顶部加料，底部出料，可密闭操作，改善环境，减轻劳动强度，

且适于混合润湿、黏性物料粉末。

(3)、双锥形混合机：混合效果类似于v型混合机

2、容器固定型混合机：(1)搅拌槽型混合机 （常用） (2)、锥型垂直螺旋混合机

3、影响混合效果的因素及防止混合不匀的措施：

①组分的比例 ②组分的密度 ③组分的吸附性与带电性 ④含液体或易吸湿性的组分

⑤含可形成低共熔混合物的组分

4. 将混合均匀的散剂，按重量要求分成等重份数的过程叫分剂量。常用方法有：目测法、重量法、容量法三种。

第二节 制粒

一、概述：湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒

二、湿法制粒及设备：靠粘合剂的架桥作用

设备：1、挤压式制粒机 2、转动式制粒机 3、高速搅拌制粒机 4、流化制粒机：一步制粒

三、干法制粒及设备：压片后粉碎，重压法和滚压法 ，适于热敏性、遇水不稳性、易压成形性

四、喷雾制粒及设备：由液体直接得到固体，适于热敏性物料的处理。液→固

PS：压片的物料（颗粒或粉末）应具有良好的流动性和可压性。

 压片：

1、单冲压片机：小量生产、上冲加压、压力分布不均匀，易裂片、松片，片重差异大，震动大，噪声大

2、旋转式压片机：

3、二次、三次压片机：粉末直接压片

4、多层压片机

片重计算：

A.按主药含量：片重=每片含药量（标示量）/颗粒中主药的百分含量（实测量）

B.按干燥颗粒重量：片重=干燥颗粒重+压片前加入的辅料重/应压总片数

 湿法制粒压片：加粘合剂架桥或粘结作用使药粉聚结在一起而成颗粒的方法。

 制粒目的：增加压片物料的流动性和可压性；

增大药物松密度，使空气逸出；

减少各成分分层；避免粉尘飞扬。

 湿法制粒原理：液体的架桥作用：分子之间产生粘着力

固体架桥，包括部分药物溶解和固化、析出，粘合剂的固结

 生产工艺流程：原辅料-粉碎过筛（80-100目）-称量-混合-制软材-制湿粒-干燥-整粒-压片

1. 制软材：将处方量的主药和辅料粉碎并混合均匀后，置于混合机内，加入适量的润湿剂或黏合剂，搅拌均匀，制成松、软、黏、湿度适宜的软材。

2. 制粒：最简单、最直观的办法，就是将软材用手工或机械的方法挤压通过筛网，例如用摇摆式颗粒机，即可制得湿颗粒。通常将软材通过筛网一次即可制得颗粒。

3. 干燥：干燥是利用热能去除湿物料中水分或其他溶剂的操作过程。

4. 整粒与总混：整粒完成后，向颗粒中加入润滑剂（外加的崩解剂亦在此时加入），然后置于混合筒内进行“总混”。

5. 压片

 制湿粒方法和设备：一般干燥50-60℃，湿热稳定80-100℃，保留水分3%左右。

 （1）流化沸腾制粒法：亦称为“一步制粒法”——物料的混合、黏结成粒、干燥等过程在同一设备内一次完成。

（2）喷雾干燥制粒法：该法是将待制粒的药物、辅料与黏合剂溶液混合，制成合固体量约为50%～60%的混合浆状物，用泵输送至离心式雾化器的高压喷嘴，在喷雾干燥器的热空气流中雾化成大小适宜的液滴，热风气流将其迅速干燥而得到细小的、近似球形的颗粒并落入干燥器的底部。

（3）高速搅拌制粒：这种方法是使物料的混合、制粒在密闭的不锈钢容器内一次完成，机内设有双速搅拌桨和双速切（粉）碎刀片，搅拌桨使物料充分地混合并按一定的方向翻腾，然后加入黏合剂溶液，在连续不断的搅拌下，黏合剂被分散、渗透到粉末状的物料之中，这些（被润滑的）粉末再相互黏结起来而形成稍大一些的颗粒，再经高速旋转的粉碎切刀的粉碎作用，即可形成大小适宜的、近似球形的颗粒。

（4）摇摆式颗粒机制粒

 制粒机：挤压式制粒机、转动制粒机、高速搅拌制粒机、流化床制粒机

 干法制片：干法制片一般包括结晶压片法、干法制粒压片法和粉末直接压片法三种。

（一）结晶压片法

某些流动性和可压性均好的结晶性药物，只需适当粉碎、筛分和干燥，再加入适量的崩解剂、润滑剂即可压成片剂，如氯化钾、氯化钠、硫酸亚铁等。

（二）干法制粒压片

将药物粉末及必要的辅料混合均匀后，用适宜的设备将其压成固体（块状、片状或颗粒状），然后再粉碎成适当大小的于颗粒，最后压成片剂。

（三）粉末直接压片

要求所用的辅料具有相当好的可压性和流动性，并且在与一定量的药物混合后，仍能保持这种较好的性能。

国外已有许多用于粉末直接压片的药用辅料，如各种型号的微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、可压性淀粉、微粉硅胶（优良的助流剂）等。

第三节 干燥

一、概述：目的是保证药品的质量和提高药物的稳定性（防水解、霉变）。

二、物料中水分的性质：1、平衡水：干燥中除不去的 自由水：干燥中能除去的

2、结合水：物理方式结合 非结合水：机械方式结合

三、干燥速率：单位时间、单位干燥面积上被干物料所能气化的水分量

四、干燥方法与设备：

按加热方式分：热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热

干燥设备：

1、 厢式干燥器：广泛应用，劳动强度大，热量消耗大。“虚假干燥”、“迁移”现象。

2、 流化床干燥器：适于热敏性物料，不适于含水量高，易粘结成团物料，要求粒度适宜。

片剂的含量均匀度较好。

3、 喷雾干燥器：对热敏性物料适合。可得抗生素粉针剂等无菌干品，温度一般为50℃左右。

五、冷冻干燥

六、干燥速率及其影响因素

1）干燥速率：是指单位时间、单位干燥面积上被干燥物料所能汽化的水分量，即水分量减少值。

2）干燥速率曲线：物料含水量随时间变化的干燥曲线。主要分为恒速干燥段与降速干燥段。

3）影响干燥速率因素

 在恒速干燥阶段，物料中水分含量较多，此时的干燥速率主要受物料外部条件的影响。

强化途径有：①提高空气温度或降低空气中湿度（或水蒸气分压p），以提高传热和传质的推动力；②改善物料与空气的接触情况，提高空气的流速使物料表面气膜变薄，减少传热和传质的阻力。

 在降速干燥阶段，其速率主要由物料内部水分向表面的扩散速率所决定，内部水分的扩散速率主要取决于物料本身的结构、形状、大小等。

其强化途径有：①提高物料的温度；②改善物料的分散程度，以促进内部水分向表面扩散。而改变空气的状态及流速对干燥的影响不大。

恒速变空气，降速变物料

第五节 灭菌与无菌

一、概述：灭菌法：指杀灭或除去物料中所有微生物的繁殖体和芽胞的技术。

灭菌效果以杀死芽胞为灭菌标准。

PS：（1）灭菌：是制用物理或化学方法将所有致病或非致病的微生物以及细菌的芽孢全部杀灭。

（2）防腐：是指用低温或化学药品防止和抑制微生物生长和繁殖。

（3）消毒：是指用物理和化学的方法将病原微生物杀死。

二、物理灭菌法：

(一)、干热灭菌法：

 火焰灭菌法：不适于药品，适于金属、玻璃、陶瓷等物品的灭菌。

 干热空气灭菌法(高温干热空气) ：穿透力弱、灭菌温度较高、灭菌时间较长。

芽胞菌：药典规定为160℃～170℃需2小时以上；170～180℃需1小时以上，250℃需45分钟。

热原：250℃/30分钟或200℃以上45分钟才能破坏、破坏大肠杆菌内毒素，250℃时F值为750分。

适于既耐热又不允许湿气穿透的物品的灭菌，如注射用油、油脂性基质、玻璃容器、耐高温的药粉等。

方法适用性：适用于耐高温的玻璃、金属器皿以及不允许湿气穿透的油脂类、耐高温的固体粉末药物。

存在问题：穿透力差，温度不均匀，橡胶及塑料不适用。

(二)、湿热灭菌法：

在饱和蒸汽、沸水、或流通蒸汽中进行加热灭菌的方法。

（特点：由于有水分存在，蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，灭菌效率高。）

1、 热压灭菌法：指用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。最可靠的灭菌方法。输液的灭菌

 适用范围：凡能耐受高压蒸汽的制剂：输液、注射液、眼药水、合剂、

玻璃、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器

细菌耐热：中性>碱性>酸性

（1）常用的几个压力与温度及时间的对应关系

 灭菌条件：

115℃～67kpa～30min

121℃～97kpa～20min

126℃～139kpa～15min

 注意事项：1、饱和蒸汽 2、空气排除 3、全部药液达到要求温度算起

4、灭菌完毕后必须先停止加热，逐渐减压至0.

特点：能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，应用广泛。

（2）灭菌设备—灭菌柜操作注意事项

A.必须使用饱和蒸气 B.必须将柜内空气排净

C.压力回零后再开启柜门，防止带压操作

D.防止过早全部开启柜门造成骤然降温，瓶子破裂

（3）影响灭菌效果因素

A.细菌的种类与数量 B.药物性质与灭菌时间

C.蒸气的性质 D.介质的性质

2、 流通蒸汽灭菌法：常压下用100℃流通蒸汽，灭菌时间通常30—60分。

特点：

1）适用于对热不稳定的药品

2）不能杀灭所有细菌

3）需加入抑菌剂或避菌操作、无菌操作。

3、煮沸灭菌法：煮沸30—60分。把灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。灭菌效果差。

流通蒸汽和煮沸灭菌法灭菌效果不如热压灭菌，不能保证杀灭所有芽孢，但操作简单，使用安全。

适于一些不耐热且容量小的肌肉注射剂，还可考虑加入抑菌剂。

4.低温间歇灭菌法→作法：

a.温度60～80℃ 1hr 灭菌

b.室温或37℃下放置24hr，再进行上述条件下的灭菌

c.反复操作3～5次

(三)、射线灭菌法：1、辐射灭菌法 2、紫外线灭菌法 3、微波灭菌法

1.辐射灭菌法：如Co60或137Csγ射线杀菌

特点：不升高灭菌产品的温度，穿透性强。

适用范围：

1）不耐热但对光稳定的药品：维生素、抗生素、激素、重要制剂、医疗器械、高分子材料等。

2）包装材料、器具、机械等

2.紫外线灭菌法：灭菌最强的波长：254nm

适用范围：空气、表面——即环境灭菌或器具灭菌

(四)、滤过灭菌法：

微孔薄膜滤器孔径0.22μm （除菌）、0.3um 、或G6号 垂熔玻璃漏斗。

气体、水的除菌。除菌过程在无菌条件下操作，以免污 本法适用于对热不稳定的药物溶液、染。

五、举例：1. 氯霉素滴眼剂：流通蒸汽灭菌法-------维生素C注射液

2. 5%葡萄糖注射液：热压灭菌法---------输液的灭菌

3. 安瓿：干热灭菌法--------也是金属用具的灭菌应采用的灭菌法

4. 无菌室空气：紫外线灭菌法------空气和操作台表面

5. 胰岛素注射液：滤过除菌法------生物制品

热压灭菌法：葡萄糖注射液，静脉注射用脂肪乳剂，右旋糖酐，氯化钠输液，橡胶塞等；

流通蒸汽灭菌法：维生素C注射液，盐酸普鲁卡因注射液，醋酸可的松注射液，氯霉素注射液；

干热灭菌法：注射用油，油脂性基质，安瓿；

滤过除菌法：胰岛素注射液等生物制品，对热不稳定的药物溶液的灭菌

三、F与F0 值：验证灭菌方法可行性的参数 ，简单、准确、灵敏。

灭菌过程中存在的问题：

1）灭菌温度测量的不是被灭菌物体内部的温度

2）现行的菌检方法难以检出极微量微生物

因此对现行的灭菌方法进行可靠性验证，F与F0可作为灭菌方法可靠性参数。

D：在一定温度下杀灭微生物90%或残存10%时所需的灭菌时间。

Z：降低一个㏒D所需升高的温度数。为正值，单位度。

F值：验证干热灭菌法灭菌效果的参数：一定温度下给定Z值所产生的灭菌效果与参比温度下的灭菌效果相同时相当的灭菌时间，其参比温度是170℃。

F0 热压灭菌：121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需时间。

【精要速记】D值（时间）—Z值（温度）—F值（时间）; F值——干热灭菌，F0——热压

灭菌。

四、化学灭菌法

化学灭菌法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。化学杀菌剂不能杀死细菌芽胞，仅对繁殖体有效。因此化学杀菌的目的在于减少微生物数目，以控制无菌状态至一定水平。

1.气体杀菌法：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油与过氧乙酸的蒸气。

2.药液法：苯扎溴铵、酚或煤酚皂溶液、75%的乙醇等。

五、无菌操作法和无菌检查方法

适用范围：不耐热的药物制成注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液等。

无菌检查方法：直接接种法、薄膜滤过法

是把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。无菌操作所用的一切用具、材料及环境均按前述的灭菌法灭菌，操作须在无菌操作室或无菌柜内进行。

1.灭菌操作室的灭菌：

2.无菌操作：安瓶150℃～180℃，2～3小时干热灭菌；橡皮塞121℃，30分钟热压灭菌等。

第六节 滤过

一、滤过机理与影响因素：1、滤过机理：目的→除杂、固液分离

(1)、介质滤过： 与滤器有关 ①表面（筛析）截留作用：②深层截流作用：沉积粒子形成架桥

(2)、滤饼滤过：聚集在滤过介质上的固体粒子层起拦截作用

2、滤过的影响因素：Poiseuille公式：V=Pπγ4t/8ηl

（1）操作压力越大，滤速越快，故常采用加压或减压滤过法

（2）滤液粘度大则滤速慢，故采用保温滤过。

（3）滤材中毛细管半径越小滤过阻力越大，常采用活性炭打底（滤饼）减少阻力。

（4）滤速与滤层厚度成反比，滤饼量越厚，阻力越大。采用预滤过方式减少滤渣厚度。

3、提高滤过效率，使用助滤剂

常用的助滤剂有：纸浆、硅藻土、滑石粉、活性碳等。保持孔隙率，减少阻力。

助滤剂的加入方法：①先在滤材上铺上一层助滤剂，然后开始过滤。②将助滤剂混入待滤液中

二、滤过器：

1、 砂滤棒：用于低粘度液体，易脱沙，吸附药液强，难于清洗，改变PH 。----粗滤

2、 垂容玻璃滤过器：3号常压，4号减压加压，6号无菌（G6），无脱落，无吸附，易清洗，不改PH。------精滤或膜滤前预滤

3、 微孔滤膜：易堵塞，易破碎。

 需要热压灭菌的水针剂、输液的滤过。其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度。

常用0.6μm和0.8μm孔径的滤膜。

 用于热敏性药物的除菌滤过，如胰岛素、辅酶A、ATP、细胞色素C、血清蛋白、丙种球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔径的滤膜

 微孔滤膜针头滤过器，用于静脉注射，防止微粒或细菌注入体内。

 菌检。

4、醋酸纤维素膜：用于无菌滤过。

第五章 液剂

第一节 概述

概念：将药物分散在液体分散介质（溶剂）制成的内服或外用液剂。

特点：分散度大、药效快；

可减少某些药物的刺激性；

给药途径多，使用方便；

便于分取剂量，老幼服用方便。

缺点：分散度大、易引起药物的化学降解；水性药液容易霉变；携带、运输和贮存都不方便。

质量要求：

①浓度准确。

②均相液体药剂应澄明，非均相液体药剂的药物微粒应分散均匀。

③口服液体药剂应外观良好、口感适宜；外用液体药剂应无刺激性。

④应具有一定的防腐能力，保存和使用过程中不应发生霉变。

分类： 1、均匀相液剂：低分子溶液剂、高分子溶液剂

2、非均匀相液剂：溶胶剂、混悬剂、乳剂。

液剂的分类

（一）按分散系统分类

1.均匀相液剂：为均匀分散体系，外观上是澄清溶液。

如：①低分子溶液，＜1nm 微粒；

②高分子溶液，如明胶溶液，胃蛋白溶液。均属于热力学稳定体系。

2.非均匀相液剂：药物以分子聚集体（微粒或微滴）形式分散于液体介质中形成的不稳定的多相分散体系，为热力学不稳定体系。如：

（1）溶胶剂（疏水胶体溶液）：药物的胶态微粒1～100nm。

（2）乳剂：药物的微滴＞100nm。

（3）混悬剂：药物的微粒＞500nm。

（二）按给药途径分：口服与外用两类液剂。

1.内服液剂如合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、滴剂等。

2.外用液剂

（1）皮肤用液剂如洗剂、搽剂、涂膜剂等。

（2）五官科用液剂如洗耳剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、涂剂等。

（3）直肠、阴道、尿道用液剂如灌肠剂、灌洗剂等。

PS：涂剂系指含原料药物的水性或油性溶液、乳状液、混悬液，供临用前用消毒纱布或棉球等柔软物料蘸取涂于皮肤或口腔与喉部黏膜的液剂。

搽剂系指原料药物用乙醇、油或适宜的溶剂制成的液剂，供无破损皮肤揉擦用。

涂膜剂系指原料药物溶解或分散于含成膜材料的溶剂中，涂搽患处后形成薄膜的外用液剂。

洗剂系指含原料药物的溶液、乳状液或混悬液，供清洗无破损皮肤或腔道用的液剂。

第二节 液剂的溶剂和附加剂

一、液剂常用溶剂：

(一)、极性溶剂： 1、水：不稳定，易霉变

2、甘油：有保湿、滋润。无水甘油有刺激，含水10%无刺激性，

含甘油30%以上有防腐作用。

3、二甲基亚砜：（DMSO）：能与水、乙醇等溶剂任意混合，溶解范围广，

有“万能”溶剂之称。具有皮肤给药的促渗作用。对皮肤有刺激性。

(二)、半极性溶剂：1、乙醇：20%以上有防腐作用。易挥发、易燃烧。

2、丙二醇：毒性小，无刺激性。与水的混合溶剂能延缓许多药物的水解，增加稳定性。

3、聚乙二醇PEG：300—600 ，对易水解药物有一定的稳定作用。

(三)、非极性溶剂：水中难溶解或不稳定的药物，可选用非极性溶剂。大多作外用液剂的溶剂。脂肪油（麻油、豆油、花生油）、液体石蜡、醋酸乙酯等。

 液体药剂处方组成：药物、溶剂、附加剂

 附加剂：防腐剂、芳香矫味剂、着色剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、润湿剂、助悬剂、絮凝剂、反絮凝剂、抗氧剂。

二、液剂的防腐：防腐剂：

1、苯甲酸与苯甲酸钠：内服、外用均可，用量0.03%～0.1%，在酸性溶液中抑菌效果较好，

最适PH值4，苯甲酸钠在水中易溶，与尼泊金联用防发霉、发酵。

②用量与pH有关；

③苯甲酸防止发酵的能力较尼泊金强，但防霉菌作用较尼泊金弱。

0.25 % 的苯甲酸与0.05%～0.1 %的尼泊金合用，可防止霉变与发酵，

适用于中药液剂；

2、羟苯酯类：对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类） ，尼泊金甲酯、乙酯、丙酯、丁酯。

本类防腐剂在酸性溶液中作用加强，对大肠杆菌作用最强。

内服、外用制剂均可，表面活性剂能降低其抑菌能力。

②羟苯脂类中，丁酯抑菌活性最强，溶解度最低；

3、山梨酸：在酸性溶液中抑菌效果较好，对霉菌和酵母菌作用强。

①具有防腐作用的部分是分子态的山梨酸故使用时的pH应为4；

②与其他防腐剂合用具有协同作用。

4、苯扎溴铵：新洁尔灭①阳离子表面活性剂，外用消毒防腐剂，酸性和碱性溶液中稳定，耐热压。②无刺激性及对器具的腐蚀作用。

5、醋酸氯已定，醋酸洗必泰广谱杀菌剂。

6）其他防腐剂：30%以上甘油溶液、0.05%薄荷油、0.01～0.05%桉叶油、0.01%桂皮油等

三、液剂的矫味与着色：

矫味剂：1、甜味剂 2、芳香剂 3、胶浆剂 4、泡腾剂

 液体药剂的矫味

1.甜味剂：天然与人工合成两类，果汁糖浆即能矫味也能矫臭

：蔗糖、单糖浆、橙皮糖浆；甜菊苷；糖精钠；阿斯帕坦（蛋白糖、天冬甜精）

2.芳香剂：天然与人工合成两类。

天然香料：柠檬、薄荷、桂花等提取

人工合成香精：苹果香精、香蕉香精

3.胶浆剂：干扰味蕾的味觉而矫味：羧甲基纤维素钠、海藻酸钠

4.泡腾剂：CO2能麻痹味蕾起矫味的作用：碳酸氢钠与有机酸（酒石酸）

 着色剂：

1、天然色素：多供内服制剂选用：胡萝卜素、氧化铁

2、合成色素：内服---苋菜红、柠檬黄、胭脂红

外用—伊红、品红、美蓝

第三节 溶液型液剂

 溶液剂：低分子药物溶解于溶剂中形成的澄明液体，可口服外用。

常见的溶液型制剂：溶液剂、芳香水剂、甘油剂、糖浆剂等

（一） 溶液剂的制备方法

1.溶解法：溶解法制备过程：药物称量 → 溶解 → 滤过 → 质检 → 包装 → 成品

注意点：

（1）溶解时，取1/2-3/4总量的溶剂

（2）溶解度小的药物或附加剂先行溶解

（3）难溶性药物采用适当方法增加其溶解度（加助溶剂等）

（4）通过滤器加溶剂至全量

（5）非水溶剂，应注意容器的干燥

2.稀释法：系指将药物先制成高浓度溶液（或制成贮备液），再用溶剂稀释至所需要的浓度即得。

3.化学反应法

（二）溶液剂制备时应注意的问题

1.采用粉碎、搅拌、加热方式增加药物的溶解速度

2.易氧化药物：1）冷溶2）先加入抗氧剂

3.易挥发药物最后加入

 质量要求：含量准确、澄明、稳定、色香味

一、溶液剂：药物溶解于溶剂中形成的均匀分散的澄清液剂，指低分子溶液。溶解法和稀释法

二、糖浆剂：指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。含蔗糖量应不低于65%

单糖浆：纯蔗糖的近饱合水溶液，浓度为85%(g/ml) 、.7%(g/g) 。

制备：1、热溶法 2、冷溶法 3、混合法：适于制备含药糖浆

注意：含乙醇可加甘油助溶，药物为水性浸出制剂，需纯化后加入。

特点：（1）掩盖药物不良的嗅味、作助悬剂

（2）高浓度糖浆剂自身具有抑菌作用（渗透压大）

（3）低浓度糖浆剂易染菌，需加入抑菌剂

三、芳香水剂：指芳香挥发性药物(挥发油多)的饱合或近饱合水溶液。

浓芳香水剂：用乙醇和水制成的含大量的挥发油的溶液。

制备：溶解法、蒸馏法、稀释法

质量要求：澄明、有原药物气味，不得有异臭、沉淀和杂质。

第四节 溶胶剂

溶胶剂：指固体药物分散在水中形成的非均匀分散的液剂。

属于溶胶剂的有：胶体蛋白银、胶体金溶胶等。双电层结构

一、溶胶的性质：1、光学性质：丁铎尔效应 2、电学性质：界面动电现象“电泳”、“流动电位”。

3、运动学性质：布朗运动 4、稳定性：热学不稳定体系

溶胶对电解质特别敏感，加入亲水性高分子溶液，使溶胶剂具亲水胶体所性质而增加稳定性，这种胶体称保护胶体。

二、溶胶的制备：分散法、凝聚法

1.分散法： 1）机械分散法 ; 2）胶溶法; 3）超声分散法

2.凝聚法： 1）物理凝聚法 ; 2）化学凝聚法

第五节 高分子溶液剂

高分子溶液剂：高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液剂。热力学稳定体系

一、高分子溶液的性质：1.高分子电解质水溶液带电（可正可负）；

2.亲水性高分子溶液渗透压较低分子高

3.高分子溶液的黏度与分子量

 高分子溶液的粘性在低浓度时与浓度无关，并可通过粘度法测高分子的分子量，［η］＝KMa

4.高分子的溶剂化是高分子溶液稳定的主要原因，影响高分子溶液稳定性的因素有：

盐析：由于电解质的强烈水化作用使高分子化合物凝聚的过程。主要是阴离子起作用。

陈化：高分子溶液在放置过程中自发凝结而沉淀的现象。

絮凝：由于盐类、PH、絮凝剂影响，使高分子化合物凝结的现象 。

溶液中加入脱水剂如乙醇、丙酮等，可使其溶解性能降低，脱水析出。

二、制备：溶胀 明胶：先吸水溶胀； MC：溶于冷水中； 淀粉需加热60-70℃；胃蛋白酶撒于水面

第六节 混悬剂

一、概述：

1.混悬剂：指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液剂。

2.制成混悬剂的条件

（1）难溶性药物、剂量超过了药物的溶解度而不能以溶液剂形式应用的药物；

（2）两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；

（3）未了达到缓释的目的；

（4）毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。

3.混悬剂的质量要求

（1）药物化学性质稳定；

（2）混悬剂中微粒大小符合制剂要求；

（3）粒子的沉降速度应很慢，具有良好的再分散性；

（4）有一定的黏度；

（5）外用混悬剂应容易涂布。

二、混悬剂的物理稳定性：混悬剂为热力学不稳定体系。一般为0.5～10μm

(一)、混悬粒子的沉降速度：服从Stoke定律 V＝ 2r 2（ρ1－ρ2）g/9η；沉降速度↑稳定性↓

延缓微粒沉降速度的方法：①减小微粒的半径r（V与r2成正比）

②增加混悬剂的粘度η（反比），可加入助悬剂

③减小微粒与分散介质的密度差（ρ1－ρ2）。

(二)、微粒的荷电与水化：疏水性药物水化作用弱，对电解质更敏感。亲水性反之。

(三)、絮凝与反絮凝：加入适当电解质使ζ电位降低，在20—25mV内，使混悬剂处于稳定状态。

 加入的电解质为絮凝剂。

 混悬剂处于絮凝状态的特点：沉降速度快、有明显的沉降面、沉降体积大、

经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。

 常用的絮凝剂有：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐等。

 使混悬剂的絮凝状态变为非絮凝状态的过程为反絮凝。加入的电解质为反絮凝剂。

(四)、结晶增长：加入抑晶剂阻止结晶的溶解和生长，保持物理稳定性。

（五）分散相的浓度和温度

分散相的浓度增大，稳定性降低。

温度变化影响药物的溶解度与溶解速度同时影响微粒的沉降速度、沉降体积，使稳定性下降。

三、混悬剂的制备：

分散法：对于质重、硬度大的药物，可采用水飞法制备。加液研磨法：药：液＝1：0.4～0.6

凝聚法： 1）化学凝聚法：生成不溶性化合物，稀反应液，快速搅拌得微粒

2）物理凝聚法：微粒结晶法（例：混悬型醋酸可的松滴眼液）

四、混悬剂的稳定剂：助悬剂、润湿剂、絮凝剂（降低ζ电位）与反絮凝剂（使微粒Zata电位增加）

(一)、助悬剂：增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒的亲水性的附加剂。

1、 低分子助悬剂：甘油、糖浆剂

2、 高分子助悬剂：(1)、天然：阿拉伯胶类、西黄蕃胶、海藻酸钠等

(2)、合成：纤维素类；MC、CMC-Na、HPMC

3、触变胶：加入触变胶使混悬剂具有触变性，这种混悬剂使用时用力振摇，混悬剂由凝胶状（不流动）变为溶胶状（流动）。不用时静置状态下为凝胶状，可降低粒子的沉降速度使混悬剂稳定。

4、硅皂土

(二)、润湿剂：使疏水性药物微粒被水湿润的附加剂

常用润湿剂：吐温80、苄泽、卖泽、磷脂、泊洛沙姆等

表面活性剂的HLB值7～11，溶解度适当

(三)、絮凝剂与反絮凝剂：增加混悬剂稳定性；絮凝和反絮凝所用电解质相同。

五、混悬剂的评价：

(一)、微粒大小的测定： 常用方法：显微镜法、库尔特计数器

(二)、沉降容积比（F）的测定：沉降物的容积与沉降前的容积之比。F越大混悬剂越稳定，F在0---1即：F ＝ Vu/V0 =Hu/ H0--- H0：沉降前（均匀混悬剂高度）；Hu：静置一定时间后沉降

物

高

度

。

(三)、絮凝度（β）的测定：β越大，絮凝效果越好，混悬剂越稳定。

(四)、重新分散试验 ：通过转动或振摇，容器底部的沉降物分散的越快，说明再分散性好。

(五)、流变学测定： 塑性或假塑性流体，能有效的降低微粒的沉降速度。

第七节 乳剂

一、概述：系指互不相溶的两种液体混合，其中一种液体以微滴形式分散于另一种液体中形成的非均相液体分散体系，称为乳剂。乳剂是一种热力学不稳定体系。

乳剂在0.1—10um之间，<120nm称微乳，白色。 可用稀释法、电导法、染色法鉴别。

分类：0.4—10μm普通乳剂；0.1-0.5μm亚乳剂（如静脉注射乳剂）；＜0.1μm微乳---按分散相大小分

按分散相与分散介质性质分：水包油型；油包水；复合型O/W/O;W/O/W

PS:特点：①液滴的分散度高、吸收快、药效好，生物利用度高。

②油性药物的乳剂：剂量准确，服用方便。

③O/W型乳剂：可掩盖不良味道

④外用乳剂：：改善皮肤、黏膜的透过性，减少刺激。

⑤静脉注射乳剂：体内分布快、有靶向性。

二、乳化剂种类：

1、表面活性类：阴离子型：十二烷基硫酸钠；非离子型：Tween、Span、卖泽、平平加，泊洛沙姆

2、天然乳化剂：阿拉伯胶类、明胶、卵黄 需加防腐剂。

3、固体微粒乳化剂：O/W：氢氧化镁、氢氧化铝 ；W/O：氢氧化钙、氢氧化锌

4、辅助乳化剂：(1)增加水相粘度：MC、CMC-Na、阿拉伯胶等

(2)增加油相粘度：硬酯醇等

乳化剂选择：1、根据乳剂类型选；2、乳剂给药途径；3、乳化剂的稳定性；

4、混合乳化剂：加权平均值

三、乳剂形成的必要条件：

1、 加入适宜的乳化剂，降低水、油两相液体的表面张力，形成乳剂

2、形成牢固的乳化膜：①单分子乳化膜：表面活性剂形成的膜 ②多分子乳化膜：亲水性高分子

③固体微粒乳化膜：化合物

3、提供乳化所需的能量：搅拌研磨，强烈振摇

4、有适当的相比：（油相、水相、乳化剂）分散相浓度一般在10%—50%之间

PS：决定乳剂类型的因素：①乳化剂的性质：主要因素，HLB大的可形成O/W型乳剂

②相体积比：内相体积在10%—50%时，乳剂较稳定；

当内相容积超过74%时，乳剂就转型或被破坏。

四、乳剂的制备：

1、油中乳化剂法：干胶法（乳化剂先与油混合，再加水乳化）

2、水中乳化剂法：湿胶法（乳化剂先与水混合，再加油乳化）

3、机械法 4、微乳制备 5、复合乳制备

五、乳剂的变化：1、分层：由于密度差，50%减少分层 2、絮凝：电解质和离子型乳化剂的存在

3、转相 4、合并和破坏

六、乳剂在药剂学中的应用：

液体药剂—口服、外用；注射剂—肌肉、静脉注射；栓剂；软膏剂；气雾剂

七、乳化剂基本要求

乳化力强；安全（毒副作用与刺激性小）；稳定（化学稳定性与生物稳定性好）

八、乳剂的稳定性：热力学不稳定的非均相分散体系

常发生如下变化：

分层：由于密度差（乳滴大小、乳化膜没有变）——可逆过程——振摇可恢复

絮凝：乳剂合并的前奏——振摇可恢复；转相：O/W型乳剂～W/O乳剂

合并或破坏：影响因素——乳滴的大小与均匀性；乳化膜的牢固程度；温度、光照、微生物等

酸败：受外界因素影响，发生化学或生物学变化。

九、质量评价：

（一）乳剂粒径大小的测定（乳滴）

1、方法：显微镜测定 、库尔特计数法 、激光散射光谱法 、透射电镜法

2.稳定性评价用粒径变化作指标

（二）分层现象的观察

分层过程的快慢是衡量乳剂稳定性的重要指标。

（三）乳滴合并速度的测定

（四）稳定常数的测定 ：越小越稳定

第六章 注射剂与滴眼剂

第一节 注射剂

一、定义与分类：指药物制成的供注入体内的灭菌溶液，乳浊液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。

按分散系统分类：1、溶液型注射液 2、混悬型注射液 3、乳剂型注射液 4、注射用无菌粉末

二、注射剂特点：

 药效迅速作用可靠、适于不宜口服的药物和不能口服药物的病人，发挥局部定位作用，可产生定向作用。

 使用不方便且注射疼痛；研究和生产过程复杂；安全性低于口服制剂

三、注射霁剂质量要求：质量合格

1、无菌 ：不得含有任何活的微生物 ；2、无热原：特别是剂量大的、供静脉注射及脊椎腔注射的

3、澄明度：溶液型不得有肉眼可见的浑浊或异物。4、安全性：不应对组织产生刺激或发生毒性反应 。

5、PH ：4-9 ；6、渗透压 （脊椎腔内注射必须等渗，输液应等渗或稍偏高）

7、不溶性微粒（≥100ml的注射液中 每1ml含10μm以上的微粒≤20粒；25μm以上的粒子≤2粒）

8、稳定性：保证产品在贮存期内安全、有效；9、降压物质：必须符合规定，以保用药安全

四、注射剂给药途径：

1、静脉5-50ml;静脉滴注≥100ml （油溶液、混悬液不可静脉注射；静脉注射剂不可加抑菌剂）

2、脊椎腔<10ml （椎管注射液，只能是水溶液和等张溶液，不添加抑菌剂）

3、肌内<5ml （1—5ml,水、油、混悬、乳剂）

4、皮下1-2ml （真皮与肌肉之间）

5、皮内<0.2ml（表皮和真皮之间）常做过敏性实验。

第二节 注射剂的溶剂与附加剂

一、注射用水：（药典规定）蒸馏水或去离子水再蒸馏制得的水，无热原。内毒素<0.25EU，PH5.0-7.0

 注射用水的质量要求：①必须通过细菌内毒素（热原）检查；②蒸馏水的一般检查项目（pH值；氨含量、氯化物、硫酸盐与钙盐、盐与亚盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属）

热原：是微生物产生的内毒素，由磷酯、脂多糖、蛋白质组成的复合物，脂多糖具有强热原活性。

1、高温破坏 2、被吸附性 3、可滤过性 4、不溶性与不挥发性

5、不耐酸碱性---被强酸、强碱、强氧化剂破坏

污染热原途径： 从注射用水，其他原辅料中，容器、用具、管道和设备等，环境，输液器带入。

除热原方法：高温法（针筒。其他玻璃器皿干热250℃，30min）；

酸碱法（玻璃器具、用具，用洗液或稀NaOH液处理）

吸附法（注射液---吸附剂：0.1%--0.5%活性炭-脱色、助滤；白陶土

滤过法（注射液----交联葡聚糖凝胶滤过、反渗透法滤过、超滤法滤过。

热原检查法：家兔法（体内热原试验法）；鲎试剂法（对革兰氏阴性菌以外的内毒素不灵敏）

 注射用水制备方法：

原水的处理方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法

PS：纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。不得用于注射剂的配制。

2.注射用水：纯化水经蒸馏所制得的水。也称无热原水。可用于注射剂的配制。

3.灭菌注射用水：注射用水经灭菌所制得的水，是无热原、无菌的水。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。

纯化水：生产中用作普通药物制剂的溶剂

1、蒸馏法：我国法定方法，用一次蒸馏水或去离子水，即已纯化过的水。

小量生产：塔式蒸馏器； 大量生产：多效蒸馏器

2、反渗透法：设备简单，节省能源和冷却水。美国药典收载。

 注射用水的收集与保存：80℃以上保温；65℃以上保温循环，或4℃以下存放，

必须使用新鲜注射用水，储存不超过12小时。

二、注射用油：（油只用于肌肉注射）芝麻油、大豆油、茶油 避光

 精制并干热灭菌后用（150-160℃、1-2h）

 符合药典要求：无异臭、无酸败味、色泽不得深于黄色6号标准比色液、10℃应保持澄明。

符合碘值126-140（控制不饱和脂肪酸含量）、酸值不大于0.1（控制游离脂肪酸含量）、

皂化值188-195（控制油中游离与结合脂肪酸含量。）------以上3个评定注射用油的重要指标

三、其他注射用溶剂：1、水溶性非水溶剂：乙醇、甘油、1,2-丙二醇、PEG300、400 一般都<50%

2、油溶性非水溶剂：苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺

四、注射剂的附加剂：目的---增加溶解性和稳定性；减少疼痛和抑菌；常用附加剂如下：

1、PH调节剂：盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和磷酸缓冲液。---增加溶解性和稳定性；减少刺激

2、表面活性剂：Tween 80，泊洛沙姆188，卵磷脂，作为增溶、润湿、乳化。

3、助悬剂：明胶、MC、CMC-Na，用于混悬型注射剂。

4、延缓氧化的附加剂：①抗氧剂：焦亚硫酸钠(酸性)、亚硫酸氢钠(中性)、硫代硫酸钠(碱性)

②螯合剂：EDTA-2Na③惰性气体：CO2

5、等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖

6、局部止痛剂：苯甲醇、三氯叔丁醇 、利多卡因、盐酸普鲁卡因-----用于肌肉和皮下

7、抑菌剂：苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞 静脉、脊椎不得加抑菌剂，一次>5ml 慎加

多剂量装的注射液，采取低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，应加入适宜的抑菌剂。

8、其他：稳定剂、填充剂、保护剂

第三节 注射剂的制备

一、注射剂的工艺流程与环境要求：1、无菌无热原 2、澄明度

工艺流程：容器的处理、注射液的配制、滤过、灌封、灭菌、检漏、质量检查、印字包装

二、注射剂的容器及处理：耐酸碱，为中性，耐热，膨胀系数小，熔点低易熔封。

玻璃容器处理：检查—切割—圆口—安瓿的洗涤—干燥或灭菌

1、安瓿：耐酸性、耐碱性和中性检查，我国规定用刻痕色点易折安瓿。

洗涤：蒸瓶和清瓶，灌入纯水100℃ 30min，提高化学稳定性。

①甩水洗涤法：5ml以下 ②加压气水喷射洗涤法：10ml以上

③干燥或灭菌：一般：120-140℃烘箱干燥，电热红外线隧道式烘箱；

无菌：180℃干热，存放时间不应超过24小时。

2、小玻璃瓶：洗瓶机刷洗，再用注射用水冲洗，160—170℃2—4小时干热灭菌。

3、大玻璃瓶：(1)重铬酸钾清洁洗涤：旧瓶或长期未严封的新瓶

(2)碱液洗涤：能消除细菌和热原，适于新瓶及洁净度较好的瓶。

(3)水洗：新瓶出炉立即密封待用，用注射用水冲洗即可。

对环境洁净度的要求：①容器的干燥、灭菌应在控制区内进行；冷却应在洁净区内进行。

②注射液的精滤、灌封、封口也应在洁净区内进行。③可灭菌的产品可在控制区操作。

三、注射液的配制：(一)、投料 (二)、配液 ：浓配、稀配(多数、需无澄度问题)

流程：原辅料的准备—配制—滤过—灌封—灭菌—质量检查

配液方法 ：浓配法、稀配法（质量好的药物）----活性炭在酸性溶液中吸附强

配液用注射用水贮存时间不得超过12小时；注射用油应150-160℃，1-2小时灭菌，冷却后配制。

四、注射液的滤过：1、垂熔玻璃滤器：精滤或膜滤器前的预滤。

2、微孔滤膜滤器：醋酸纤维膜、纤维膜、聚四氟乙烯膜

0.65—0.8um滤膜，作一般注射液精滤。0.22um 0.30um可除菌

五、注射液的灌封：灌装、封口---必须严格控制灌封室环境的洁净度

六、注射剂的灭菌和检漏：流通蒸汽(热不稳)、热压灭菌(一般)、干热灭菌(油为溶剂)

 不耐热品种：1-5ml安瓿、可用流通蒸汽100℃ 30min灭菌；10-20ml安瓿100℃ 45min灭菌

对热不稳定产品可适当缩短时间，如维生素C、地塞米松磷酸钠等，缩短为15min.

 耐热品种：115℃ 30min热压灭菌，按F0＞8，验证灭菌效果。检漏：灭菌检漏两用灭菌器

七、注射剂的质量检查：装量、澄明度、无菌检查、热原或内毒素、鉴别、pH值测定、

毒性与刺激性实验、降压物质检查以及特定的检查项目。

第四节 输液 （静脉滴注）

一、质量要求：1、除无菌外，需无热原。 2、PH值尽量与血浆的PH值相似

3、渗透压为等渗或稍偏高渗 4、不得添加抑菌剂和止痛剂

5、澄明度要求更严格，还需做微粒检查。

二、输液的制备：一般用浓配，配制药液至灭菌4h内完成。

三、渗透压的调节与计算：1、冰点降低法 2、氯化钠等渗当量法

五、输液的种类：糖类、氨基酸类、脂肪类静脉注射脂肪乳类、维生素和微量元素类

1、电解质输液： 2、营养输液 3、血浆代用品

葡萄糖注射液：主药、1%盐酸(减少聚集，除去沉淀)，一般PH3.8-4.0 ，灭菌后冷水立即降温

右旋糖酐注射液：主药、氯化钠，加活性碳除热原，112℃ 30min 。粘度大，较高温度下滤过

静脉用脂肪乳剂：主药、大豆油、甘油(渗透压调节剂)，旋转式热压灭菌121℃ 15min。4-10℃

注射液举例：

VC注射液：维生素C、碳酸氢钠(调PH)、亚硫酸氢钠(抗氧剂)、EDTA。100℃流通灭菌15min

已烯雌酚注射液：主药、苯甲醇、油溶液，150℃干热灭菌。

第五节 注射用无菌粉末及冻干制品

一、注射用无菌粉末：关键是原料药的精制，应通过精制达到无菌要求。乙醇作为重结晶溶剂。

使用前用无菌注射用水溶解。

适用范围：水中不稳定的药物、不能在溶液中加热灭菌的药物（热不稳定），如抗生素类、酶制剂、血浆等生物制剂。必须在无菌条件下进行。

二、注射用冻干制品：应在低共熔点或玻璃化温度以下10-20℃，

冷冻干燥的工艺过程 ：测定产品的低共熔点→预冻 →升华干燥→再干燥

出现的异常现象：1、含水量偏高 2、喷瓶 3、产品外观不饱合或萎缩成团粒

注射用阿糖苷：主药、5%氢氧化钠(调PH值)，活性碳，G6或微孔滤膜除菌，冷冻干燥无菌下熔封。

 无菌分装产品：水中特别不稳定的药物

 注射用冷冻干燥产品：对温度敏感的药物

 渗透压的调节：等渗液→0.9%NaCl溶液； 肌肉注射：为0.45%～2.7%的溶液

常用调整方法：冰点降低法→计算将药液调整为等渗溶液需加入等渗调节剂的量

公式：W=（0.52-a）/ b

W : 配成等渗溶液中需加等渗调节剂的量（%，g/ml）

a : 未经调整的药物溶液（1%）冰点下降℃数；

b : 1%等渗调节剂溶液的冰点下降℃数，若用氯化钠为等渗调节剂，则b=0.58.

第七节 滴眼剂

一、概述：专供滴眼用的澄明溶液或混悬液。通常以水为溶剂，极少用油。

二、影响吸收的因素：

1、药物性质：既能溶水，又能溶油易透过角膜。2、表面张力小：易透过角膜

3、粘度：增加可延长接触时间 4、刺激性 5、泪液 6、消除 7、pH值

三、滴眼剂的质量要求与制备：

1、无菌：外伤治疗或手术用必须无菌 2、澄明度 3、PH：5.0—9.0

4、渗透压：相当于0.5—1.5% 氯化钠渗透压 5、粒度：不得有超过50um粒子，15um以下>90%

制备：用于外伤和手术不应加抑菌剂，一般可加抑菌剂，每包<10ml

四、滴眼剂的附加剂及在处方设计中需注意的问题

(一)、PH调节剂：1、磷酸盐缓冲液 2、硼酸盐缓冲液(磺胺类) 3、硼酸溶液(麻药)

(二)、渗透压调节剂：氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂

(三)、抑菌剂：苯汞、苯扎氯铵、洗必泰、三氯叔丁醇(弱酸)、苯氧乙醇(绿脓杆菌)、

尼泊金酯(弱酸)、山梨酸(真菌)

(四)、粘度调节剂：MC、PVA、PEG、PVP

(五)、处方举例：0.25%氯霉素滴眼液：主药、氯化钠(调渗透压)、羟苯甲酯 100℃30min

总结：注射用水配制后12小时内使用，注射剂灌封后12小时内灭菌，灭完菌的安瓿应在24小时内使用，输液配制药液至灭菌4h内完成。

羧甲基纤维素钠CMC-Na 羟丙基纤维素HPC 聚维酮为PVP 交联聚维酮CPVP

交联羧甲基纤维素钠CC-Na 羟丙甲纤维素HPMC 聚乙烯PVA 聚乙二醇PEG 羧甲基淀粉钠CMSNa 羟丙甲纤维素酞酸HPMCP 乙基纤维素EC 甲基纤维素MC

第七章 散剂 颗粒剂 胶囊剂 滴丸剂及微丸

一、固体剂型的吸收过程：散剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>丸剂

二、药物从固体剂型中的溶出速率与药物粒子的表面积、溶解度、在溶出介质中的浓度梯度成正比

固体剂型的溶出：Noyes-Whitney 方程

第二节 散剂

一、散剂的含义、分类与特点：

散剂：指一种或数种药物经粉碎并均匀混合制成的粉末状制剂，可供内服或外用。

特点：①比表面积大、易分散、起效快 ②外用有保护和收敛作用

③工艺简单，剂量易控，便于婴儿服用 ④贮运、携带较方便。

二、散剂的制备：物料---前处理---粉碎---过筛---混合---分剂量---质检---包装---成品

混合影响因素：组分比例；组分堆密度；组分吸附性与带电性；含液体与易湿组分

(一)、粉碎与过筛：

1、球磨机：投料量为筒的15%--20%，圆球加入量30—35%。临界转速的75%。

2、流能磨：适于抗生素、酶、低熔点及不耐热物料粉碎，粉碎分级同时进行，5um以下极细粉。

一般散剂：细粉 ；难溶、收敛剂、吸附、儿科、外用：最细粉； 眼膏剂：极细粉.

(二)、混合：临界转速30—50%

影响混合质量的因素：

1、组分的比例 ：等量递加混合法 2、组分的堆密度 3、组分的吸附性与带电性

4、含液体或易湿组分：有液体组分可用吸收剂：磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖，

含结晶水可用等摩尔无水物代替。本身吸湿迅速混合，混合吸湿不应混合。

5、含可形成低共熔混合物的组分：不利混全，有利于药效发挥。液化的共熔物可吸收、分散。

(三)、分剂量：目测法、重量法、容量法。 机械化多用容量法。

(四)、散剂的质量评定：1、外观均匀度 2、干燥失重<2.0% 3、装量差异 另卫生学检查

(五)、散剂的吸湿：成为散剂制备工艺研究的重要内容。

临界相对湿度CRH：水溶性药物迅速增加吸湿量时的相对湿度。水溶性药物均有固定的CRH。

水溶性混合时：CRHAB =CRHA * CRHB 与各组分的比例无关，Elder假说。

水不溶性药物无特定的CRH，仅是表面吸附水蒸汽，混合时，吸湿量具有加和性。

倍散：在剂量小的毒剧药中添加一定量的填充剂制成的稀释散。10倍(0.1-0.01g)、100倍(0.01-0.001g)

1000倍(0.001g以下) 。1000倍散应逐级稀释。稀释剂：乳糖、糖粉、淀粉、糊精等 配研法

第三节 颗粒剂

一、颗粒剂：药物与适宜的辅料制成的干燥颗粒状制剂。分可溶性、混悬性、泡腾性颗粒剂。

特点：使用方便，可直接吞服，也可冲水引用；药效较快，性质稳定，易于储存运输，生产工艺简单。缺点：易吸湿。

二、颗粒剂的制备：制软材(黏合剂加入量：手握成团，轻压即散)→制粒→干燥→整粒与分级→包衣

三、颗粒剂的质量检查：外观；粒度；干燥失重<2%；溶化性；装量差异 另外：均匀度、释放度

第四节 胶囊剂

一、胶囊剂：指将药物盛装于硬质空胶囊或具有弹性的软质胶囊中制成的固剂。分硬、软、肠 特点：①掩盖药物不良嗅味或提高药物稳定性 ②药物生物利用度较高 ③可弥补其他剂型的不足

④可延缓药物的释放⑤可定位释放（口服肠溶、口服结肠靶向、直肠、阴道等胶囊）

 不宜制成胶囊剂的药物：①药物的水溶液或稀乙醇溶液； ②风化性药物

③吸湿性很强的药物； ④易溶性的刺激性药物

二、胶囊剂的制备：1、硬胶囊：明胶，加增塑剂甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC ,10000级，平口套合。

2、软胶囊：可塑性和弹性，由明胶、增塑剂、水比例确定。干明胶：干增塑剂=1：0.4-0.6

液体药物含水5%或为水溶液、挥发性，醇酮醛等不宜制成软囊。多为固药混悬在油性或PEG中。

制备方法：1、滴制法 2、压制法

3、肠溶胶囊：1、明胶与甲醛作用生成甲醛明胶，只在肠中溶解 2、明胶壳表面涂肠溶衣

三、胶囊剂的质量评定：1、外观 2、水分<9.0% 3、装量差异

4、崩解时限与溶出度检查：硬胶囊30min崩解；软件囊1小时崩解。

第五节 滴丸剂与微丸

滴丸剂：指固体或液体药物与基质加热熔化混合后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝成形。

 基质：水溶性：PEG类、肥皂类、硬脂酸钠及甘油明胶

脂溶性：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、轻化植物油

 滴丸质量要求:

1、外观 2、重量差异 3、溶散时限

 工艺流程：

药物与基质加热熔融混匀→滴入冷却剂→冷却→洗丸→干燥→选丸→（包衣）→质检→分装

微丸：指由药物和辅料组成的直径小于2.5mm的圆球状实体。一般填于硬胶囊、袋装或制成片剂。

药物粉碎过筛混合→制颗粒→干燥→（包衣）

第八章 片剂

 片剂的概念和特点

1、概念：药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。

2、特点：①固剂稳定、量准、类型多、应用广；②生产机械化、贮输、携带、方便、成本低；

③吞服有困难（小儿、昏迷病人）、生物利用度差。

3、片剂分类：普通压制片（素片）；包衣片（糖衣片、薄膜衣片）；泡腾片；咀嚼片；多层片；舌下片；口含片；植入片；溶液片；缓释片。

 片剂的辅料

一、填充剂：增加片剂重量与体积以利成形。片重≤100mg 应加。

1、 淀粉：最常用，便宜，可压性差，不宜单独用，与糖粉、糊精等合用增加粘性和片剂硬度 。

还有粘合、崩解作用。（淀粉—填充；淀粉浆—粘合；干燥粉—崩解）

2、 预胶化淀粉：又称可压性淀粉，水中部分可溶性，良好流动性，优良填充剂，可压、润滑、

干粘合、和崩解作用。可用于粉末直接压片。

3、 糊精：微溶水能溶于沸水，防颗粒过硬影响崩解，易出现麻点，水印。粘性大，不单独使用。

4、 糖粉：粘合力强，增加硬度，不影响崩解，易吸湿。除口含片或口溶性片剂外一般不单独用。

5、 乳糖：易溶水，优良填充剂，价格较贵，无吸湿，稳定性可压性都好，可粉末直接压片。

用淀粉：糊精：糖粉=7：1：1代替

6、 甘露醇：无吸湿，溶水，作咀嚼片填充剂。有清凉感，流动性差，价格较贵。常与糖粉配用。

7、 微晶纤维素MCC：不溶水，粉末直接压片，还有润滑、助流、崩解和粘合作用。

8、 硫酸钙：稀释剂和挥发油的吸收剂。

小结：A.粉末直接压片：可用微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉

粉末直接压片法是指不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。

B.可压性淀粉：多功能辅料

二、润湿剂：可使物料润湿以产生足够强度的粘性以利于制成颗粒的液体。

1、蒸馏水 ：（无粘性）常用浆类、醇代替；

2、乙醇：（有粘性）一般30—70%，浓度越高润湿后物料粘性越小，颗粒硬，可出现麻点片。

三、粘合剂：能使无粘性或粘性较小物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。

1、 羟丙甲纤维素HPMC：（常用浓度2%-5%）溶水，崩解迅速，溶出快。

2、 羟丙基纤维素（HPC）：湿法制粒压片和粉末直接压片的粘合剂。

3、 甲基纤维素（MC 水溶性）和乙基纤维素（EC不溶于水，缓控释制剂骨架型或膜控型）

4、 聚维酮PVP：溶水，还可作干粉直接压片的干燥粘合剂。（3%-5%的水溶液或醇溶液用于咀嚼片）

5、 淀粉浆：常用粘合剂、润湿剂，适于对湿热稳定药物。8%-15%，常用10%。冲浆法、煮浆法。

6、 糖粉与糖浆：糖粉为干燥粘合剂，糖浆为溶液粘合剂，10-70%，强酸强碱引起转化。

口含片：50%--70%的蔗糖溶液，5%--20%的明胶溶液

7、 胶浆：粘性强，适于容易松散及不能用淀粉浆制粒的药物。

8、 其他纤维素：MC、CMC-Na 溶水（常用浓度1%--2%）； EC：缓释制剂粘合剂

四、崩解剂：不溶水，吸水膨胀 ----缓控释片、舌下片、口含片、植入片不加入崩解剂。

机理：1、毛细管作用：淀粉及其衍生物，纤维素类衍生物

2、膨胀作用：CMS-Na 3、产气作用：泡腾片

1、 交联羧甲基纤维素钠CCNa— 与CMS-Na合用效果好

2、 羟丙基淀粉：水中膨胀好，常用。

3、 交联聚维酮PVPP：无高粘度凝胶层

4、 低取代羟丙基纤维素L-HPC：吸水膨胀500—700倍

5、 干淀粉（用于不溶或难溶的药物---外加、内加、内外加（最好））

6、 泡腾崩解剂（碳酸氢钠与枸橼酸）：产生CO2，应该防潮。

7、 羧甲基淀粉钠CMS-Na 吸水膨胀300倍，常用2% 。

8、 表面活性剂：吐温80，十二烷基硫酸钠

崩解速度：外加>内外加>内加

溶出速度：内外加>内加>外加

五、润滑剂：1、助流剂 2、抗粘着剂 3、润滑剂 液体润滑、加界润滑、薄层绝缘作用

(一)、疏水性润滑剂：

硬脂酸镁：量大不易崩解、裂片--不宜用于乙酰水杨酸、某些抗生素及多数有机碱盐类的药物片剂。

(二)、水溶性润滑剂： 1、聚乙二醇PEG

2、（月桂醇硫酸镁）十二烷基硫酸镁：能促进崩解溶出

(三)、助流剂： 1、微粉硅胶 （可做粉末直接压片的助流剂）

2、滑石粉（抗粘剂）3、氢化植物油

 片剂的制备（见第四章 药物制剂基本操作）

片剂：直接压片和制粒压片，制粒压片分湿法制粒和干法制粒。

一、湿法制粒压片：原辅料处理、制颗粒、整粒、压片

(一)制颗粒：1、湿法制粒法：一般干燥50-60℃，湿热稳定80-100℃，保留水分3%左右。

2、流化喷雾制粒法：一步制粒，沸腾混合、喷雾制粒、气流干燥一步完成。

3、喷雾制粒法：在热气流中雾化成细微液滴，干燥后得球形颗粒。

4、湿法混合制粒：混合、制软材、分粒与滚圆制粒一次完成。

(二)、压片：1、单冲压片机：小量生产，上冲加压，压力分布不均匀，易裂片。

2、旋转式压片机 3、二次、三次压片机：粉末直接压片 4、多层片压片机

对湿热不稳定的小剂量药物：先溶于适宜的溶剂，再与干颗粒混合，或用空白颗粒法。

二、干法制粒压片：1、滚压法：压成薄片 2、重压法：压成大片

三、直接压片：适于对湿热不稳定的药物，产品崩解和溶出快。

对压片机械改造：1、改善饲粉装置 2、增加预压机构 3、改善除尘机构

 片剂的包衣

一、概述：糖衣、薄膜衣(胃溶、肠溶、不溶)

包衣目的：①控制药物在胃肠道的释放部位、释放速度；②掩盖苦味或不良气味；

③防潮避光、隔离空气以增加药物稳定性；④防止药物配伍变化；⑤改善片剂外观。

二、包衣方法：滚转包衣法、埋管式包衣法、流化床包衣法、压制包衣法

三、包衣材料及包衣过程：

(一)糖衣：1、隔离层：含酸性、水溶性或吸潮性成分必须包。10-15%明胶浆 3—5层

2、粉衣层：增加厚度或消除棱角。 滑石粉 15—18层

3、糖衣层：糖浆 65—75% (g/g) 10—15层

4、有色糖衣：带颜色的糖浆 8—15层

5、打光：川蜡

(二)、薄膜衣、半薄膜衣及肠溶衣

1、薄膜衣：(1) 薄膜衣料：纤维素衍生物(HPMC、HPC、EC)、PEG、PVP、Eudragit E

(2) 增塑剂：丙二醇、甘油、PEG、硅油等

(3) 薄膜衣包衣方法：滚转包衣法、空气悬浮包衣法

2、半薄膜衣：糖衣片和薄膜衣片的结合

3、肠溶衣：材料：CAP、Eudragit L、S 羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCP 锅包衣法、悬浮包衣法

 片剂成型及其影响因素

一、片剂成型：塑性变形和弹性复原

二、影响片剂成型的因素：

(一)、原辅料性质：1、可压性：弹性大，可压性差；可压性强，崩解差，溶出慢。

2、熔点：熔点低，片剂硬度大。 4、粒度

3、结晶形态与结晶水：失去结晶水对压片不利 5、亲水性

(二)、水分：结晶水或颗粒中含有适量的水分是片剂成型不可缺少的因素。 3%左右

(三)、压力： (四)、粘合剂 (五)、崩解剂 (六)、润滑剂

 压片及包衣过程中可能出现的问题和解决方法

一、压片过程：1、松片：调整压力、增加粘合剂

2、裂片：换弹性小辅料，粘合剂不当不足，细粉过多，压力过大，冲头模圈不符。

3、粘冲：含水多，润滑剂不当，冲头粗糙。

4、崩解迟缓：粘合剂太强，压力过大，硬度过大，疏水性润滑剂过多。

5、片重差异过大：颗粒大小不匀，流动性差，下冲升降不灵活，加料斗时多时少。

6、变色或色斑：颗料过硬，混料不匀，接触金属离子。

7、麻点：润滑剂和粘合剂用量不当，颗粒引湿受潮，大小不匀，粗粒或细粉过多，

冲头表面粗糙或刻字太深，机器异常。

二、包衣过程：

1、色泽不匀：片面粗糙，有色糖浆用量过少且未搅匀，温度太高，干燥过快，衣层未干就打光。

2、片面不平：撒粉太多，温度过高，衣层未干就包第二层。

3、龟裂与爆裂：糖浆与滑石粉用量不当，片芯太松，温度过高。

4、露边与麻点：衣料用量不当，温度过高或吹风过早。

5、膨胀磨片或剥落：片芯层或糖衣层未充公干燥，崩解剂用量过多。

 片剂的质量评价

一、外观 二、片重差异：检查含量均匀度的可不检查重量差异

三、硬度与脆碎度＜0.8%：孟山多硬度计和罗许脆碎仪

四、含量均匀度

五、崩解时限：检查溶出度、释放度不检查崩解时限

六、溶出度：1、消化液中难溶的 2、与其他成分易相互作用的

3、久贮溶解度降低的 4、剂量小，药效强，副作用大的

片剂的包装：1、多剂量：玻璃瓶、塑料瓶、软塑料薄膜袋

2、单剂量包装：泡罩式、窄条式

第九章 栓剂

一、栓剂：指药物与适宜基质制成的有一定形状供人体腔道给药的固剂。

二、栓剂基质：

（一）、油脂性基质：酸价<0.2 ，皀化价200—245 ，碘价<7

1、可可豆脂：含10%以下羊脂能增加可塑性。

2、半合成或全合成脂肪酸甘油酯：不易酸败

(二)、水溶性或亲水性基质：

1、甘油明胶：水：明胶：甘油==10：20：70 2、PEG：也称碳蜡

3、聚氧乙烯单硬脂酸酯类：Myri52 4、poloxamer 188

三、栓剂的制备 ：冷压法和热熔法、搓捏法

置换价DV：药物的重量与同体积基质重量的比值。

四、栓剂的作用：

1、 全身作用：解热镇痛类，要求迅速释放，选择与药物溶解性相反的基质。

2、 局部作用：只在腔道起作用。水溶性基质溶解受限，释放慢，脂溶性基质有利于发挥局部疗效。

五、栓剂的质量评价：

1、重量差异 ≤1.0g ±10% 1.0—3.0g ±7.5% >3.0g ±5%

2、融变时限：脂肪性基质3粒在30min内融化；水溶性3粒在60min内溶解。

3、溶出速度试验：

第十章 软膏剂和凝胶剂

第一节 软膏剂

一、软膏剂：系指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。

分三类：溶液型、混悬型、乳剂型 。 或按基质类型分：油膏、乳膏、水膏

作用：保护、润滑、局部治疗。

 软膏剂质量要求：均匀细腻、稠度适宜；无刺激性、过敏性；性质稳定；用于创面的软膏应无菌。

二、软膏剂的基质 ：

(一)、油脂性基质：不适于有渗出液的创面 ，主用于遇水不稳定的药物制备，一般不单独用。

1、烃类：(1) 凡士林：吸水性差，适于遇水不稳定的抗生素类，不适于有渗出液的患处。

(2) 石蜡与液体石蜡：最适于调节凡士林的稠度。

2、类脂类：(1)羊毛脂：良好吸水性，常与凡士林合用，改善凡士林的吸水性，增加药物渗透性

(2)蜂蜡与鲸蜡：在O/W基质中起稳定作用，调节稠度或稳定性。

3、油脂类：

(二)、乳剂型基质：通常可用于无渗出的皮肤破损，忌用糜烂、溃疡及化脓。

O/W ：释放和透皮吸收快，能与大量水混合，“雪花膏”。 需加1、防腐剂 2、保湿剂

W/O ：只能缓慢蒸发，吸收部分水分，对皮肤有缓和凉爽感，“冷霜”。

1、肥皂类：(1)一价皂 钠、钾、铵的氢氧化物与硬脂酸等作用生成的新生皂。 5-18 O/W

(2)多价皂：二三价金属(钙镁锌铝)的氢氧化物与脂肪酸生成的多价皂。HLB<6 W/O

2、脂肪烷基硫酸钠类：十二烷基硫酸钠 HLB=40，常用于调节HLB值。 O/W

3、高级脂肪醇及多元醇酯类：

(1)十六醇(鲸蜡醇)及十八醇(硬脂醇)：O/W型基质，能增加乳剂的稳定性和稠度。

(2)硬脂酸甘油酯：单、双…较弱的W/O型，与较强的十二烷基硫酸钠形成稳定的O/W型。

(3)脂肪酸山梨坦与聚山利酯类：司盘 W/O 、 吐温O/W

4、聚氧乙烯醚的衍生物：(1)平平加O：HLB 15.9 O/W (2)乳化剂OP：HLB 14.5 O/W

(三)、水溶性基质：常用PEG

三、软膏剂的制备及处方举例：

制备方法：1、研和法 2、熔和法 3、乳化法 溶液型、混悬型用1、2法，乳剂型用3法

水杨酸乳膏：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、白凡士林、甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯

十二烷基硫酸钠与单硬脂酸甘油酯为混合乳化剂，凡士林润滑 成O/W

四、软膏剂的质量评定：

1、主药含量 2物理性质：熔程、稠度、酸碱度、物理外观 3、刺激性

4、稳定性 5、无菌检查：溃疡、创面 6、释放、穿透及吸收

五、糊剂：含25%以上固体药物的外用半固剂。稠度大于软膏剂，收敛、消炎、吸收分泌物

六、眼膏剂：指药物与适宜基质制成的供眼用的灭菌软膏剂。适用于配制对水不稳定的药物。

质量要求：均匀细腻，易于涂布；无刺激性；不得检出金葡菌和绿脓杆菌；

用于眼部手术和创伤的眼膏剂不得加入抑菌剂和抗氧剂。

常用基质：黄凡士林：液体石蜡：羊毛脂=8：1：1混合 150℃ 干热灭菌

质量检查：装量、金属性异物、颗粒细度(不得有>75um)，微生物限度。

第二节 外用凝胶剂

凝胶剂：系指药物与适宜的辅料制成的均一或混悬的半透明半固剂，主要供外用。多用水凝胶

水性凝胶基质：

1、卡波末：无油腻感，特别适于治疗脂溢性皮肤病。 保湿剂 防腐剂

2、纤维素衍生物：MC、CMC-Na 。另有甘油明胶，海藻酸钠。

第十一章节 膜剂和涂膜剂

一、膜剂：指药物溶解或分散或包裹于成膜材料中制成的单层或多层膜状制剂。只适用于剂量小药物

1、成膜材料：１、聚乙烯醇PVA：05-88、17-88 2、乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA

2、制备方法：1、匀浆流延成膜法 2、压—融成膜法 3、复合制膜法：用于缓释膜剂

二、涂膜剂：将高分子成膜材料及药物溶解在挥发性有机溶剂中制成的可涂布成膜的外用胶体溶液制剂。涂于患处，挥发后成膜，起保护作用。

第十二章 气雾剂

气雾剂：指药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压容器中制成的制剂。

喷雾剂：指通过机械(喷雾器或雾化器)作用将药液喷成雾状的制剂。

吸入剂：指借主药本身具挥发与升华的特性供患者吸入的制剂。

一、气雾剂特点：优点：速效定位、清洁无菌、稳定好，无局部刺激、生物利用度高、使用方便

缺点：多次用于受伤皮肤上可引起不适与刺激，心脏病患者不宜用气雾剂，成本高。

二、气雾剂分类： 按医疗用途分吸入气雾剂、皮肤粘膜用以及空间消毒气雾剂。

按组成种类：1、二相气雾剂：溶液型 2、三相气雾剂：混悬或乳剂系统型。

三、吸入气雾剂特点：主要通过肺部吸收，吸收速度快，仅次于静脉注射。

 影响药物在呼吸系统分布的因素：重力沉降、惯性嵌入、布朗运动

1、呼吸的气流：粒子的沉积量与呼吸量成正比，与呼吸频率成反比。

2、微粒的大小：药典规定10um以下，大多小于5um 通常0.5—5um 最适

3、药物的性质：被动扩散，脂/水分配系数大易吸收。

第二节 气雾剂的组成

一、抛射剂：多为液化气体，常压下沸点低于室温。分类：氟氯烷烃类、碳氢化合物、压缩气体

氟氯烷烃类：氟里昂，不溶水，脂溶性药物的溶剂，水中稳定，F11 、 F12 、、F114

二、药物与附加剂 三、耐压容器 四、阀门系统

第三节 气雾剂的制备

一、气雾剂的处方类型及举例：

1、 溶液型气雾剂：盐酸异丙肾上腺素气雾剂 ：加入乙醇作潜溶剂，混溶成均相，VC作抗氧剂 。

2、 混悬型气雾剂：加入表面活性剂作润湿剂、分散剂和助悬剂。

3、 乳剂型气雾剂：采用混合抛射剂。 加入乳化剂

二、气雾剂的制备工艺：注意避免微生物的污染。

抛射剂的填充： 1、压灌法：多用，设备简单，损耗小，不用低温，但压力变化幅度大。

2、冷灌法：药液冷至—20℃，抛射剂冷至沸点下5℃，速快，压力稳定，低温，

含水品种不宜。

第四节 气雾剂的质量评价

1、安全、漏气检查 2、喷雾剂量与喷次检查 3、喷射速度检查

4、雾粒大小测定 ：三相检查粒度 5、有效部位的药物沉积量(体外)和药效(体内)评价

第五节 喷雾剂、吸入粉雾剂

喷雾剂：指应用压缩气体、氧气、惰性气体等气体为动力的喷雾器或雾化器喷出药液雾滴或半固体物的制剂，也称气压剂。抛射药液的动力是压缩在容器内的气体，但未液化。

氮气：溶解度小，稳定； 二氧化碳：溶解度高，改变药液的PH。

吸入粉雾剂：指微粉化药物与载体以胶囊、泡囊或多种剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化的药物的制剂。注意防潮。

第十三章 缓释、控释制剂

缓释制剂（一级）：指有药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的目的的制剂。

控释制剂（零级）：指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。包括控制释药的速度、方向、时间，靶向，透皮制剂都是。

第二节 缓释、控释制剂释药原理和方法

一、溶出原理：减少药物溶解度，降低药物的溶出速率。方法如下：

1、制成溶解度小的盐或酯 2、与高分子化合物生成难溶性盐 3、控制粒子大小

4、将药物包藏于溶蚀性骨架中 5、将药物包藏于亲水性高分子骨架中

二、扩散原理：药物释放以扩散作用为主有以下几种：

1、 水不溶性膜材包衣的制剂，零级释放。

2、 包衣膜中含有部分水溶性聚合物，接近零级。

3、 水不溶性骨架片：符合Higuchi方程

缓控释方法： 1、增加粘度 2、包衣 3、制成微囊 4、制成不溶性骨架片剂

5、制成植入剂 6、制成药树脂 7、制成乳剂

三、溶蚀与扩散、溶出结合

四、渗透压原理：渗透泵型片剂的释药速率与PH无关，在胃中与在肠中的释药速率相等。接近零级

五、离子交换作用

第三节 缓释、控释制剂的设计

一、影响口服缓释、控释制剂设计的因素：

(一)、理化性质：1、剂量：一般05.-1.0g 2、Pka、解离度和水溶性 3、分配系数稳定性

(二)、生物因素：1、生物半衰期：1-12h 2、吸收 3、代谢

二、缓释、控释制剂的设计：

(一)、药物的选择： 2-8h为宜

(二)、设计要求：1、生物利用度：胃与小肠 12h，大肠24h 2、峰浓度与谷浓度

(三)、缓控释剂辅料：阻滞剂、骨架材料、增粘剂

第四节 缓释、控释制剂的处方和制备工艺

一、骨架型缓、控释制剂：

(一)、骨架片的处方与工艺：1、凝胶骨架片 2、蜡质类骨架片 3、不溶性骨架片

(二)、缓、控释颗粒(微囊)压制片

(三)、胃内滞留片 (四)、生物粘附片 (五)、骨架型小丸

4、

二、膜控型缓释、控释制剂：1、微孔膜包衣片 2、膜控释小片 3、肠溶膜控释片 4、膜控释小丸

三、渗透泵片：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。

四、植入剂

第五节 缓释、控释制剂体内、体外评价

一、体外释放度试验：1、溶出度试验 2、释放度试验 二、体内生物利用度研究

三个取样点：第一个：0.5-2.h，30%以下，有无突释； 第二个：4-6h，50% 第三个：7-10h 75%

第十四章 经皮吸收制剂

第一节 概述

经皮吸收制剂TDDS、TTS：指由皮肤吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度的制剂。

分四类：1、膜控释型：零级

2、粘胶分散型：按浓度梯度制备，可恒定释放

3、骨架扩散型：均匀分散或溶解在骨架中 符合Higuchi方程

4、微贮库型：具膜控和骨架型特点 符合零级或Higuchi方程

第二节 经皮吸收制剂的设计

一、皮肤的基本生理构造：分子质量大，水溶性药物较难吸收。

二、影响药物经皮吸收的生理因素：

1、皮肤的水合作用 2、角质层的厚度 3、皮肤条件 4、皮肤的结合作用

三、TDDS设计的剂型因素：

1、药物剂量：10-15mg 2、分子大小及溶解度：>600难透过角质层 水、油中溶解度大且接近 3、PH与pKa 4、TDDS中药物的浓度：是依赖于浓度的被动扩散

四、渗透促进剂在TDDS中的应用：

1、 表面活性剂：月桂醇硫酸钠SLS

2、 二甲基亚砜及类似物：二甲基亚砜DMSO、癸基甲基亚砜DCMS

3、 氮酮类化合物：月桂氮 酮Azone，国内批准应用

4、 醇类化合物：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 单独不佳，合用

5、 其他：挥发油如按叶油、薄荷油，氨基酸 ，尿素

五、经皮吸收制剂研究用仪器：1、渗透扩散池 2、扩散液和接收液 3、皮肤样品

第三节 经皮吸收制剂的制备

一、膜材的加工方法：涂膜法、热熔法

膜材的改性：溶蚀法、拉伸法、核辐射法

膜材的复合成型：涂布和干燥、复合

二、常用材料：

(一)、膜聚合物和骨架聚合物：乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯

(二)、压敏胶：聚异丁烯类、丙烯酸类和硅橡胶压敏胶

(三)、其他材料：1、背衬材料 2、防粘材料 3、药库材料：水凝胶，卡波末，各种压敏胶骨架膜材

三、TDDS的质量控制：

(一)、释放速率、透皮速率和释放度：释放速率应小于透皮速率。

(二)、粘合性能： 1、初粘力 2、粘合力：压敏胶与被粘物力应依次增加

3、内聚力：压敏本身的剪切强度 4、粘基力 ：压敏胶与基材的粘合力

(三)、含量与生物利用度

第十五章 靶向制剂

第一节 概述

靶向制剂：TDDS，指载体将药物通过局部给药或全身血液循环选择性浓集于靶组织、靶器官、

靶细胞或细胞内结构的给药系统。

应具备：1、定位浓集 2、控制释药 3、载体无毒可生物降解

一、分类：1、被动靶向制剂：利用液晶、脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中制成的各种类型的胶体或混悬微粒系统。取决于粒度

2、主动靶向制剂：用修饰药物的载体作为“导弹”，将药物定向运送到靶区浓集发挥药效。

3、物理化学靶向制剂：用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。

二、靶向性评价：三个参数 大于1，有靶向性，越大越好

1、相对摄取率re 2、靶向效率 t e 3、峰浓度比Ce

第二节 被动靶向制剂

一、脂质体：指将药物包封于类脂双分子层内而形成的微型泡囊，也称类脂小球或液晶微囊。

(一)、特点：1、靶向性和淋巴定向性 2、缓释性 3、细胞亲和性和组织相容性

4、降低毒性 5、提高稳定性

(二)、材料：磷脂、胆固醇

(三)、制备方法：1、注入法：大多得单室 <0.2um 2、薄膜分散法 3、超声波分散法

4、逆相蒸发法：适合包封水溶性及大分子药物，量大 5、冷冻干燥法

(四)、作用机制：作用过程分吸附、脂交换、内吞、融合

(五)、质量评价：1、形态、粒径及其分布 2、包封率及载药量 3、渗透率 4、药物体内分布

二、乳剂：靶向性特点是对淋巴有亲和性。

(一)、淋巴定向性：由血液循环、消化道、组织向淋巴转运。

(二)、影响乳剂释药特性与靶向性的因素：

1、乳滴粒径 2、油相的影响 3、乳化剂的种类和用量 4、乳剂的类型

三、微球：指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。 目的：缓释长效、靶向

1、 微球特性：(1)、靶向性：一般为被动靶向，小于3um被肝脾巨噬细胞摄取。

(2)、释药特性：扩散、材料的溶解、材料的降解。

2、微球的制备：若能溶解或分散即可制备。

四、纳米囊和纳米球：纳米囊：属药库膜壳型；纳米球：属基质骨架型，多是高分子物质组成的固态胶体粒子，10-1000nm内，可分散在水中形成近似胶体溶液。

特点：缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用。

制备方法：1、胶束聚合法 2、乳化聚合法 3、界面聚合法 4、盐析固化法 5、液中干燥法

第三节 主动靶向制剂

主动靶向制剂：包括经过修饰的药物载体及前体药物。

一、修饰的药物载体：可将疏水表面亲水化，减少或避免单核-巨噬细胞系统的吞噬作用。反向靶向

(一)、修饰的脂质体：1、长循环脂质体：可避免单核-巨噬细胞系统的吞噬，延长在体内的时间。

2、免疫脂质体：在脂质体表面连接上某种抗体，可提高脂质体的专一靶向性。

3、糖基修饰的脂质体：不同糖基结合中脂质体表面，可产生不同分布。

(二)、修饰的微乳 (三)|修饰的微球 (四)、修饰的纳米球

二、前体药物：在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。

第四节 物理化学靶向制剂

一、磁性靶向制剂：采用体外响应导向至靶部位的制剂。主要有磁性微球、磁性纳米囊。

二、栓塞靶向制剂：动脉栓塞：通过插入动脉的导管将栓塞物输送到组织或靶器官的医疗技术。

三、热敏靶向制剂：1、热敏脂质体 2、热敏免疫脂质体

四、PH敏感的靶向制剂：1、PH敏感的脂质体 2、PH敏感的口服结肠定位给药系统OCSDDS

第十六章 生物技术药制剂

第一节 蛋白质的分子结构与理化性质

生物技术制剂大多是多肽和蛋白质类，很不稳定，口服不吸收，易被酶降解。

一、蛋白质分子的结构特点：相对分子质量很大，氨基酸分子形成多肽链。天然构象分纤维状与球状。

二、蛋白质的理化性质：

1、亲水胶体性 2、蛋白质的带电性 3、蛋白质的旋光性：右旋 4、蛋白质的被吸附性

5、蛋白质的水解与氧化：为氨基酸 6、蛋白质的变性：一般空间构象变化，一级结构不变

第二节 蛋白质类制剂的制备

一、蛋白质药物的稳定化：大多为冷冻干燥品

可用定点诱变使酶的分子结构中导入或增加二硫键，总分子构象不变。保持活性，增加稳定性。

二、蛋白质类药物注射剂的工艺：温度、PH、控制水分，人血清蛋白作为保护剂

第三节 蛋白质类新的给药系统

1、口服给药 2、直肠 3、经皮给药系统 4、鼻腔给药系统 5、肺部 6、其他：埋植

第十七章 生物药剂学

第一节 概述

生物药剂学：是研究药物及制剂在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程，阐明药物的剂型因素、

生物因素与药效间关系的一门科学。主要研究生物因素、剂型因素、体内吸收机理。

第二节 胃肠道吸收

吸收：指药物从给药部位进入体循环的过程，血管内给药无吸收，其他都有吸收。

一、吸肠道吸收：小肠吸收最为重要

(一)、胃肠道上皮细胞膜的构造和性质：决定药物被吸收的难易。

(二)、药物的吸收机理：

1、被动扩散：被动转运，药物由高浓度一侧通过生物膜扩散到低浓度一侧的转运过程。

属一级速度过程，即吸收速率随胃肠液中药物浓度即给药剂量的增加而增加。

两条途径：(1)、溶解扩散 (2)、膜孔转运 pKa 3-9 非离子型，易吸收

2、主动转运：借助载体的帮助，药物由低浓度区域向高浓度区逆向转运的过程。需耗能

特点：吸收部位药物浓度低时，一级吸收，药物浓度高是，零级吸收。

两种方式：(1)原发性主动转运 (2)继发性主动转运 竞争性、饱合性、部位专属性

3、促进扩散：由高浓度向低浓度，但也需载体参加，速度很快。 竞争性、饱合性、部位专属性

4、胞饮作用：细胞主动变形将某些物质摄入(释放)到细胞内(外)，称膜动转运。出胞入胞称胞饮。对蛋白质和多肽类的吸收十分重要，并且有一定的部位特异性。

(三)、胃肠道的结构与药物吸收：

小肠：被动扩散、其他 ；大肠：被动扩散、胞饮、吞噬

二、影响药物胃肠道吸收的主要因素：

(一)、生理因素的影响：1、胃肠道PH 2、胃空速率

3、食物：减慢胃空速率，推迟小肠内吸收

4、血液循环 5、胃肠分泌物

溶剂拖带效应：胃肠道内水分的吸收有时对药物的吸收有促进作用

(二)、药物理化性质的影响：

1、 解离常数和脂溶性：不取决于总浓度，而与非解离型部分浓度有关。

PH—分配学说Handerson-Hasselbalch方程

2、 溶出速率的影响：Noyes-Whitney方程

3、粒度 4、多晶型

三、药物的稳定性：PH、酶

四、剂型因素的影响：溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂

1、 液剂：增加水溶液的粘度可减慢在胃中的吸收，主动转运则延长停留时间有利吸收。

口服药物的油/水分配系数大，难于转到胃中，吸收速度慢。

第三节 其他部位的吸收

1、 直肠吸收：不易受酶影响

2、口腔吸收：被动扩散，遵循PH-分配假说

3、注射部位吸收：一般一级，混悬零级，影响吸收最主要为血流速率。一般水溶性快，脂溶性慢。

4、皮肤吸收：影响因素：(1)药物 (2)基质：乳剂型>水溶性>油脂性 (3)透皮促进剂 (4)皮肤方面

5、肺部吸收：是大分子药物较好的给药部位，控制粒度。2.5—3.0um

6、眼部吸收：具有一定亲水亲油的药物，或离子型与分子型间能很快达到平衡的药物较易透过角膜。

7、鼻粘膜吸收 8、阴道粘膜吸收

第十八章 药物动力学

药物动力学：研究药物在体内药量随时间变化规律的科学。 药量(或浓度)与时间的关系

药物从体内消除途径有肾脏排泄、胆汁排泄、肝脏代谢、肺部呼吸排泄等，等于各速度常数之和。

半衰期：体内药量或血药浓度下降一半所需的时间，与消除速度一样可衡量消除速度的快慢。

清除率CL：指机体或机体的上述部位在单位时间内清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。

单室模型：药物在血液、组织与体液之间处于一个动态平衡的“均一”状态。

血浆中药物浓度只受消除速度影响。

生物利用度：衡量血管外给药用药量中进入体循环的相对数量与在大循环中出现的相对速率，

包含药物吸收速度与吸收程度。相对生物利用度、绝对生物利用度

血药浓度—时间曲线下面积AUC：代表药物被吸收的程度

达峰时间：代表药物吸速度 。

表观分布容积V：体内药量与血药浓度之间相互关系的一个比例常数。

 PH—分配学说Handerson-Hasselbalch方程----解离常数和脂溶性

 溶出速率的影响（固体剂型的溶出方程）：Noyes-Whitney方程 ----影响药物胃肠道吸收的主要因素

滤过的影响因素：Poiseuile公式----药物制剂的基本操作—滤过