荚㈨ Ａ消楚地认 剑药品顺簧不能仪靠最后 的测试来提高，丽足来源 禽婵的段汁和 恪的控 制，并ｎ矗：良好的ｃＧⅦ，条件 ｑｉ产。 蒋文蕾博士 余煊强博士 在最近的几十年里，医生、药 剂师和广大消费者很少对美国的医 药产品质量问题产生过怀疑。伪劣 药品的时代在美国已成为历史，现 在鲜有所见。美国的消费者普遍认 为他们所购买和使用的药品质量确 众来审评简化新药申请以确定仿制 药和原研药有相同的质量，可以上 进行测试时，其测试结果符合标准 限度。质量标准由生产厂家建议， ＦＤＡ最后审评批准。所有的上市药 物必须符合质量标准。另外，如果 生产厂家需要更改质量标准，必须 事先通过ＦＤＡ批准方可实施。 在美国，如果药品生产条件不 符合ｃＧＭＰ标准，即使药品最后能达 到所制定的质量标准，这些药品仍 被认为是假冒伪劣产品。这是因为 如果药品厂家对产品和生产过程 没有良好的设计和严格的控制， 并且药品的生产条件不符合ａＧＭＰ标 准，即使测试的几十粒药片达到质 量标准，并不意味着同一批生产的 上百万药片都能达到同样的质量标 准。ＦＤＡ清楚地认识到药品质量不 市销售。 随着科学技术的不断发展， 学科问的交叉渗透，药品质量源 于设计（Ｑｕａ１ｉｔＹ ｂｙ ＤｅＳｉｇｎ， 实可靠，并有赖于这些高质量的药 品保护生命和健康。 广大消费者之所以对美国医药 简称ＱｂＤ）的理念被大力倡导。 以问题为导向的仿制药审评模式 （Ｑｕｅｓｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ Ｒｅｖｉｅｗ，简称 产品的质量高度信赖，是有其充分 ＱｂＲ）为响应此倡议应运而生。本 理由和根据的。众所周知，美国的 医药制造业是一个受美国高度 文将重点阐述药品质量源于设计的 理念和ＦＤＡ仿制药审评部门怎样运 重视和密切监管的行业。美国ＦＤＡ 用以问题为导向的审评模式来评估 对保证药品的安全、有效和高质量 起到了核心监管作用，药业也投入 大量人力物力资源以确保药品的质 量。 仿制药的质量，另外也简单介绍确 保仿制药质量的其它重要环节：现 场考核和仿制药批准后的补充资料 审评。 仿制药和原研药之问有无质量 能仅靠最后的测试来提高，而是来 差异，消费者通常难以辨别。例 如，当从服用原研药换为服用仿制 药后，患者症状的恶化是由于潜在 的疾病恶化还是因仿制药和原研药 质量不同造成的？有时，发现问题 是出自药品的质量时，一切都为时 过晚，患者已经受到了严重的副作 １．仿制药的质量 ＦＤＡ认为高质量的药品必须没有 污染，其疗效必须稳定并且和药品 标签上的承诺一致。仿制药与原研 药应具有相同的质量。同原研药一 源于合理的设计和严格的控制，并 且在良好的ａＧＭＰ条件下生产。在最 理想的情况下，药品的生产和质量 能够在最大限度上被合理的设计所 控制，最后的药品测试只是用于确 认产品的质量。 样，仿制药的质量来自于产品的精 心设计，生产过程的合理控制，药 品必须在符合ｃＧＭＰ的条件下生产。 当然，仿制药的质量也必须符合 在现有Ｆ，质量标准仍是 控制产品质量的有效措施之一。将 药品的合理设计，生产过程的控制 与质量标准有机地结合起来，药品 的质量才能得到全面控制。 用影响或已经死亡。因此，消费者 注意的不仅仅是他们购买药品的花 费，更重要的是他们的身体健康和 有可能因为药品质量问题丧失生命 的后果。鉴于这些原因，ＦＤＡ仿制 Ｆ『）Ａ制定的质量标准。 质量标准是由一系列的测试项 目、分析方法和标准限度组成。符 合质量标准是指当原料药、半成品 或成品药用质量标准中的分析方法 药审评部门必须为消费者来执行其 法定的质量监管职责，必须代表公 ２．药品质量源于设计 ＦＤＡ大力倡导的ＱｂＤ是一个系统 的药品开发方法。它强调要制定目 标，并在可靠的科学和质量风险的 管理基础上，对产品和工艺具有良 好的理解和控制。这就意味着在药 品开发中要合理地设计开发产品和 生产工艺，这样才能确保预定药品 的质量。ＱｂＤ确定了与疗效息息相 关的重要的产品属性，理清哪些是 关键工艺参数，建立生产工艺（包 括原料药属性、辅料属性、和工艺 参数）和产品性能之间的关系，并 确认其中可能变化的因素。这些知 识将用于建立牢靠的生产工艺持续 生产质量一致的产品。简而言之， ＱｂＤ包括了以下步骤： ＿ 在最理想的情况下，药品的生产和质量能够在最大限度上被合理的设计所控制。 ２．１制定目标产品的质量概况 在ＱｂＤ理念下，在药品制剂开 药物晶型等。另外还应研究原料药 行，并不需要在ｃＧＭＰ条件下进行。 最后，在放大生产时，根据需要， 发之前，药剂科学家应知道目标产 和辅料的兼容性。对产品工艺的设 品的质量概况以确保产品开发的目 的性和有效性。目标产品的质量概 况是包括成份、含量、溶出度、剂 型、纯度、稳定性以及生物等效性 等的产品质量特性。如果药品拥有 这些质量概况，就可以持续一致地 计，考虑的因素应包括药物性质， 所期望的药物产品性质，工艺过程 的复杂性和可靠性，仿制药厂家拥 有的工艺经验、设施和设备等。 产品和生产工艺的设计开发通常是 密不可分的，应综合考虑。 可以做额外的实验来确定在小试或 中试中得到的参数和关联模型是否 能仍然适用于大规模生产。 ２．４有效控制工艺流程以持 续生产高质量的产品 对于工艺流程，最基本的控制 是了解工艺参数的操作范围和被验 证的可接受的范围。被验证的可接 受的范围是指当保持其它参数不变 的情况下，一个工艺参数在此范围 内变化仍可保证产品达到相关的质 量标准。操作范围应在被验证的可 接受的范围之内。在操作范围内进 行生产，可以稳定地保证产品的质 量达到相关标准。 另外，仿制药的生产商也可考 虑多个原料药、辅料特性和工艺参 向患者提供标签上所承诺的治疗效 ２．３确认关键的质量特性、 果。对仿制药来说，目标产品的质 工艺参数和变化因素的来源 量概况是比较明确的，可以从原研 药中归纳出来。确定目标产品的质 仿制药厂商首先应基于以前的 经验和知识，确定原材料、辅料、 半成品、成品的物质特性和所有的 工艺参数，再用风险管理和积累的 经验分析来确定哪些工艺参数和 物质特性需要作进一步的考查。其 次，通过实验设计来确认关键的工 艺参数和关键的物质特性两者之间 的联系。关键的物质特性是一些必 量概况有助于指导药剂科学家建立 制剂策略，使制剂开发工作更为有 效并具有针对性。 ２．２设计和开发产品及生产工艺 对于仿制药的产品设计，药剂 科学家通常先研究原研药的知识 产权，分析原研药的成分和可能的 生产工艺，以及对原料药进行处方 须直接或间接控制的原料药、辅 数之问的相互作用，建立相对灵活 料、半成品、成品的物理、化学、 生物或微生物性质以确保产品的质 前研究。原研药的分析包括外观、 化学和包装各方面。关于处方前研 的流程控制，即原材料和工艺参数 的设计空间。仿制药厂家通过实验 设计来建立设计空间并提供给ＦＤＡ 进行评估和审批。如果设计空间被 ＦＤ时比准了，任何在设计空间内的 究，除了从文献资料中收集原料药 的物理、化学、生物、机械方面的 量。关键的工艺参数是指在正常的 操作范围内，对产品的关键质量特 性有着直接和重大影响的工艺参 性质外，药剂科学家应做实验获得 一些关键的药物性质，如在不同ｐＨ 数。关键的工艺参数和物质特性研 究可以安排在小试和中试实验中进 下的药物溶解度和稳定性资料， ４０；中国处方药２００８ １０ Ｎｏ ７９ 变化（例如：关键的原材料质量特 性和工艺参数的变化）都不会被认 为是生产工艺的变化，无需向ＦＤＡ 提交产品批准后的补充资料。 在ＯｂＤ模式下，合理地理解药 品设计和工艺流程是仿制药质量的 保障。成品测试只是验证产品的质 量。ＦＤＡ严格的审评，高质量标准 ４．仿制药品原料药质量审评 对于简化新药申请中的化学、 生产、控制部份，仿制药厂家需要 提供原料药以及药品制剂两方面的 数据。另外仿制药厂家也提供原料 药合成厂家的药物管理档案（Ｄｒｕｇ ４．２生产信息 ＯｂＲ包括以下两个问题：谁生产 原料药？在原料药的生产过程中， 原料药的生产工艺和控制是什么？ 在此部分，审评者评估仿制药 申请商所承诺的原料药生产工艺。 仿制药申请商应提供原料药合成路 线，包括生产工艺、合成条件（包 括温度，时间等）和工艺流程控 的制定，以确保药物设计的合理性 Ｍａｓｔｅｒ Ｆｉ１ｅ） 号码和授权信，以 和工艺流程的可靠性。 便仿制药审评部门一起审评。 仿制药质量审评一般是从原料 ３．问题为导向的 仿制药质量审评模式 针对ＦＤＡ的ＱｂＤ倡议，ＦＤＡ仿制 药的审评开始，原料药信息应包 括：①基本信息：如命名、结构、 理化性质；②生产信息：如生产工 艺描述、工艺开发和控制、原料控 制。其中有关药物关键质量特性的 工艺步骤必须详尽描述，其它步骤 可以略微从简。每一步骤的生产规 模、产量等信息都应提供。另外， 还需指出在生产过程中是否有使用 回收试剂和溶剂。 药审评部门开发出一种新的仿制 药质量评估制度，即以问题为导 向的审评模式（ＱｂＲ）。ＱｂＲ是一 种新的质量评估模式，将着重审 评关键的药品质量性能。ＱｂＲ的 制、工艺验证和评估；③原料药和 杂质结构确认；④原料药的质量控 制：如质量标准、质量标准的制定 审评者需评估原料药生产中所 用的原材料、溶剂、试剂等，并了 依据、和分析方法的验证；⑤原料 药的标准品信息；⑥包装；⑦原料 药的稳定性。以下将把ＱｂＲ的问题 按每个审评部分逐一进行分析。 开发遵循以下四个基本原则：① 产品质量源于产品的设计、开发 和制造；产品测试只用于质量确 认。②审评中考虑到仿制药产品 的风险，并最大限度地合理运用 审评时间、精力和资源。⑧保留 了仿制药审评部门内已有的最佳 解每种材料用于哪个步骤和这些材 料是否达到适合的质量标准。制备 工艺中一般应避免使用美国药典中 列出的第一类溶剂，控制使用的第 ４．１基本信息 ＱｂＲ包括以下两个问题：原料药 的名称、分子结构、分子式、分子 二类溶剂。如果工艺中使用了第一 类溶剂，需提供充分的研究资料或 文献资料以说明第一类溶剂在工艺 中使用的不可替代性。 量是什么？ 原料药的下列理化性 能是什么？包括外观、ｐＫａ值、晶 审评体系。④运用最佳的科学知 识，加强与仿制药厂家的交流。 ＱｂＲ包括一系列的科学和管理问 近年来，越来越多的合成厂家 购买非常接近原料药的药物中间 型、溶解度、吸湿性、熔点、分配 系数。 题，旨在：①帮助仿制药审评部门 有效地评估制剂的关键属性，有力 地控制配方，生产工艺及参数，并 体，用一两步反应获得原料药。 审评者要求合成厂家提供药物中间 仿制药品应与原研药有一样的 原料药成分，例如同种化合物的同 种盐或酯，但允许有与原研药有不 同的晶型。如果已知原料药有多种 体的药物管理档案，或全部合成信 息，例如药物中间体的合成路线， 建立与临床功效相关的产品质量标 准，准备完整统一的审评报告。② 所用有机溶剂、杂质、流程控制方 法等，以确保没有意想不到的杂质 出现在原料药里。 晶型存在，应列出所有晶型，并指 出哪种晶型用于仿制药物制剂。另 外，药物在不同ｐＨ值下的溶解度也 非常重要，因为它会直接影响到生 物利用度和生物等效性这些与药物 帮助制药企业了解仿制药审评部门 的审评标准，增加工作透明度。⑧ 指导制药企业把药品质量源于设计 ４．３原料药和杂质的结构确认 ＱｂＲ包括以下两个问题：如何分 析鉴定原料药结构和性质？如何分 析鉴定杂质结构和性质？ 关于原料药的结构确证，可用红 外光谱、核磁共振（氢谱、碳谱）、 的理念用于仿制药开发，另外也有 助于对仿制药开发进行风险分析。 产品安全疗效直接相关的性质。 冰药物管理档案是一份提交给美国ＦＤＡ注册的保密文件，它提供了关于生产药物原料 及活性中间体的设施、流程 包装及仓储等相关的信息。主要的种类有： ・种类２：药物材料、药物中间体及其配制中所用的其它材料或药物产品 ・种类３：包装材料 质谱，紫外光谱，元素分析等方法对 骨架结构、构型、结晶水或结晶溶 ・种类４：赋形剂、着色剂、香料、香精及其配制中所用的其它材料。 原料药药物管理档案属于２类。 剂、晶型等各方面进行确证。 杂质是原料药中所含的任何不 被确认为活性药物成分的物质，分 ９８．０％～１０２．Ｏ％之间。 符合药典及其它法规标准。 原料药中有机杂质的标准限度 一４．７原料药的稳定性 ＱｂＲ包括以下问题：什么样的稳 为有机杂质、无机杂质和残留溶剂 三类。药品的安全性不仅依赖于活 般基于：美国药典正文药品名录 中的杂质标准限度；ＩＣＨ Ｑ３Ａ（Ｒ）； 定性研究实验数据支持原料药的贮 存条件，重新测试日期和失效日期 的选择？ 性药物成分的毒理数据，也与原料 ＤＭＦ中的原料药杂质标准限度；参 药中的杂质有关。因此，原料药和 药物制剂中杂质的鉴定，定量和控 比药的原料药杂质标准限度；杂质 是否会造成遗传毒性。对遗传毒性 杂质， 应采取ＬＬＩＣＨＱ３Ａ（Ｒ）更为严 格的标准；杂质是否为原料药的丰 要代谢物。对代谢物，如没有安全 原料药的稳定性对于制剂处方 工艺设计，包装材料、贮存条件的 选择至关重要。如果原料药容易被 制是仿制药产品开发和审评工作的 一个重要部份。 无机杂质包括重金属，工艺中 氧化，应该考虑在制剂中入抗氧化 剂等。原料药的稳定性实验包括影 响因素试验，加速试验，长期试验 三类。 使用的无机催化剂等。残留溶剂是 危险，其标准可以高于ＱＴ；其它科 指合成或重结晶中使用的有机溶剂 残留。关于原料药的有机杂质，可 学文献包括欧盟药典，英国药典和 日本药典中的杂质标准限度；有关 杂质的毒理学数据。 关于原料药中的残留溶剂杂 以是降解产物，也可以合成过程中 的残留杂质，如中间体等。原料药 中的有机杂质按照ＩＣＨ Ｑ３Ａ（Ｒ）：原料 在影响因素试验中，测定原料 药在各种极端条件下的稳定性，如 质，审评过程中也是参考了《ＩＣＨ 在光，湿，热，酸，碱，过氧化 Ｑ３Ｃ杂质：残留溶剂指南》，美国 药典ＵＳＰ（４６７）章节和合成厂家的生 产能力制定合格的标准。 一药中的杂质（修订版）的命名体系 可以分成以下三类：①已知有结构 鉴定的杂质；②没有结构鉴定，但 氢，压力等条件下。通过这些影响 因素实验，原料药的降解机制和 降解产物得以阐明，也为加速试 被指定的杂质，厂家一般用ＨＰＬＣ中 的相对保留时间来指定这类杂质； 切可靠的数据来自准确的分 验、长期试验条件的选择提供了依 据。根据加速试验、长期试验的数 据，仿制药生产商确定原料药的贮 析方法。如果原料药测试中所用分 ③没有结构鉴定，也没有被指定的 析方法非美国药典方法，要求提供 杂质。 验证报告，包括方法特异性，线性 范围，重复性，系统精确性，不同 仪器，不同分析时间，不同分析师 操作时的精确性，方法稳定性等的 存条件，重新测试日期和失效日期 等。另外在ＤＭＦ中，厂家应该承诺 长期监测原料药的质量。一 ４．４原料药的质量控制 ＱｂＲ包括以下几个问题：原料药 的质量标准是什么？质量标准包括 了所有影响药物ＳｔｌＮ质量和生产工 验证。美国药典方法无需验证，但 艺的药物属性测试吗？质量标准中 的分析方法适合其预定用途吗？若 有需要，是否经过验证？可被接受 需核查。 ４．５参比标准信息 Ｑｂｒ包括以下问题：原料药的首 要标准品是怎么认证的？ 标准限度的接受理由是什么？ 关于原料药的质量控制，原料 作者简介 蒋文蕾，中国药科大学 药物分析学士、北京医科大 学药学硕士、美国俄亥俄州 如果该原料药有药典标准品， 药合成厂家应提供原料药质量标准 请提供药典标准品。若没有，应提 （包括测试项目，分析方法和标准 供厂家自定的内部标准品的质量标 限度），分析方法验证，和原料药 检测结果。 一准及测试结果。厂家自定的内部标 准品应具有高纯度，结构性质被充 分分析并确证。 立大学药剂学博士，曾就职 于瑞士诺华制药公司药剂开 发部门，在处方前研究、注 射剂和口服剂的产品设计开 般来说，原料药成分的鉴定 至少需要一种专属性测试（红外 光谱）或两种非专属性测试（紫 ４．Ｇ原料药的包装 ＯｂＲ包括以下问题：什么样的包 装用于原料药的包装和储存？ 发，及药物传递系统等方面 有着丰富的经验 此外，还 外光谱，高效液相色谱）以确定其 相同性。干燥失重，点火残留， 审评员会着重评估材料选择的 理由（如与原料药的兼容性，或可 用于避光避湿等），以及材料是否 兼任药学研究（Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ） 刊物的评委等职。 重金属等测试需达到美国药典要 求。原料药的药物含量应控制在 ４２ Ｉ中国处方药２００８ １０ Ｎｏ ７９
