《药品生产过程验证》各讲重点
第一讲概述
1、验证定义： 证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动
2、确认—证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动 4、验证状态保持的主要手段 （1）预防性维护保养（设备） （2）校验（设备)
（3）变更控制(质量保证）
（4）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制） （5）产品年度回顾（质量保证）
（6）再验证管理（质量保证、验证管理）
5、美国FDA于1987年5月发布了《药品生产工艺验证总则指南》，这为世界首部《验证管理规范》(GVP)
7、制药企业的运行质量成本包括:
预防成本 鉴定成本 内部故障成本 外部故障成本 8、工艺验证定义:一个有文件和记录的方案,它能使一项专门的工艺过程确实始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品. 9、预确认(设计确认,DQ): 10、安装确认(IQ):
11、运行确认(OQ):为证明设备达到设定要求而进行的运行试验。
12、性能确认(PQ):通常是指通过模拟生产试验,对验证对象(如设备、系统等)性能方面的确认。
13、挑战性试验:旨在确认某一个工艺过程或一个系统的某一组件(如一个设备、一个设施)在设定的苛刻条件下能否达到预定的质量要求的试验. 14、验证要达到何种程度？ 现实性、可验证性、安全性
第二讲GMP实施中的风险管理
1、药品质量风险：在药品生命周期内有关质量方面危害发生的可能性及其危害程度的综合体。
2、可能性P、严重性S、可测性D (PSD) 3、药品风险的组成：天然风险、人为风险 4、风险管理的基本功能
（1）预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的趋势，从而预置管理的机制制度。
（2）对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，帮助管理者进行战略决策(决策的正确性 、方法的正确性），从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生。
（3）不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，进行有效的计划，实现合理的资源分配，及时予以弥补 。
5、风险启动触发点：内部触发、外部触发 6、风险管理过程
（1）风险评估：风险识别、风险的分析、风险评价 （2）风险控制：
（3）风险通报 （4）风险回顾
7、残余风险：过程变更后所需剩余的风险，包括因改变的结果而引入的风险 8、基本的风险管理的简明方法
– 流程图 – 检查表 – 过程图
– 因果分析图（又称鱼骨图）
9、鱼骨图的三种类型：整理问题型、原因型、对策型
第三讲 验证的程序与类型
1、实施验证的一般程序 （1）提出验证要求
建立验证组织 提出验证项目 制定验证方案 审批验证方案 组织实施 写出验证报告 审批验证报告 发放验证证书 验证文件归档 2、检验方法验证
①.准确度；②.精密度；③.重复性；④.中间精密度； ⑤.专属性；⑥.检测限；⑦.定量限；⑧.线性； ⑨.范围； ⑩.耐用性 3、验证从性质分类：
——前验证(预验证) ——同步验证 ——回顾性验证 ——再验证
4、前验证：系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。 5、前验证一般包括：
预确认 安装确认 运行确认 性能确认
试生产的产品验证 6、前验证实施条件
验证的目标是确工艺的重现性、可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选配方。在验证前必须有比较充分的完整的新产品和新工艺的开发资料中应确信： (1)配方的设计、筛选及优选确已完成；
(2)中试生产已经完成，关键的工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清； (3)已有产品及生产工艺方面的详细技术资料，包括有文字记载的产品稳定性考查资料； (4)至少完成了一个批号的试生产，从中试放大至试生产有出现过明显没的“数据飘移”
现象。
(5)生产和管理人员验证前进行必要的培训。
7、性能确认的两种主要类型：系统试车类、模拟生产类 8、回顾性验证定义:是指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。
9、通过回顾性验证的趋势分析，可以获得结果 （1）解释工艺运行和质量监控的“最佳条件”。 （2）预示可能的“故障”、“漂移”的范围和趋势。 （3）确认是否需要进行“再验证”及其频次。 （4）导致“补充性验证”方案的制定与实施。 10、回顾性验证常用的方法
（1）数理统计（如“Q”检验、“T检验”、“方差分析”等）。 （2）趋势分析。
（3）控制图分析（如直方图、控制图、散点图、因果图等）
11、再验证定义:系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种物料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。 12、再验证分为以下3种类型：强制性再验证、改变性再验证、定期再验证 13、再验证在以下情况下进行：
A：关键工艺、设备、控制设备在原起始状态或条件下使用一定周期(3~5年)后；
B：影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法，主要原辅材料，主要生产设备或生产介质发生改变时；
C：投料量(同时扩大或同时缩小)发生变化时；
D：趋势分析中发现有系统性偏差(连续三批或日、季、年度趋势分析发现相关参数有系统偏差，如：片重差异、崩解、溶出度等)； E：其它要求。
第五讲 变更管理
1、变更定义：指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方
面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
2、偏差定义：是指任何相对于已生效的 GMP 文件的偏离 3、偏差处理步骤 偏差发现 现场控制
纠正制定与审批 质量调查 CAPA
CAPA跟踪
4、涉及偏差的物料控制方法：清场、隔离、标示、质量状态控制
5、纠正、预防措施：为防止已出现的不合格、缺陷或其它不希望情况的再次发生，消除其直接原因和潜在原因所采取的措施叫纠正和预防措施。 6、变更的级别
O级（ I类）变更： 1级（ II类）变更：
2级（ III类）变更：直接接触药品的包装材料的变更
第四讲 制药企业文件管理
1、文件定义：指一切涉及药品生产和管理的书面标准和实施记录。 2、文件的类型
3、文件编制的时间要求
• 生产开工前、新产品投产前、新设备安装前 • 引进新处方或新方法前 • 处方或方法有重大变更时 • 验证前和验证后 • 组织机构职能变动时 • 文件编制质量改进时 • 使用中发现问题时
• 接受GMP检查认证或质量审计后 4、需进行文件修订的条件
（A）法定标准或其他依据的文件更新版本导致标准有所改变。 （B）新设备、新工艺、新工房的实施
（C）物料供应商变更，认为有必要修订标准文件。
（D）产品用户意见或回顾性验证的结果说明应修订文件
（E）技术标准文件根据经济和技术水平的发展需要，每隔 2～3年修订一次。 5、文件的基本格式 6、文件管理自检的步骤
第一步：查文件系统的系统性及符合性 第二步：查文件控制管理
第三步：查文件的适宜性、有效性和追溯性 7、文件系统的系统性及符合性检查方法 总目录法、要素法、职能法、点线法
第六讲 无菌制剂的无菌保证体系
1、湿热灭菌工艺的验证对象 灭菌器、产品装载方式及产品 2、湿热灭菌工艺（性能）验证 （1）灭菌腔体的热分布试验
（2）被灭菌物在不同装载方式下的热穿透试验
（3）使用嗜热脂肪杆菌为灭菌生物指示剂的验证试验 3、热分布试验 （1）目的
了解灭菌柜内温度均匀性，确定柜内“冷点”位置和“冷点”温度滞后时间 （2）空载热分布试验重现性要求：
柜内各点温度差应≤±1℃ （用于最终灭菌产品的灭菌器可能要求更高的温度均匀性，比如±0.5℃。）
（3）满载热分布重现性要求：
标准：最冷点与灭菌腔平均温度间的差值应不超过±1℃。 注意：温度探头不能接触固体表面，不应放置在任何容器内。 4、热穿透试验 （1）目的
– 确认灭菌柜对某品种灭菌程序的有效性 – 了解某灭菌条件对不耐热产品的适用性
（2）探头位置
– 蒸汽入口处 – 高温点 – “冷点”位置 – 待灭菌产品内
5、隧道式干热灭菌器空载验证项目
– 热分布温差可接受标准 ≤±15℃
(空载热分布测试过程中温度传感器至少 10 支以上) 6、 隧道式干热灭菌器满载验证项目
– 热分布温差可接受标准 ≤±15℃
第七讲 清洁卫生管理与验证
1、同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非无菌产品时，至少每周或每生产3批后进行全面的清洗。 2、清洁方法的种类
手工清洗、自动清洗、半自动清洗 3、残留量限度 百万分之十、（MTDD）的1/1000、 4、残留溶剂指南将溶剂分为3个级别 5、清洁验证定义：通过科学的方法采集足够的数据,以证明按规定方法清洁后的设备等,能始终如一地达到预定的清洁标准。 6、清洁验证需确认时间
① 生产结束至开始清洁的最长时间（也称：待清洁设备保留时间）； ② 已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间（也称：洁净保留时间）； ③ 连续生产的最长时间。 7、取样点的确定依据：
* 设备最难清洗部位 * 关键部位
* 最有代表性部位 * 结构材料的不同部位 * 取样点的方便性和重现性 * 设备的总尺寸
8、取样方法 （1）化学取样
* 棉签取样（擦拭取样） * 冲洗溶剂取样 * 最终冲洗水取样 * 安慰剂取样
（2）微生物取样
* 棉签取样
* 最终冲洗水取样
9、擦拭取样最小取样面积 通常设定大于25cm2
第八讲 空气净化系统的设计与风险管理
1、洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。 2、A B:20～24℃；45％ ～60％ CD：18℃～26℃；45％～65％
3、生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的应达到 “静态”标准。 4、新风应取下列的最大值：
* （1)补偿室内排风量和保持室内正压所需新鲜空气量 * (2)室内每人新鲜空气量不小于40m3/h
* （3）乱流洁净室总送风量的10%～30%，层流洁净室总送风量的2～4%。
5、风管安装质量检查
* 1-5级洁净环境的风管应全部进行漏风试验 * 检查方法：漏光试验、漏风试验
6、高效过滤器检漏检漏方法
* ①气溶胶作尘源，与气溶胶光度计、配合（光度计扫描法） * 常用气溶胶：邻苯二甲酸二辛酯（DOP），因其具有致突变性, * 现多采用聚α－烯烃（PAO)。
* ②大气尘作尘源，与粒子计数器配合（计数扫描法 ）
7、高效过滤器检漏光度计扫描法
* 采样头离过滤器距离约2～4cm，速度约在3～5cm/s之间。扫描按直线来回
往复地进行，线条间应重叠。
8、高效过滤器检漏检漏的范围
* ①过滤器的滤材。
* ②过滤器的滤材与其框架内部的连接。
* ③过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间。 * ④支撑框架和墙壁或顶棚之间。
9、测试状态与前提条件
* 静态；已完成风量/风速测试，结果符合规定；
9、高效过滤器检漏判断标准
* 由受检过滤器下风侧测得的泄漏浓度换算成穿透率，对于高效过滤器，不应
大于过滤器出厂合格穿透率的2倍，对于D级高效过滤器不应大于出厂合格穿透率的3倍。
10、温度与湿度测试
* 检测要求：
* 检测前，净化空调系统应连续运行24小时以上。 * 测试方法：
* 所有测点离地面0.8m，距外表面大于0.5m，按面积布点。 * 根据温湿度波动范围要求，每次读数间隔不大于30min。 * 对没有恒温要求的房间，温度仅测房间中心1个点即可
11、风量测试
* 风量罩直接测定法
* 合格标准：各风口送（排）风量与设计值的偏差为±15%。
12、洁净室换气次数
* D级 ≥20 次/小时 * C级 ≥25 次/小时 * B级 ≥45次/小时
13、洁净度5级及以上的洁净室，需要测试“开门效应”来表明气流保护的效果 14、GB /T 16292－2010 医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法
* ①采样点的数目不得少于2个，总采样次数不得少于5次。每个采样点的采
样次数可以多于1次，且不同采样点的采样次数可以不同。 * ②布点位置的风险：静态应力求均匀，不得少于最少采样点数 * 采样点少于5个时
* -----离地面0.8m高度的水平面上均匀布置 * 采样点多于5个时
* ------离地面0.8～1.5m高度的区域内分层布置 * ③动态测试根据生产及工艺关键操作区设置。
15、微生物动态监测方法
* （1）沉降菌法
* （2）定量空气浮游菌采样法
* （3）表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法） * 新版GMP更强调动态测试，测试时间为4小时 ，单个沉降碟的暴露时间可
以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。 * 培养皿 Φ90mm×l5mm
* A、B级环境验证采样量/(L/次) ：1 000 L
第九讲物料管理
1、主要物料供应商应是通过了企业质量管理部门牵头的“物料供应商质量体系评估”，并且是列入了“主要物料供户名单”内的单位； 2、物料发放原则
* ①未收到物料检验结果“符合规定”的检验书及物料发放单的物料，不得发
放；
* ②超过按规定使用期的物料,无复验结果“符合规定”的检验报告书，不得
发放；
* ③每件物料上应贴有“合格证”；
* ④处理后使用的物料，应经质量管理部门批准后，才能发放。
*
第十讲过滤除菌工艺验证
1、过滤器完整性试验试验
* 目的 证明安装正确性、膜完整性、密封良好性、孔径分布率 * 试验项目:
* 起泡点试验 * 气体扩散试验 * 保压试验
第十一讲 制药用水
1、根据GB /T 16292－2010测试方法，在尘埃粒子检测时对于取样点数为2～9个的取样点，应遵循95%的置信限度要求 2、验证文件有关简写：
VP：表示验证方案；PV：表示产品验证或工艺验证 GVR：表示验证总报告；P:表示计划或方案 R:表示报告；S:表示小结 3、水系统运行控制标准 警戒水平、纠偏限度
4、工艺用水系统验证的一般性要求
一般是参照FDA 的观点进行验证，采用以下两类方法，验证系统的可靠性： ⑴定期检测微生物学指标。
⑵在特定的监控部位安装监控装置，对水系统的有关部位取样检测，以确保整个系统始终达标运行。
5、水处理系统的变更（新建或改建）应由QA部门及使用部门评估、批准，变更后应进行再验证，变更包括：
用水点增删、取样点增删、管材变化、设备变化（包括滤器）、灭菌周期、预防维护计划 6、 水系统的性能验证的初始验证阶段的验证周期分3周期；验证对象为主要配置单元；验
证指标为化学分析、微生物测试 。取样频率为 （1）纯化水贮罐：在3个周期内天天取样，并记录水温 （2）总回水口：在3个周期内天天取样，并记录水温 （3）总送水口：在3个周期内天天取样，并记录水温
（4）各使用点：每个验证周期取水一次，共3次（重新取样除外），记录使用点水温 7、延长期验证阶段时间：一年；验证目的为确定水质警戒参数、确定水质纠偏限度 8、在生产过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程每年一次进行校准和检查，确保其操作功能正常
9、在进行非最终无菌药品生产时，培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。
10、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。
11、三级溶剂在用作为清洁剂，在下批生产中允许的溶剂残留浓度不得超过初始浓度的0.5% 12、在设定验证合格标准时，应遵循哪些原则？
• 凡我国《GMP规范》及药典有明确规定的，验证合格的标准不得低于法规及标准的
要求。
• 应参照国家标准或行业标准制订。
• 国内尚无法定标准而世界卫生组织WHO已有明确要求或国际医药界已有公认的，
可作本企业设定验证标准的参考依据。 • 根据实际生产产品工艺要求制订。
一个处处像别人表明自己优秀的，恰恰证明了他（她）并不优秀，或者说缺什么，便炫耀什么。 真正的优秀，并不是指一个人完美无缺，偶像般的光芒四射。而是要真实地活着，真实地爱着。 对生活饱有热情，满足与一些小确幸，也要经得起诱惑，耐得住寂寞，内心始终如孩童般的纯真。 要知道，你走的每一步，都是为了遇见更好的自己，都是为了不辜负所有的好年华。 一个真实的人，一定也是个有担当的。
