隧道烘箱验证1

1 概述：

非青类生产线的西林瓶干燥灭菌采用远红外隧道式干热灭菌器，按其功能设置，可分为彼此相对的2个组成部分：干燥灭菌和冷却，分别用于已最终清洁西林瓶的干燥、灭菌和冷却，具体分布情况见示意图如下。其中干燥灭菌部分分为预热—高温—保温三个加热段，冷却段由耐高温百级层流高效将空气净化后对西林瓶进行冷却。

进瓶 预 热 段 高 温 段 干燥灭菌

整台设备安装在非青车间粉针生产线洗瓶十万级洁净区内，其前端与洗瓶机相连，后端设在万极无菌室内。西林瓶从洗涤洁净至无菌室内接瓶转盘均在100级层流保护下进行。该设备于2004年1月安装调试完毕。此次验证是对此隧道烘箱投产使用前进行的前验证。

2 验证目的：

2.1 确认烘箱设计、安装合理，符合GMP和生产需要。

2.2 确认烘箱和无菌室之间气流平衡，耐高温高效安装检漏合格，箱体内部空气洁净度达到100级标准。

2.3 确认烘箱运行正常，热分布均一性以及灭菌除热原性能能满足粉针生产需要。 2.4 通过西林瓶水分、出口温度等参数测试，确认烘箱对西林瓶烘干和冷却性能可信。

3 验证程序安排：

对隧道烘箱从选型设计到安装、调试完毕，验证程序包括：隧道烘箱的预确认、安装确认、运行确认和隧道烘箱的性能确认，以上程序进行完毕，由验证小组成员和小组组长进行最终结果的评价。

4 验证所依据的文件： 药品生产质量管理规范（1998） 设备选型采购管理标准 设备到货安装与移交管理标准 隧道烘箱设备使用说明书 5 验证步骤： 5.1 设备预确认：

对照附表1内的内容，对隧道烘箱的设计与选型进行确认，内容包括：设备的性能、

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隧道烘箱设计和安装图纸 隧道烘箱维护与检修标操作规程 隧道烘箱标准操作规程 质检岗位标准操作规程 药品生产质量管理规范实施指南（2001） 隧道烘箱电路图 保 温 段 冷却段 出瓶 ZNYY/YZF(22)01—06—04

材质、结构等。如果设备现状与要求的内容符合，在确认栏内注“是”，否则注“否”，并作出说明。

附表1 设备预确认表 确认人员和部门： 确认日期： 结论： 评价人：

5.2 设备到货后的拆箱检查确认：

隧道烘箱到货后，在拆箱时对照附表2内的内容和随机备品备件清单，对设备整体结构和备品备件进行检查确认。如果设备到货后拆箱检查现状与要求内容相符，则在确认栏内注明“是”，否则注“否”，并作出说明。

附表2 设备拆箱验收单 确认人员和部门： 确认日期： 结论： 评价人：

5.3 设备安装检查确认：

隧道烘箱安装过程中由我公司设备人员和厂家技术人员共同配合安装，安装完毕进行设备安装确认。

5.3.1 对照附表3内的内容，通过对设备现场安装状况和设备的说明书、图纸等对设备机体的安装状况进行确认。如果设备安装后符合附表内所列项目，在确认栏内注明“是”，否则注明“否”，并作出说明。

附表3 设备安装确认表1。 确认人员和部门： 结论： 评价人：

5.3.2 设备机体安装完毕，对照说明书和安装图纸检查设备外接条件是否齐全，是否能满足西林瓶灭菌、干燥和冷却的要求以及隧道烘箱网带的刷洗。如果设备安装后实际外接条件条件符合设备要求的标准，在确认栏内注明“是”，否则注明“否”，并作出说明。

附表3 设备安装确认表2 确认人员和部门： 结论： 评价人：

隧道烘箱安装完毕，由车间技术人员依据设备说明书和设备安装状况编写《隧道烘箱标准操作规程》和《进瓶岗位标准操作规程》，用以指导操作人员正确操作设备。

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5.4 设备运行确认：

5.4.1 设备安装确认完毕，按照《隧道烘箱标准操作规程》和《烘瓶岗位标准操作规程》中要求的操作方法和程序开启设备，空载模拟进瓶—灭菌—冷却过程，进行升温、开启网带等操作，确认各部件、仪表显示、设备运行是否正常，对附表4《设备运行确认表》进行确认，如果设备实际运行情况符合表内所列项目，在确认栏内注明“是”，否则注明“否”，并作出合理解释。

附表4 设备运行确认表 确认人员和部门： 结论： 评价人：

5.4.2 进瓶、出瓶和冷却段层流和耐高温高效过滤器的安装、检漏及箱体内部尘埃粒子测试，要求达到100级标准。

5.4.2.1 仪器仪表的校验： 仪器名称 校验人或校验单位 最新校验日期 确认人 5.4.2.2 耐高温高效过滤器已由隧道烘箱厂家安装完毕，进瓶层流高效过滤器安装过程中有专人负责，安装完毕，依据《洁净室高效过滤器安装检漏标准操作规程》、《洁净室尘埃粒子测试标准操作规程》由车间质检员进行层流高效过滤器的检漏和箱体内部尘埃粒子测试，具体方法方法为：用尘埃粒子计数器的采样器沿高效过滤器边框和过滤面检查密封情况，如显示值平稳，且在百级范围内，则判为合格；如发现数据突变或超出百级范围，则对该点及高效过滤截面进行仔细测量，确认漏风部位后，对相应螺栓进行调整或移动高效位置，重新检测，直至合格；作好检漏记录。风机正常运行4h以后，测试箱体内部尘埃粒子数和层流风速，并作好测试记录。

测试记录见附表5、附表6、附表7。 结论： 评价人：

5.5 箱体内部气流平衡的调节:

隧道烘箱风机正常运转，调节进、排风风量，使无菌室相对于箱体内部呈相对正压，以防止烘箱停止运行时空气倒灌污染无菌室，但压差不能太大，以不影响烘箱灭菌段温度稳定为准（温度显示没有大幅度下降）；箱体内部相对于外部环境呈相对正压，以保证灭菌和冷却段均不出现污染空气从房间倒灌进入箱体内部污染西林瓶。

调试操作人： 时间：

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5.6 工艺条件的确定：

根据隧道烘箱最大生产能力，计算隧道烘箱最快网带速度和必须的最低温度，以指导以后验证实验的进行。

标准：（1）最快网带转速不得超出设备额定的最大生产能力； （2）灭菌最低温度不得低于GMP要求的320℃、5分钟。 工艺条件确定依据： 生产能力 网带宽度 西林瓶直径 网带速度 温度预设定（℃） 40000支/h 1m 22mm（7ml） 35HZ 350—380—350 注意：（1）在进行以下实验时，尽量将各段温度探头位置固定在接近西林瓶的位置； （2）如果在热分布实验中，用铂电阻测试箱体灭菌段实际温度达不到GMP要求的320℃、5分钟，可在实验过程中将设定温度适当提高，再进行测试，直到符合规定后，将设定温度确定，再进行热分布实验。

5.7 隧道烘箱内部洁净度的确定：

操作人员对隧道烘箱和 房间清洁完毕，质检人员按照《质检岗位标准操作规程》要求的程序用甘油双碟进行隧道烘箱洁净度的 确认，要求毛点数必须符合要求。否则继续进行清洁，直至检测合格。

标准：无色点，每个双碟毛点数不得超过2个。 检查人： 日期： 结论： 评价人：

5.7 热分布均一性实验：

目的：验证隧道烘箱在空载和满载（7ml西林瓶）的情况下，灭菌段实际温度及同一段网带西林瓶温度分布情况。

标准：（1）灭菌段实际温度达到GMP要求的320℃、5分钟； （2）灭菌段同一段温度极差Δt≤5℃。 5.7.1 空载热分布实验：

实验方法：用铂电阻作为测温探头，将其分别分次等距离固定于相当于7ml西林瓶高度的不锈钢管内，按照5.6中设定的网带速度和温度进行实际温度测试，每隔30s记录1次温度。实验开始，先将探头放在网带的中间位置进行测量，如果温度达不到320℃、5分钟，可将设定温度提高，再进行测试，直到达到标准后，确定设定温度。最后在网带左、

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中、右三个位置连续测定3次，最边上探头位置距离挡板5cm，探头分布位置如图所示：

隧道烘箱横截面 测试温度记录见附表8，并作出曲线图。

如果温度分布达不到规定的标准，则应根据出现的位置相应的调整送风和排风，直到温度测试符合要求。

结论： 评价人：

5.7.2 满载热分布：

实验方法：按照5.7.1中确定的温度和5.6中确定的网带速度，以最大装载量在网带上装满洁净7ml西林瓶，测试方法和探头分布图同5.7.。记录测试温度并作出曲线图。

如果温度分布达不到规定的标准，则应根据出现的位置相应的调整送风和排风，直到温度测试符合要求。

温度合格后，以上测试重复三次。 结论： 评价人:

5.8 微生物致死和细菌内毒素挑战性实验

标准：（1）枯草芽孢杆菌菌片经隧道烘箱灭菌后菌片完全无菌；

（2）细菌内毒素经隧道烘箱灭菌后测定其含量与实验前下降了3个对数单位以上为合格。

5.8.1 微生物致死实验：

方法：将枯草芽孢杆菌菌片装入洁净干燥的西林瓶内，压上铝盖（注意不扣胶塞），每次用5支，均匀分布在网带的同一位置上，在铝盖上编号A1—A5，对照A0，按照4.8.2确定的工艺条件随西林瓶干燥灭菌后，取出放入普通培养基中30-35℃培养48小时，并做阳性及空白对照。以上过程重复三次，必须全部合格。如有不合格，则必须查找原因或提高温度再进行测试，直至合格。

测试结果记录如下： 项目 第一次 第二次 第三次 结论：

5.8.2 细菌内毒素实验:

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A1 A2 测试结果 A3 A4 A5 A0 阳性 对照 空白 对照 ZNYY/YZF(22)01—06—04

方法：国家细菌内毒素指示剂玻璃瓶放在培养皿内，每皿1支，每次用5支，均匀分布在网带的同一水平位置上，在铝盖上编号B1—B5，对照B0，放在培养皿内，和5.8.1实验同时进行，取出后由质管部做细菌内毒素实验并出具结果。以上过程重复三次，必须全部合格。如有不合格，则必须查找原因再进行测试，直至合格。

测试结果记录如下： 项目 第一次 第二次 第三次 结论：

5.9 西林瓶干燥效果确认：

标准：西林瓶干燥后水分≤0.8mg/支(7ml)。

方法：对同一网带西林瓶分为前（A）、中(B)、后(C)三个时间段按《质检岗位标准操作规程》中规定的西林瓶水分测试方法进行操作。此过程重复三次。具体方法为：

从隧道烘箱出口处取样，每个位置每次取4支西林瓶,重复三次，置于干燥器中，冷却至室温，称重（W１），恒温干燥箱中180℃干燥0.5h（或120℃，2h），取出置于干燥器中冷却30分钟，称重（W２），则每支西林瓶水分重：

西林瓶水分(mg/支)=

W１—W2

4

B1 B2 测试结果 B3 B4 B5 B0 第一次编号为A1、A2、A3；B1、B2、B3、；C1、C2 、C3；第二次编号为；A11、A12、A13；B11、B12、B13；C11、C12、C13；第三次编号为A21、A22、A23；B21、B22、B23；C21、C22、C23。

结果记录如下： 测定编码 实测值 平均值 测定编码 实测值 平均值 测定编码 实测值 平均值 结论: 评价人:

5.10 隧道烘箱冷却段冷却效果确认：

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A21 A22 A11 A12 A23 B21 B22 A1 A2 A13 B11 B12 B23 C21 C22 A3 B1 B2 B13 C11 C12 C23 B3 C1 C2 C13 C3 ZNYY/YZF(22)01—06—04

标准：西林瓶出口瓶温<40℃。

方法：用点温计对西林瓶进行温度检测，每一次横向均匀取5支，连续监控三烘箱西林瓶，每烘箱测试3次。

结果记录如下： 项目 1 第一烘箱 2 3 1 第二烘箱 2 3 1 第三烘箱 结论： 评价人:

6 验证参加人员：

6.1 本验证由车间技术人员负责制订验证方案的设计，验证小组组长负责审核并对试验结果评价。

6.2 质保部负责生物制剂样品的提供及细菌内毒素检测，出具检测结果。 6.3 设备技改部的计量部门和车间设备人员负责所涉及到的仪器仪表校验及设备设计、安装、运行确认。

6.4 车间提供西林瓶及安排配合操作人员。 6.5 车间技术人员负责验证方案的具体实施。 7 验证所需人员的培训：

验证方案编写完毕，由相关部门负责人审核完毕，必须由验证技术人员对验证实施过程中涉及到的操作人员进行技术培训，以保证验证实验的顺利进行。

验证培训记录见附表9。 8 时间进度安排

8.1 验证计划完成时间：2004.3。

8.2 全部验证试验完成后，由车间技术人员编写验证报告。 9 再验证周期：每年大修后进行一次全面验证。 10 验证小组成员情况附后。

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2 3 瓶温（℃） ZNYY/YZF(22)01—06—04

验证小组成员登记表 验证名称 验证编号 验证实施小组组长 隧道烘箱验证方案 ZNYY/YZF(22)01—06—04 验证小组成员名单 姓名 文化程度 所在 部门 岗位或 职务 负责项目 组织验证程序的实施及结果评价 组织验证程序的实施及结果评价 组织验证程序的实施 负责电器管线的验证实施 负责组织各种验证项目的进行实施和编写验证文件。 负责设备和工艺布局图纸检查确认 洗瓶操作人员和质检员配合实验的进行

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附表1 设备预确认表

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设备名称 隧道烘箱 规格型号 GMS—900 生产厂家 用 途 标准 干热 320℃、5分钟 <40℃ 4万支/h 100级 部层流高效过滤器 适合生产及检修外型尺寸 场地要求 进出瓶运行稳定不倒瓶 传动机构 网带运行平稳不跑偏 结构 风路系统 进风可连接HVAC风路设计为上进下出侧排，可接系统，且设计方位HVAC系统，并利于检修。 合理 箱体内部风量、风压可调 操作安全简便，运行状态可控 电气控制系统 有连锁功能 自动停止网带 有记录打印功能 存储并自动打印各段温度曲线 风机的风量可调节或变频 连锁控制 PLC和触摸屏显示，动态反映主 要工序运行状况 温度达不到设定要求能报警并 网带采用链轮传动，两边有控制 跑偏的导向结构 进瓶有可调速缓冲转盘，出瓶有 过桥。 8000*1850 上海华东制药机械有限公司 西林瓶干燥灭菌 设备现状 远红外辐射加热 350℃、5分钟 ≤室温+15℃ 4万支/h 进出瓶局部百级层流罩，箱体内进出瓶及箱体环境 确认 项目 干燥灭菌方式 技术灭菌温度要求 指标 冷却后瓶温 生产能力

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附表1 设备预确认表

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项目 标准 设备现状 箱体两侧保温板可拆卸便于清洁 与检修。 清洁与检修 易于清洁检修 箱体底部配有超声波清洗槽，可 定期清洗网带。 箱体内壁及箱内相关零部件采用不锈钢，受热不304奥氏体不锈钢，网带为316L低箱体及网带材质 变形、不污染瓶子 碳奥氏体不锈钢，其余外露裸露及外表面采用一般奥氏体不锈钢。 温度值显示在触摸屏上，有各段计量仪表 齐全、准确 压差显示，有网带调速仪表，有电流表和电压表 配置齐全，符合零部件配置 运行需要 确认结果： 使 用 部 门 设 备 技 改 部 相 关 人 员 年 月 日 清单。 有设备主要部件配置情况和备件 确认 YZF（22）01—06—04—02

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附表2 设备拆箱验收单

设备名称 规格型号 生 产 厂 家 上海华东制药机械有限公司 标准 汽车或火车运输 包装材料利于运输和设备保护 设备外包装 完整无破损、密封严密 外包装箱上运输标识 设备外形和表面保护 齐全，利于保护设备 外形完好、无滑痕和撞击痕迹 文隧道烘箱合格检测报告 设备随机文件 件电路图纸和安装图纸 完隧道烘箱随机备品备件清单 整 材质检测报告单 备品备件 设备整体结构 高效过滤器 设备所用计量器具 验收结果： 使 用 部 门 签 字 购 置 部 门 签 字 年 月 日 与清单内容相符 与说明书相符 必须有合格检测报告 有检测、校验合格证明 隧道烘箱装箱清单 隧道烘箱使用说明书 设备现状 汽车运输 确认 隧道烘箱 GMS—900 项 目 设备运输方式

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附表3 设备安装确认表

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设备名称 隧道烘箱 规格型号 生产厂家 安装地点 安装负责人 GMS—900 上海华东机械制造有限公司 非青车间粉针生产线 代子会 标 准 设备安装现状 预确认内容相符 符合生产需要，左式流向 设备实际与预确认相符， 节能 表面光洁，耐腐蚀 耐高温、不变形 耐高温、不变形，不对西 林瓶产生污染 加热过程中不脱落杂物 满足西林瓶干燥灭菌需要 安装、检修方便 净化后百级洁净空气 密封严密、保温效果好 必须有100局部保护 有单独进风、排风风机 不同阶段有指示压差装置 有保证气流平衡的措施 上进下出，进风可接HVAC 风量可调 确认 项 目 设备生产厂商与型号 与预确认和说明书内容相符 设备整设备整体结构 体鉴定 设备安装方向 设备外型尺寸 设备总功率 外箱体材质 网带材质 材质 设备各部分安装确认 进进排风风机 排风压控制 风 箱体内部气流平衡 风路 风路布局 风量 干燥灭菌 加热管 加热管数量 加热管安装方法 传热介质 箱体密封保温 进瓶、出瓶系统 箱体内部材质 设备最大生产能力 设备生产厂商编号 40000支/h 应有厂商编号 说明书和设备实际状况与YZF（22）01—06—04—04

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附表3

设备安装确认表2

标 准 连接紧固，表面光滑 有网带清洗装置 运瓶平稳、不跑偏 有显示各段加热管工作的电流表 有电压表 是 否 项目 网带结构 网带清洗 网带传动 电器和仪表控制控制 电源 设HVAV进风管 备进风管道连接 外排风管 界 刷洗网带 确认结果 安装负责人 开关 温控系统 仪表 有网带速度调节仪表 有风压指示仪表 有温度设置和显示控制系统 有电源总开关 进、排风风机开关齐全 有网带自动清洗开关 380V、50HZ 满足烘箱风量要求 连接紧密无泄露 直接排至室外，并有防止倒罐措施 必须用纯化水 使用部门 设备技改部 年 月 日 YZF（22）01—06—04—05

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附表4 设备运行确认

设备名称 隧道烘箱 规格型号 GMS—900 生 产 厂 家 上海华东机械制造有限公司 标准 设备运行 安装地点 非青粉针线 备 注 项目内容 接通电源，观察仪表 仪表显示正常 温控系统 加热管工作 仪器仪模拟运瓶 表和开关 压差计及风量调节 化时压差有变化 开启刷洗网带开关 开启进瓶层流风机 超声波发生器启动 风机运行、无异常 开启进风风机 开启排风风机 网带无跑偏、摩擦现象 风机运行，无异常 风机运行、无异常 显示压差值，风量变连锁功能 开启网带开关 各设定参数可调 各加热管工作正常 有连锁报警功能 网带运行，速度可调 西林瓶不倒瓶，不挤瓶 进瓶、出瓶挡风板高度可调 确认结果： 操作工 使用部门 安装部门 设备技改部 年 月 日 YZF（22）01—06—04—06

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附表5 高效过滤器安装检漏记录

年 月 日期 安装位置 型号 产地 安装负责人 检漏负责人 检漏情况 异常情况处理 记录人： 复核人：

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附表6 层流风速测试记录

年 月 日 测试位置 测量值 校正值 测量值 校正值 测量值 校正值 测量值 校正值 测量值 校正值 测量值 校正值 测量值 校正值 测量值 校正值 测量值 校正值 测量值 校正值 测量值 校正值 测量值 校正值 测量值（m/s） 校正后平均值 结论 测试人： 复核人：

YZF（22）01—06—04—08

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附表7 洁净室尘埃粒子测试记录

年 月 日

开机时间 测试人 级 测试位置 别 ≤5 ≤0.5 ≤5 ≤0.5 ≤5 ≤0.5 ≤5 ≤0.5 ≤5 ≤0.5 ≤5 ≤0.5 ≤5 ≤0.5 ≤5 ≤0.5 ≤5 ≤0.5 ≤5 ≤0.5 ≤5 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 μm ≤0.5 点 1 粒径 采样 仪器预热时间 温度 测量粒子数值 平均粒子浓度（个/m） 3 相对湿度 置信上限 结论 YZF（22）01—06—04—09

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附表8 隧道烘箱温度测试记录 ______生产线 测试时间 测试人员 温度设定 网带运行时间 时间 温度 10 20 30 40 50 60 70 80 1 11 21 31 41 51 61 71 81 2 12 22 32 42 52 62 72 82 3 13 23 33 43 53 63 73 83 4 14 24 34 44 54 74 84 5 15 25 35 45 55 65 75 85 测试状态 网带速度 温度显示 6 16 26 36 46 56 66 76 86 7 17 27 37 47 57 67 77 87 8 18 28 38 48 58 68 78 88 9 19 29 39 49 59 69 79 复核人：

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附表9

培训记录

组织单位 培训内容 培训时间 培训师 受训人签字 培训地点 实到（人） 培训形式

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