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特发性膜性肾病患者血清抗磷脂酶A2受体抗体与尿中IgG4检测的临床意义

来源：微智科技网

·1050·中国免疫学杂志2018年第34卷

doi:10.3969/j.issn.1000鄄484X.2018.07.018

计摇蕾摇余摇慰摇钟摇雪摇(重庆市人民医院(三院院区)肾内科,重庆400016)

摇摇中图分类号摇R692摇摇文献标志码摇A摇摇文章编号摇1000鄄484X(2018)07鄄1050鄄05

[摘摇要]摇目的:探讨特发性膜性肾病(IMN)患者血清抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体及尿IgG4检测的临床意义。方法:将90例膜性肾病(MN)患者按照病理类型分为特发性膜性肾病(IMN)组(52例)和继发性膜性肾病(SMN)组(38例);另选同期体检健康者35例作为对照组。检测各组血清抗PLA2R抗体表达和尿IgG4水平;分析治疗后不同转归的IMN患者之SMN组和对照组(P<0郾05);SMN组的尿IgG4水平明显高于对照组(P<0郾05),而血清抗PLA2R抗体阳性率与对照组差异无显著统计学意义(P>0郾05);治疗后,IMN缓解组的血清抗PLA2R抗体阳性率明显低于未缓解组(P<0郾05),治疗后尿IgG4水平较本组治疗前及未缓解组治疗后均降低(P<0郾05),而治疗后未缓解组的尿IgG4水平较治疗前不降反升(P<0郾05);IMN复发患者的血清抗PLA2R抗体阳性率及尿IgG4水平均明显高于无复发者(P<0郾05)。结论:IMN患者血清抗PLA2R抗体阳性率和尿IgG4水平明显升高,其变化与IMN的病情及远期结局均有关,二者联合检测有助于IMN的诊断、病情活动及预后评估。

[关键词]摇特发性膜性肾病;继发性膜性肾病;抗磷脂酶A2受体抗体;IgG4

间的血清抗PLA2R抗体阳性率及尿IgG4水平差异。结果:IMN组的血清抗PLA2R抗体阳性率及尿IgG4水平均明显高于

Clinicalsignificanceofserumanti鄄phospholipaseA2receptorantibodyandurineIgG4detectioninidiopathicmembranousnephropathy

JILei,YUWei,ZHONGXue郾DepartmentofNephrology,ChongqingPeople忆sHospital(ThirdDistrict),Chongqing400016,China

nephropathy(MN)weredividedintoIMNgroup(52cases)andsecondarymembranousnephropathy(SMN)group(38cases)accordingIgG4amongtheIMNpatientswithdifferentoutcomesaftertreatmentwereanalyzed郾Results:Thepositiverateofanti鄄PLA2RantibodyantibodyandlevelofurineIgG4weredetectedinthethreegroups郾Thepositiveratesofserumanti鄄PLA2RantibodyandlevelsofurineantibodyandurineIgG4inpatientswithidiopathicmembranousnephropathy(IMN)郾Methods:90patientswithmembranous

[Abstract]摇Objective:Toinvestigatetheclinicalsignificanceofdetectionofserumanti鄄phospholipaseA2receptor(PLA2R)

tothepathologicaltype郾35healthypeoplewereselectedinthesameperiodasthecontrolgroup郾Expressionofserumanti鄄PLA2R

andlevelofurineIgG4intheIMNgroupweresignificantlyhigherthanthoseintheSMNgroupandcontrolgroup(P<0郾05)郾IntheIMNremissiongroupwasobviouslylowerthanthatinthenon鄄remissiongroup(P<0郾05),andthelevelofurineIgG4wassignificantlypatientswithrecurrencewereobviouslyhigherthanthoseofthepatientswithoutrecurrence(P<0郾05)郾Conclusion:Thepositiverateofdiagnosis,diseaseactivityandprognosisevaluationofIMN郾

[Keywords]摇

antibody;IgG4

antibodyhadnosignificantdifferencewiththecontrolgroup(P>0郾05)郾Aftertreatment,thepositiverateofanti鄄PLA2Rantibodyinthe

SMNgroup,thelevelofurineIgG4wasobviouslyhigherthanthatinthecontrolgroup(P<0郾05),whilethepositiverateofanti鄄PLA2R

lowerthanthatbeforetreatmentandthatinthenon鄄remissiongroup(P<0郾05)郾Aftertreatment,thelevelofurineIgG4inthenon鄄remissiongroupdidn忆tdecreasedbutincreased(P<0郾05)郾Thepositiverateofanti鄄PLA2RantibodyandlevelofurineIgG4oftheIMNconditionandlongtermoutcomeofIMN郾Serumanti鄄PLA2RantibodyandurineIgG4detectioncouldmakeacontributetothe

Idiopathicmembranousnephropathy;Secondarymembranousnephropathy;Anti鄄phospholipaseA2receptor

anti鄄PLA2RantibodyandlevelofurineIgG4inpatientswithIMNaresignificantlyenhance,andthechangesarerelatedtopathogenetic

摇摇膜性肾病(Membranousnephropathy,MN)又称膜性肾小球肾炎,是导致成人肾病综合征的常见病

作者简介:计摇蕾,女,主治医师,主要从事肾脏疾病及血液净化治

疗方面的研究,E鄄mail:jilei3674@163.com。

因,其按照发病原因可分为特发性MN(IMN)和继发性MN(SMN)。IMN是一种自身免疫性疾病,但2009年,美国一项研究发现,肾组织中M型磷脂酶A2受体(PLA2R)参与MN的发病,且70%的IMN长期以来都未找到成人IMN的自身抗原。直至

患者血清中都存在抗PLA2R抗体,而该抗体在继发是IMN的特征性表现[1,2]。抗PLA2R抗体的主要沉积也以IgG4为主[3,4]。因此,研究IMN患者体内抗PLA2R抗体及IgG4变化可能具有重要的临床意义。目前关于IMN中IgG4的研究多集中在肾组织和血清检测,而尿中IgG4水平变化的研究尚不多见。本研究对90例MN患者血清抗PLA2R抗体和尿IgG4进行检测,旨在探讨二者联合检测在IMN诊断、治疗及预后中的临床价值。

成分为IgG4,而绝大多数IMN患者肾组织中的IgG性MN患者血清中并未被找到,提示抗PLA2R抗体

1郾2郾3摇治疗及随访摇给予IMN患者激素或免疫抑制剂治疗,治疗结束后再次检测24h尿蛋白定量和血浆白蛋白,评价疗效。根据治疗后的疾病转归将IMN患者分为缓解组和未缓解组;随访记录IMN复发情况;比较治疗后缓解组与未缓解组,以及治疗后体阳性率和尿IgG4水平差异。

检测试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司)。

2年内复发与无复发患者之间的血清抗PLA2R抗1郾2郾4摇疗效标准[5]摇治疗后尿蛋白定量臆0郾3g/d,血浆白蛋白>30g/L,认为完全缓解;治疗后尿蛋白血浆白蛋白>30g/L,认为部分缓解;上述条件均未达到为未缓解;部分或完全缓解至少1个月后,尿蛋1郾3摇统计学分析摇采用SPSS17郾0统计学软件对所得数据进行分析。计量资料均以x依s表示,两组间比较采用t检验;多组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用LSD鄄t检验;计数资料采用[n(%)]表示,比较采用字2检验;P<0郾05表示差异具有统计学意义。

白再次>3郾5g/d,认为复发。

定量较基线降低超过50%,但绝对值>0郾3g/d,且

1摇资料与方法

1郾1摇一般资料摇选择2013年5月至2015年6月期间我院肾内科收治的成人MN患者90例,均经临床(包括膜性狼疮肾炎、乙型肝炎相关性MN、肿瘤相关及肾活检病理诊断确诊,其中IMN52例,SMN38例

性MN及干燥综合征)。MN诊断标准:具有大量蛋

白尿(24h尿蛋白定量>3郾5g/d)、低白蛋白血症(血浆白蛋白<30g/L)、高度水肿、高脂血症等肾病综合征的临床表现;肾脏病理特点为肾小球毛细血管袢上皮免疫复合物沉积及基底膜增厚。排除伴有感染、血栓栓塞、急性肾衰竭等严重并发症的患者;入组前未46例,域期30例,芋期14例,全部入选患者均随访2接受激素或免疫抑制剂治疗。MN病理分期为玉期

2摇结果

2郾1摇受检者一般资料摇各组性别、年龄及血清Scr水平差异均无统计学意义(P>0郾05);IMN组与SMN组之间的血浆Alb水平、24h尿蛋白定量及呈阴性,且IMN组与SMN组的血浆Alb水平和2郾2摇MN患者与健康者血清抗PLA2R抗体检出情况及尿IgG4水平比较摇IMN组的血清抗PLA2R抗体阳性率及尿IgG4水平均明显高于SMN组和对照组(P<0郾05);SMN组的尿IgG4水平明显高于对照组(P<0郾05),而血清抗PLA2R抗体阳性率与对照2郾3摇IMN缓解组与未缓解组血清抗PLA2R抗体阳性率和尿IgG4水平比较摇治疗后,IMN缓解组血清抗PLA2R抗体阳性率明显低于未缓解组(P<0郾05);尿IgG4水平较本组治疗前后未缓解组均降低,而治疗后未缓解组的尿IgG4水平较治疗前不降反升,各2郾4摇IMN复发与无复发患者之间血清抗PLA2R抗体阳性率和尿IgG4水平比较摇随访2年内,IMN复发患者的血清抗PLA2R抗体阳性率及尿IgG4水平均明显高于无复发者,差异有统计学意义(P<0郾05)。见表6、7。

组间差异有统计学意义(P<0郾05)。见表4、5。组差异无显著统计学意义(P>0郾05)。见表2、3。eGFR均明显低于对照组(P<0郾05)。见表1。eGFR差异无统计学意义(P>0郾05);对照组尿蛋白

年以上。另选同期体检健康的志愿者35例作为对照患者及志愿者均签署知情同意书。

组。本研究经医院伦理委员会审议批准,所有入选的1郾2摇方法

1郾2郾1摇临床资料收集摇收集入选患者接受肾活检(Scr)、血浆白蛋白(Alb)、24h尿蛋白定量及肾小1郾2郾2摇指标检测摇于患者肾活检当天收集血和尿样本,分别测定血清抗PLA2R抗体和尿IgG4水平。采用间接免疫荧光法(IIFT)检测血清抗PLA2R抗(1)血清抗PLA2R抗体检测:离心血样制备血清,体(试剂盒购自德国欧蒙公司);检测前按1颐10的比例稀释血清,将血清与转染PLA2R抗原的细胞共(IgG)结合,荧光显微镜(OlympusBX60)下观察检测结果。抗PLA2R抗体阳性判定:荧光显微镜下观察到转染细胞显色表示抗体呈阳性,不显色为阴性。(2)尿IgG4水平检测:采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测尿中IgG4水平(人IgG4ELISA同孵育,并与荧光素FITC标记的抗PLA2R抗体球滤过率(eGFR)(参照MDRD公式计算)。时的临床资料,包括性别、年龄、病程、血清肌酐

表1摇受检者一般资料

Tab.1摇Generalinformationofclient

GroupsSMNgroupIMNgroup

n3852

(male/female)

25/1322/1331/21Gender

(year)Age

(滋mol/L)SerumScr

Alb(g/L)Plasma

24hUrineproteinquantitative(g/d)5郾74依2郾10

-6郾02依2郾33

(ml/min)eGFR

Note:Comparedwithcontrolgroup,1)P<0郾05郾

Controlgroup35

48郾9依12郾346郾4依11郾8

50郾6依11郾5

70郾3依19郾172郾0依16郾6

75郾7依22郾4

31郾1依9郾01)42郾3依6郾0

27郾5依8郾41)

103郾0依30郾91)111郾7依15郾8

91郾4依28郾21)

表2摇MN患者与健康者血清抗PLA2R抗体检出情况

[n(%)]

Tab.2摇

Serumanti鄄PLA2RantibodydetectionsituationbetweenMNandhealthy[n(%)]

GroupsSMNgroupIMNgroup

t5238

Anti鄄PLA2R43(82郾7)

0(0)antibody+2(5郾3)

1)2)

表6摇复发与无复发患者之间血清抗PLA2R抗体阳性率比

较[n(%)]Tab.6摇

Comparisonofserumanti鄄PLA2Rantibodypositive

rate

betweenrecurrenceandno

Anti鄄PLA2R9(17郾3)antibody-1)2)

recurrence[n(%)]

Recurrencegroup

Groups

anti鄄PLA2Rantibody+

11(73郾3)5(17郾2)

anti鄄PLA2Rantibody-4(26郾7)1)24(82郾8)

Note:+郾Positive;-郾Negative郾Comparedwithcontrolgroup,1)P<0郾05;

comparedwithSMNgroup,2)P<0郾05郾

Controlgroup3535(100郾0)

36(94郾7)

Note:Comparedwithnorecurrencegroup,1)P<0郾05

Norecurrencegroup29

表7摇两组治疗后尿IgG4水平比较(x依s)Tab.7摇

ComparisonofurineIgG4levelbetweentwogroupsaftertreatment(x依s)

Recurrencegroup

Groups

1529n

0郾49依0郾101)0郾16依0郾05IgG4(g/L)

表3摇MN患者与健康者尿IgG4水平比较(x依s)

Tab.3摇ComparisonofurineIgG4levelbetweenMNand

healthy(x依s)

IMNgroupGroups

523835n

0郾78依0郾141)2)0郾55依0郾101)0郾17依0郾03IgG4(g/L)

Note:Comparedwithcontrolgroup,1)P<0郾05;comparedwithSMN

group,2)P<0郾05郾

Controlgroup

SMNgroup

Note:Comparedwithnorecurrencegroup,1)P<0郾05郾

Norecurrencegroup

3摇讨论

约占成人肾病综合征的1/3。通常,IMN起病隐匿,少见前驱感染和疾病,其中大部分患者可有肾病综合征的临床表现,少数患者仅有单纯性蛋白尿,或伴有高血压、血尿等症状[6]。由于SMN也具有肾病综

IMN是成人肾病综合征的常见病理类型之一,

表4摇两组治疗后血清抗PLA2R抗体阳性率比较[n(%)]Tab.4摇

Comparisonofserumanti鄄PLA2Rantibodypositiveratebetweentwogroupsaftertreatment[n(%)]

GroupsNonremissiongroupRemissiongroup

n448

Anti鄄PLA2R2(4郾5)antibody+

Anti鄄PLA2R42(95郾5)0(0)antibody-1)

合征的临床表现,且许多疾病可引起IMN的肾脏病理改变,而其继发性病因常又难以明确或排除,使得表现以外还需通过肾活检病理检查排除系统性红斑狼疮、乙肝病毒感染以及药物、肿瘤或环境因素等引起的SMN,才能确诊IMN。

目前IMN的发病机制尚未完全明确,研究多认为该病是一个与免疫机制有关的主动过程,即IMN是一种由内源性抗原引起局部或原位免疫复合物形PLA2R是一种玉型跨膜受体蛋白,主要表达于正常成的自身免疫性疾病,其主要抗原为PLA2R[9]。人肾脏的肾小球足细胞中,并与免疫球蛋白亚型鉴别IMN与SMN较为困难[7,8]。因此,除观察临床

Note:Comparedwithnonremissiongroup,1)P<0郾05郾

8(100郾0)

表5摇两组治疗前后尿IgG4水平比较(x依s)Tab.5摇

ComparisonofurineIgG4levelbetweentwogroupsbeforeandaftertreatment(x依s)

Remissiongroup

Groups

448n

Beforetreatment0郾77依0郾200郾78依0郾11

0郾24依0郾081)2)0郾95依0郾131)Aftertreatment

Nonremissiongroup

Note:Comparedwithbeforetreatment,1)P<0郾05;comparedwithnon

remissiongroup,2)P<0郾05郾

IgG4共定位于IMN患者肾小球的免疫沉积物中。是目前发现的抗PLA2R抗体的主要成分结合凝集(MBL)途径参与IMN的发病过程。IgG4是肾小球沉积物中的主要免疫球蛋白亚型,也

[10]

detectM鄄phospholipaseA2receptorantibodiesinserum[J].Chin[2]摇秦华章郾磷脂酶A2受体与特发性膜性肾病[J].肾脏病与透

QinHZ郾PhospholipaseA2receptorinidiopathicmembranousne鄄[3]摇DongHR,WangYY,ChengXH,etal.Retrospectivestudyofphos鄄

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PLA2R与IgG4形成优势沉积,并通过激活甘露糖

本研究结果显示,IMN组的血清抗PLA2R抗体阳性率及尿IgG4水平均明显高于SMN组和对照组,而SMN组仅尿IgG4水平高于对照组,其血清抗抗PLA2R抗体阳性及尿IgG4水平异常升高对IMNPLA2R抗体阳性率与对照组无显著差异,说明血清的诊断及SMN的鉴别诊断具有重要意义。目前临

。

pholipaseA2receptorandIgGsubclassesinglomerulardepositsin

chinesepatientswithmembranousnephropathy[J].PLoSOne,

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671鄄674郾

nephropathy[J].ClinKidneyJ,2015,8(4):433鄄439郾

subclassesinidiopathicandmalignancy鄄associatedmembranous

床上关于抗PLA2R抗体的检测以血清学检测为主,IgG4的检测涉及血清、尿液和肾小球等,但均表明联合检测抗PLA2R抗体和IgG4可提高IMN诊断的

[11,12]

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特异度

抗PLA2R抗体和IgG4的变化,发现经激素或免疫抑制剂治疗后,病情缓解的患者其血清抗PLA2R抗体阳性率和尿IgG4水平明显低于未缓解者,而治疗后未缓解者的尿IgG4水平与治疗前比不降反升,提示血清抗PLA2R抗体阳性率和尿IgG4水平对IMN患者的病情具有指示意义,可用于其疗效的评价。另外,本研究随访发现,IMN复发患者的血清抗PLA2R抗体阳性率和尿IgG4水平明显高于无复发对IMN预后有较大的影响。大量研究也表明,IMN患者的血清抗PLA2R抗体水平与其病情及远期结局有关,抗体水平越高,患者的蛋白尿排泄量越大,率及死亡率越高[13鄄16]。尿中IgG4水平越高,则间接IgG4水平下降,相关症状改善或消失,肾功能改善,疾病甚至可以自发性缓解

[16]

。本研究进一步观察IMN患者治疗后

plasmaandurineIgG4inidiopathicmembranousnephropathy[J].

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血浆Alb浓度越低,肾功能障碍进展越快,患者复发

reviewonthepathogenesis,diagnosis,andtreatment[J].J

严重[17,18]。而经过药物治疗,抗PLA2R抗体和

。

反映了肾脏中免疫复合物沉积增加,肾功能损害越

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病情得以缓解。且血清抗PLA2R抗体水平较低者

antibodiesinidiopathicmembranousnephropathy[J].ChinJPLA2R抗体联合IgG4检测的临床意义[J].宁夏医科大学学

综上所述,IMN患者血清抗PLA2R抗体阳性率和尿IgG4水平变化与IMN的发生、疾病转归有关,二者联合检测对于IMN的诊断、病情监测、疗效和预后评估有重要的价值。且血清和尿液中标志物检测方法简便、无创,有助于一些不适合或者不愿意接受肾活检的IMN患者的诊断。

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combinedstainingofanti鄄PLA2RantibodywithIgG4inpatients

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(下转第1058页)

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与高尿酸血症没有显著相关性,提示该位点可能成为恩施地区人群痛风筛查的一个遗传标志。虽然我们发现rs3114018位点与痛风的发生相关,但是并不能解释其在痛风中的发病机制。另外,考虑到不同种族SNP等位基因频率不同,以及本研究涉及样本量相对较少,可能会使结果存在一定的偏差,需要更多的实验研究来完善。

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[收稿2017鄄12鄄14摇修回2017鄄12鄄21]

(编辑摇倪摇鹏摇刘格格)

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