酶催化工艺用于制药工业的研究进展
【摘要】论述了酶催化工艺应用与制药工业的研究和发展，并介绍了在医药领域中酶催化工艺的运用。
【关键词】酶催化工艺 医药 制药
在生物学和化学领域中，作为绿色化学和手性技术的总要组成，酶催已经成为重点研究对象。农药、手性药物等精细化学品的生产中，酶催化工艺被广泛应用。
1 酶催化简介
酶催化可以看作在酶的表面吸附了反应物，或者是酶与反应物形成了中间化合物后进行反应。酶催化是酶的减慢或者加速化学反应作用。在多数情况下，化合物作为底物的能力的丧失，其原因是因为底物分子中微小结构产生变化所致。作为一种绿色的手性技术，酶催化工艺已经是化学制药领域重点研究的课题之一。酶催化剂催化的反应可在水中进行，其具有较高的立体选择性和区域选择性，反应条件较为温和是没催化剂催化的特点。随着人类环保意识的提高，制药工业对手性化合物需求的增加，使人们进一步认识了没催化剂。现代基因工程的应用以及生物技术的高速发展，也降低了生产酶成本。作为有机化学合成工具，没催化剂的优点在于选择性好、合成步骤少、多数能够在水相中进行、反应条件温和、催化效率高等。为了进一步提高酶催化剂的适应性和稳定性，利用生物工程改造和筛选酶催化剂。
通过如下方面，可以看出人们对催化剂的认知程度发生了改变。
（1）传统看法认为酶催化剂成本高、化学合成较贵。其实，这种观念并非正确，化学方法不能够代替酶催化工艺，工艺的选择也因竞争力而异，并非仅依照催化剂价格。
（2）酶催化工艺反应后难于处理，底物浓度稀。其实，反应底物的浓度是非常高的，经过试验，其浓度甚至超过了一般化学反应的浓度。
（3）传统概念认为较少的底物才会受到酶的作用，这一点更加不具有科学性，现在酶的种类如此多，例如酯解酶、蛋白酶、脂肪酶等可接受的底物范围很宽，而今如此多的酶催化工艺也是由此得来的。
（4）传统上认为酶稳定性不足，事实证明，该说法不全面，研究表明，在有机溶剂中，脂肪酶的温度为120摄氏度时，仍能够进行有效催化反应。这就说明了酶在某些介质中，具有着良好的稳定性。酶在超临界
CO中和离子液体中，温度还能够达到150摄氏度。
（5）传统认为酶催化仅能在温室下、水溶液中进行，通过了一些列的研究，发现在有机溶剂中，酶还能够产生催化有机反应，而且，非水介质中的酶催化反应已经广泛应用于精细化学品和医药生产中。当日，酶催化还有一定的局限性，如在进行酶催化过程中，有时需要与其它酶或者辅酶用以共同作用，产物、底物有时会对反应起到抑制作用，操作稳定性低，来源紧缺等。
2 酶催化工艺
2.1 甲氧基红霉素
甲氧基红霉素，通过化学法生产，其药效比红霉素高、副作用也较小。为了减少环境污染、大幅度降低成本，采用DNA改组技术，在微生物. S erythropolis中表达甲基转移酶基因，直接发小能够产生甲氧基红霉素。
2.2 抗胆固醇药物氟伐他汀
抗胆固醇药物普伐他汀具有降脂功效，通过可逆性抑制HMG COA还原酶的活性，从一定程度上降低了细胞内胆固醇的量。增加了细胞表面低迷宽度脂蛋白受体数，进而使受体介导加强。酶法生产普伐他汀，存在微生物枯青霉菌的条件下，生产前体采用发酵法，其次，利用立体选择性氧化compactin的3C，以及微生物放线菌. S erythropolis中的细胞色素氧化酶区域，前提条件是需要消耗营养源。但是，如果在微生物枯青霉素中表达氧化酶450P的基因，就能够节约成本，并将两步完成的发酵生产合并为一步。
2.3 拆分解热消炎药S荼普生
作为用量较大的消炎解热手性药物，S荼普生开发了很多的酶催化工艺，通过生物进化和筛选，改造酯解酶，将酶的立体选择性提升，将其是酯的质量浓度提升到150 /g L，仅对S荼普生进行酯水解。其操作简便，通过结晶实施分离，通过碱消旋化，可拆分R荼普生酯。
2.4 酶催化的手性醇
酶催化的动态动力学拆分能够很好解决光学异构体通过消旋化实现再循环利用的难题。在酶催化动力学拆分进行的同时，将酶催化剂或金属催化剂同时加入，以消旋化无用的对应异构体。而手性胺消旋化，将浓度为10%的Pd/C加入脂肪酶催化下的乙酰化拆分，最终可获得77%的乙酰化R-苯乙胺。而针对苯乙醇类化合物，将2%Ru的金属有机催化剂加入脂肪酶催化乙酰化拆分中，能够获得乙酰化R-苯乙醇。
2.5 半合抗氨苄青霉素与羥氨苄青霉素
氨苄青霉素与羥氨苄青霉素传统化学合成法采用邓盐保护方法，该方法污染
大，工艺长。而采用酶法合成氨苄青霉素和羥氨苄青霉素，在水溶液中，采用甲酯或苯甘氨酸酰胺对甲酯进行青霉素酰化酶催化缩合，最终能够合成羥氨苄青霉素和氨苄青霉素。
2.6 酶催化趋势
探究酶作用的机理能够有助于新型高效催化剂的研究，还可以带动例如：光电催化、电催化、光助催化等催化边缘学科的发展与进步。酶的直接进化可以有效解决化学合成所急需催化剂的问题，通过基因工程，将酶基因人为改变，并筛选出与该化学反应最为适合的突变酶，这就是酶直接进化的优势。酶的直接进化能够将酶的选择性、活性以及稳定性改变。没催化剂能否实用的关键在于酶的固定化，酶的固定化能够提高酶对机械搅拌、有机溶剂、温度的稳定性，除了酶催化剂之外，酶容易分离，且可重复使用。选择底物和反应介质是影响酶催化工艺的关键因素，底物工程是通过选择不同的酰基化试剂或者不同的非天然亲核试剂，使酶催化剂活性具有更高的活性以及更好的选择性。为了提高并保持酶催化剂的稳定性、选择性和活性，可通过溶媒工程来实现。酶催化可根据超临界二氧化碳、离子液体、有机溶剂等来进行选择。在酶催化剂的广泛应用中，多项体系和双向体系也提供出较好的条件。酶催化剂能够更好地发挥出功效，就要看底物工程和溶媒工程的作用了。
3 结束语
在制药工业中，酶催化的重要性不言而喻，伴随可用酶的增加与酶催化工程的不断发展，在制药工业和精细化学品中，会诞生更多、更丰富的酶催化工艺。要使其商品化生产能力不断加强，就需要制造出更具有竞争力、成本低廉的酶催化工艺。
参考文献
[1] 成乐琴，金瑜真，梁德春. 微生物酶催化制备人参皂苷20（S）-Rg2，20（S）-Rh1和20（S）-PPT[J].高等学校化学学报，2011（1）
[2] 林智健，李光吉，龙俊元，宗敏华. 预聚-酶催化缩聚法合成超支化聚酯及其结构表征[J].催化学报，2011（1）
[3] 曹红，孙倩，段海燕，叶海，陈思羽，刘桂艳.[BMIM]PF6/缓冲液两相体系中固定化β-葡萄糖醛酸苷酶催化特性研究[J].北京理工大学学报，2011（6）
[4] 余泗莲，余琳，余彬，孙文敬，刘长峰，杨梦依，崔凤杰. 非水相酶催化技术在食品添加剂生产中的应用[J].农业科学与技术，2013（1）
