第六部分-1-官能团的保护

设计和策略

6-1 官能团保护

上海交通大学

1

官能团保护





在复杂分子的合成中，由于反应试剂对多个官能团的兼容性往往存在问题，于是选择某些合适试剂，将一些不需要反应的官能团保护起来，事后再将保护基团除去,这样的办法称为“保护基团法”（protecting group）。

优点是节省了反应试剂，提高了反应选择性缺点是增加了反应步骤，影响了产率

2

官能团保护

有几种场合可考虑应用保护基团：



保护一些官能团后能控制反应的区域选择性

保护某些官能团后可以提高反应的立体选择性



基团保护之后有利于多种产物的分离



在试剂比较贵重时，采用保护基团的方法是一

种经济的选择。

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保护基团所具备的特点

•容易引入（反应条件温和，反应产率高）

•与被保护基团形成的结构要经得起将要发生反应的条件•容易除去（反应条件温和，反应产率高，不影响其它官能团）•保护基易得，价格合适，毒性小，安全性高

4

醇羟基的保护



形成醚类化合物

甲醚；叔丁醚；苄醚；三苯基甲醚；甲氧基甲醚；四氢呋（吡）喃醚；硅醚



形成酯类化合物

乙酸酯；苯甲酸酯；碳酸酯

5

醇羟基的保护-甲醚

甲基醚非常惰性，除去相当不容易；酚用甲基醚保护较多，也比较易于除去6

醇羟基的保护-叔丁醚

BF3Et2OROH +RO2M HCl, MeOH为什么都用酸性条件？

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醇羟基的保护-苄醚

苄基醚的应用很广，可以经受许多温和的氧化反应，如Swern，PCC，PDC，Dess-Martin Oxidation，Jones，NaIO4，Pb(OAc)4以及LiAlH4Li（Na）/NH3对醚的还原，同时不影响双键

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醇羟基的保护-三苯甲醚

非常大的体积，常被用以保护伯醇

9

醇羟基的保护-烷氧基烷基醚

这类保护基包括：

MOM（甲氧基甲基醚）MTM（甲硫基甲基醚）

MEM（甲氧基乙氧基甲基醚）BOM（苄氧基甲基醚）

SEM（三甲硅基乙氧基甲基醚）THP（四氢吡喃）

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醇羟基的保护-甲氧基甲醚

BaseROH +MeOCH2ClTiClROMOMor HCl4or CF3CO2HMOMCl 被认为是强致癌物质，谨慎使用！

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醇羟基的保护-硅醚

硅醚保护基种类多，选择性好，容易脱除，在保护羟基

方面具有很广泛的使用范围

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Formation of Silylethers

or H+

由于F-Si（142 kcal/mol）和O-Si（112 kcal/mol）的键能的差别，因此大多数硅醚可以用含氟试剂除去，如通常的HF/CH3CN、TBAF/THF、HF.Py/CH3CN13

醇羟基的保护-硅醚

硅醚对酸碱的稳定性：

对酸水解的相对稳定性次序：TMS(1)对碱的相对稳定性次序：TMS(1)14

Stability of Silylethers对酸的稳定性：TBDMS(20000) Stability of Silylethers对碱的稳定性：TBDMS = TBDPS(20000) Stability of Silylethers

OSiR3OH2 equiv TBAFTHF, 22.5 °CSiR3 Half-lifeTBS 76minTIPS 137min17

Stability of SilylethersTES的水解稳定性较TMS好，但比TSDMS差。Merck公司在FK-506的合成中用这个条件除去TES而保留其它硅醚不动18

Stability of SilylethersHF-CH3CN在低温下对伯醇和仲醇的TBS醚有一定的选择性19

Formation of Silylethers

思考：

TBDPS醚不能保护叔醇，它对伯醇和仲醇的区分选择性优于TBDMS20

1, 2-Migration

OTBDPSOHMeK2CO3MeOH100%OHMeOTBDPSMulzer, J.; Schollhorn, B. Angew. Chem., Int. Ed. Eng. 1990, 29, 431-432.Bu3SnOTBSOHOMeMeOH KHMDSTHF, -78 °C 94%Bu3SnOTBSOMeMeCalter, M. A. Ph. D. Thesis, Harvard University, 1993.21

醇羟基的保护-乙酸酯

(MeCO)2O or MeCOClROHROAcOH-稳定性不够，对反应条件敏感，不太常用

22

醇羟基的保护-苯甲酸酯

PhCOClROHROCOPhOH-稳定性较好，有一定的应用范围

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二醇羟基的保护-缩酮（醛）

PhCHOor acetoneOHor 2,2dimethoxypropaneOR1OHAcidOR224

二醇羟基的保护-碳酸环酯

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羰基的保护

羰基的保护通常是通过形成缩酮(醛)或者其等价物而实现的。

R1R1R3OR2R2R4R3, R4 = OMe, OEt ketal (acetal)R3, R4 = SMe, SEt dithioketalR3=SMe, SEt; R4 = OMe, OEt oxothioketalR3=OH, R4 = CN cyanohydrinR3=NH2, R4 = CN aminonitrile26

羰基的保护

R1R1R3R2OR2R4R3, R4= -O(CH2)2O- dioxolane R3, R4= -O(CH32)2N- oxazolidine R, R4= -N(CH2)2N- imidazolidineR3, R4= -S(CH2)2N- thiozolidineR3, R4= -S(CH2)2S- dithiolaneR3, R4= -S(CH2)3S- dithiane27

羰基的保护

羰基保护时的反应活性顺序

醛基〉链状酮羰基~环己酮〉环戊酮〉不饱和酮〉芳基酮

基本上和格式试剂与羰基化合物的反应顺序一致

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羰基的保护

二甲醇缩酮的形成和水解

R1MeOH, H+OR1OMeR22M HR22SO4OMe该缩酮在中性和碱性条件下稳定。

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羰基的保护

乙二醇缩酮的形成和水解（比二甲醇缩酮稳定）

R1HOCH2CH2OH, H+R1OR2O2M H2SO4R2O思考：

OHN?HNOO30

羰基的保护

S, S-acetals 的形成和除去

该缩酮在中性和碱性条件下稳定。

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羰基的保护

形成丙二硫醇缩醛（1,3-dithiane）

R1HS(CH2)3SH, BF3R1SBuLiR1SOHHSLiS该缩醛能和BuLi反应，醛由亲电试剂变为亲核实剂。

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羰基的保护

形成硫氧缩酮（oxothiaketal）

R1HS(CH2)2OH, ZnCl2OR1SR2Raney NiR2O该缩酮在中性和碱性条件下稳定。

在酸性条件下有相当的稳定性，只有raney Ni 时，保护基才被除去。

33

羰基的保护OOCOCH3HSCH2CH2OHZnCl2ABSOorSOCOCH3OSHOALiAlH4Raney NiHOO34

羧酸的保护

传统的酯化方法在稳定性，选择性及经济性等指标下可以有较宽的选择：

由酸和醇直接制备酰氯或酸酐与醇的反应

羧酸盐与卤代烷烃之间的反应

羧酸与烯烃的反应，特别是叔丁酯的制备

羧酸与重氮烷烃的反应

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羧酸的保护

1. 甲酯的合成

甲酯的优点是简单，位阻小，核磁共振谱简单，易于制备

甲酯的脱除通常在MeOH或THF与水的混合溶剂中进行，使用KOH等无机碱来完成。

36

羧酸的保护

2. 叔丁基酯

Formation

1. Isobutylene, coned. H2SO4, Et2O, 25 oC,2. Isobutylene, CH2Cl2, BF3.Et2O, -78 oC-rt.

3. (COCl)2, benzene, DMF; t-BuOH, Et3N, CH2Cl2.

Cleavage

1. HCO2H, rt.

2. CF3COOH, CH2C12.

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羧酸的保护

例子：

相当便宜的工艺流程

常见的叔丁基酯的除去反应在酸性条件下进行，分解产生的碳正离子具有很强亲电性，可以与很多官能团发生反应，此时需要加入PhSMe或Et3SiH等清除产生的正离子。38

羧酸的保护

3. 形成苄酯

RCO2H + BnOHRCO2BnRCO2Na + BnXRCO2Bn苄酯通常用氢化的方法脱去。

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羧酸的保护

4. 9-Fluorenylmethyl (Fm) Ester

OHO2CRRCO2H+DCC, DMAPor trans esterificationCleavage：either with diethylamine or piperidine in CH2Cl2at rt for 2 h. 氢化条件下，缓慢分解。

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羧酸的保护

5. Methoxymethyl (MOM) Ester:

Et3N, DMFRCO2H+MOMClRCO2MOMCleavage：

MgBr2, Et2O or AlCl3, PhNMe2

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羧酸的保护

5. Methoxyethoymethyl (MEM) Ester:

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氨基的保护

1.N-酰基型氨基保护基



叔丁氧羰基（BOC）



FormationCleavage

(BOC)2O, NaOH, H2O.



1.3 M HCl, EtOAc.2.AcCl, MeOH.

3.CF3COOH, CH2Cl2.

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氨基的保护

1.N-酰基型氨基保护基



Benzyl Carbamate: PhCH2OC(O)NR2



FormationBnOCOCl (CbzCl),K2CO3.



Cleavage

1.Pd/C, H2

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氨基的保护

1.N-酰基型氨基保护基



Methyl and Ethyl Carbamate: CH3OC(O)NR2



Formation

CH3OCOCl,K2CO3.



Cleavage

1.KOH, H2.NH2O, ethylene glycol.2NH2, KOH.

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氨基的保护

1.N-酰基型氨基保护基



9-Fluorenylmethyl Carbamate (Fmoc-NR2)

Formation

1. Fmoc-Cl, NaHCO3, aq. Dioxane。2. Fmoc-N,, NaHCO3, aq. Dioxane。

Cleavage

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氨基的保护

2. Benzyl protecting groupFormation

PhCH2X, K2CO3, DMF

Cleavage

Pd/C, H2.

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氨基的保护

3. N-磺酰基衍生物：最稳定的保护形式

吲哚和吡咯的保护用强碱夺取N上的质子，与磺酰氯反应；它的脱除反应相当较温和。

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氨基的保护

3. N-磺酰基衍生物：最稳定的保护形式

脂肪伯胺和仲胺的磺酰基衍生物，存在容易保护，去保护难的问题，因此一定程度上也影响了它的使用面。

脱保护

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