壅旦堕 匡堂兰 竺生蔓 鲞篁 塑 ！ ！ｃｌｆｎｉｃｎｌ ＭｅｄｉｃｉｎＰ，２００９，ＶｏＩ １０，Ｎｏ １ ｐ７３基因在妇科恶性肿瘤中的研究进展 舒俊俊。（综述），邹敏芸 （审校） （南昌大学ａ。研究生院医学部２００６级，南昌３３０００６；ｂ．第三附属医院妇产科，南昌３３０００８） 关键词：ｐ７３基因；外阴癌；宫颈癌；子宫内膜癌；卵巢癌 中图分类号：Ｒ７３７．３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９—８１９４（２００９）０１—０１３４—０２ 在大多数肿瘤的发生发展中，最重要的分子生物学过程 是癌基因的激活和抑癌基因的失活。ｐ５３基因是一个经典 的肿瘤抑制基因，大约一半的人类实体肿瘤中都发现有ｐ５３ 基因的失活。而ｐ７３作为ｐ５３基因家族中新发现的一员，其 在肿瘤的形成过程中起的作用是否与ｐ５３相似，是ｐ７３一直 就受到争论的焦点。随着对ｐ７３的研究发现，ｐ７３与ｐ５３虽 然在结构上有所相似，但仍存在不同之处，由此可见其在肿 瘤形成中的作用可能并不是ｐ５３的简单雷同。 １ ｐ７３的结构与功能 １．１ ｐ７３的结构 ｐ７３基因是１９９７年由法国科学家ｋａｇｈａｄ Ｍ等ｌｊ 在对 ＣＯＳ细胞ｃＤＮＡ文库进行杂交筛选时偶然发现的一个假阳 性ｃＤＮＡ克隆，由于其编码与ｐ５３基因有高度相似性，被命 名为ｐ７３基因，并将其归为ｐ５３家族。ｐ７３蛋白相对分子量 为７３×１Ｏ。，定位于１号染色体短臂ｌｐ３６，包含１３个外显子 和１２个内含子。ｐ７３与ｐ５３在基因水平和蛋白水平都有很 高的同源性。在蛋白水平有３个主要功能区，其相对应的氨 基端分别为Ｎ末端的转录激活区ＴＡ—ＤＮＡ，结合区（ＤＮＡ— ｂａｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ＤＢＤ），寡聚区（ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ， ０Ｄ），已有研究证实ｐ７３在ＴＡ，ＤＢＤ，ＯＤ与ｐ５３都有相似 性，并且在ＤＢＤ区，相似性最高，可达６Ｏ ，Ｄａｖｉｓ Ｐ Ｋ等 ］ 的研究也指出，在结构上与ｐ５３最主要的区别在于羧基端无 相似性。并且ｐ７３的表达产物也因羧基端或氨基端的选择 性剪切不同而产生不同的亚基。ｐ７３ａ、ｐ７３口、ｐ７３６、ｐ７３￣、 ｐ７３℃、ｐ７３ ｐ７３０就是由羧基端剪切而成，也统称为ＴＡ＿ ｐ７３。其中研究的较多的是ｐ７３ａ。而由氨基端剪切而成的 统称为△Ｎ—ｐ７３。 １．２ ｐ７３的功能 ｐ７３的功能主要表现在两方面，其一是参与细胞的生长 分化，特别是在发育过程中的神经组织；其二是作为转录因 子参与细胞的凋亡，这一点与ｐ５３相似，主要在细胞周期中 的凋亡，分化和ＤＮＡ的损伤修复中通过调节相对应的基因 而起作用。但其具体参与凋亡的过程机制还未完全明了，推 测可能与ｐ５３相似，是通过诱导ｐ５３的靶基因ｐ２１、Ｂａｘ、 ＭＤＭ２等起作用。也有认为可能与Ｒｂ（视网膜母细胞瘤基 因）相关途径有关。大致认为Ｅ２Ｆ－１、Ｓｐｌ、Ｅｇｒ－１等是ｐ７３的 启动因子 能促进ｐ７３的转录。但关于ｐ７３的转录调节机 制还在研究之中。对ｐ５３的转录调节起主要作用的ＭＤＭ２ 被认为对Ｐ７３的调节作用不明显 ］。而最近Ｌｅｅ Ｓ Ｗ等 收稿日期：２ＯＯ８一ｌ１—１Ｏ 的研究指出Ｅｇｒ－１（ｅａｒｌｙ ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ－１）对其转录过程 有调节作用。在肿瘤的发生发展中，ｐ７３这种转录因子会出 现转录活性的丧失，从而使其失去诱导细胞周期阻滞和凋亡 的功能。 ｐ７３最初被认为是一种抑癌基因，但随着临床研究的进 展发现，ｐ７３在很多方面的表现与抑癌基因不同，而更像一 个癌基因。在大部分肿瘤组织中，ｐ７３不是表现为表达缺 失，而是表现为高表达或是过表达。其致瘤机制大概和以下 几方面有关，ｐ７３基因杂合性缺失（ＬＯＨ，ｌｏｓｔ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙ— ｇｏｓｉｔｙ），ｐ７３基因的突变，但其突变比ｐ５３要少见得多，遗传 印迹的丢失等。在不同的实体肿瘤中，其致瘤作用也不尽相 同。ｐ７３基因问世后，最早是在神经母细胞瘤 中进行研 究，随后在肺癌 、乳腺癌 、胃癌 等人体各种肿瘤中研究 并发现其均有表达。 ２ ｐ７３与妇科恶性肿瘤 ２．１ ｐ７３与外阴癌 外阴癌在女性恶性肿瘤中较少见，约占女性生殖道恶性 肿瘤的３ ～５ ，以鳞癌较为多见。ｐ７３在女性外阴恶性肿 瘤的研究不多见。Ｏ’Ｎｉｏｎｓ Ｊ等［１ ０＿研究发现ｐ７３△２在外阴 鳞状上皮内瘤变样组织中有表达，在鳞癌中表达增高。 ２．２ ｐ７３与宫颈癌 宫颈癌是女性恶性肿瘤中最为常见的一种，人们认识到 人类宫颈癌的形成和演变是多因素、多基因共同作用的复杂 进程。从分子水平探讨宫颈癌的发生发展也取得较大的进 步，目前在宫颈癌的发生过程中，人乳头瘤病毒ＨＰＶ（ｈｕ— ｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａ ｖｉｒｕｓ，ＨＰＶ）的感染已经成为公认的事实，但 其具体的致瘤机制还在进一步的研究中。有研究认为ｐ７３ 也参与ＨＰＶ相关宫颈癌的致瘤过程。Ｃｒａｖｅｉｒｏ Ｒ等 指 出，在ＨＰＶ感染的细胞中，由于ＨＰＶ Ｅ７与ＰＲＢ蛋白相结 合，使得Ｅ２Ｆ１／ＰＲＢ复合物中的Ｅ２Ｆ１广泛游离出来，直接 诱导ｐ７３的表达，因此在宫颈癌中ｐ７３高表达。Ｂｒｏｏｋｓ Ｌ Ａ 等Ⅲ 的研究也已经证实，在高危型的ＨＰＶ（如１６、１８、３１、３３ 型）Ｅ７蛋白是通过Ｒｂ途径中Ｅ２Ｆ１来激活ｐ７３的表达。同 时也指出对于低危型的ＨＰＶ（如６、１１型），其作用途径不 同。不同的ｐ７３异构体，其在宫颈癌中的表达不同，如异构 体ｐ７３△２在宫颈病变中也有表达，这也说明ｐ７３的异构体 也在积极的参与肿瘤的形成过程中。同时，ｐ７３表达的多态 性也值得关注，ＩＪ本学者Ｎｉｗａ Ｙ等［１ 首次对１１２例宫颈癌 患者中ｐ７３表达的多态性进行研究后提出，ｐ７３基因的多态 实用临床医学２００９年第－蔓 卷篁 塑 ！ ！ ！ 竺丝竺！ 竺 堑 ！：兰 ：！竺！ ： 竺！ ・１３５・ 性可能与宫颈癌的遗传易感性之间存在关系。Ｎｅｎｕｔｉｌ Ｒ 等Ｄ４３的研究发现ｐ７３在宫颈癌中表达，并且随着宫颈病变 程度不同，其表达也不一样。而近年来关于ｐ７３在宫颈癌的 了一定的资料，但在有些方面还有一些问题，比如在外阴阴 道癌，滋养细胞肿瘤的研究中，ｐ７３研究方面的资料尚较少。 在宫颈癌的研究也不多见，对其与ＨＰＶ的相互作用也还处 于推断中。在子宫内膜癌的研究中，ｐ７３究竟是作为抑癌基 因，还是作为癌基因，或其他方面的作用机制尚还有待于进 一治疗中，有研究指出，ｐ７３在宫颈癌中表达与否可能与宫颈 癌的治疗效果和预后有关。Ｗａｋａｔｓｕｋｉ Ｍ等 在对６８名 接受放射治疗的宫颈鳞癌的研究发现，ｐ７３对于其预后起着 重要的作用。Ｋｙｏｕｎｇ Ｙ等 也指出ｐ７３与紫杉醇治疗宫 步的研究。在卵巢癌中，关于其对化疗诱导的作用也引起 我们的关注。除此之外，ｐ７３的大多数异构体在妇科恶性肿 颈癌的机制也有一定的关系。 ２．３ ｐ７３与子宫内膜癌 子宫内膜癌是子宫内膜的一组上皮恶性肿瘤。其中以 瘤中的作用方面的研究较少见，有待于进一步的探讨。并且 对于肿瘤的基因治疗研究方面，以ｐ７３基因为靶点的抗癌药 物也在进展之中，ｐ７３用于肿瘤的治疗的前景是非常广泛 腺癌最多见。据有关报道ｐ７３基因表达上调是子宫内膜癌 中一个常见的分子事件。在正常的子宫内膜中，ｐ７３不表达 或低表达，但从子宫内膜增生期单纯性增生，复杂性增生， 不典型增生再到子宫内膜样腺癌，其表达率也随之增加，并 在癌组织中出现高表达。但是该研究也同时指出，在子宫内 膜样腺癌中，ｐ７３并非作为一种抑癌基因，而很可能更像是 作为ｐ５３基因的对抗基因而起作用。Ｎｉｗａ Ｙ等 在研究 了１１４例日本子宫内膜癌患者后指出ｐ７３基因与子宫内膜 癌有明显相关性，并进一步揭示与ｐ５３相似，ｐ７３在子宫内 膜癌中也存在多态性，并且在子宫内膜癌发展中存在遗传易 感性。同时也指出其致瘤机制也可能是ｐ７３基因的突变。 ２．４ ｐ７３与卵巢癌 目前关于ｐ７３与卵巢癌的关系是ｐ７３在妇科肿瘤中研 究得较多的。卵癌本身存在多种癌基因和抑癌基因。在卵 巢的良性，交界性，恶性肿瘤中，ｐ７３均有表达。Ｎｇ Ｓ Ｗ 等＿１８］分析ｐ７３在交界性肿瘤和卵巢癌中的表达情况后发现 ７１ 的恶性肿瘤和９２ 的交界性肿瘤中都有ｐ７３的表达， 并且也证实，在卵巢癌的发生中ｐ７３起着重要的作用，其作 用机制可能与ｐ７３的杂合性缺失相关。这一点上与ｐ７３在 神经母细胞瘤中的作用机制相似。也有学者认为ｐ７３在卵 巢癌的致瘤作用中，除了杂合性缺失，还有ｐ７３基因的高度 甲基化。Ｉｍｙａｎｉｔｏｖ Ｅ等¨】 的研究指出在卵巢腺癌中出现 的频繁的ＬＯＨ可能与ｐ７３的关系不大。Ｍａｒａｂｅｓｅ Ｍ等 们 用定量ＲＴ－ＰＣＲ对１６９名卵巢癌中ｐ７３和ｐ５３的研究后指 出，其作用可能在肿瘤的启动过程中，可能是启动子过度甲 基化。此外，不同的ｐ７３异构体在卵巢癌的表达，对卵巢癌 的化疗耐药性有一定的影响。目前的研究倾向于认为羧基 端的异构体ＴＡ—ｐ７３可以增加化疗的敏感性，而氨基端的异 构体ＡＮ—ｐ７３会促进耐药的产生。Ｃｏｎｃｉｎ Ｎ等口 就指出 △Ｎ－ｐ７３与卵巢癌患者顺铂耐药相关，并发现△Ｎ—ｐ７３在卵 巢癌中表达越高，越易导致化疗的失败。患者的预后也越 差。但在有ｐ５３突变的情况下，即使ＴＡ－ｐ７３高表达，也会 产生耐药。Ｚｅｉｍｅｔ Ａ Ｇ等＿２ 的研究就证实了这一点，突变 的ｐ５３蛋白诱导肿瘤的化疗耐受，其机制和ｐ７３有一定的关 系。并且指出ｐ７３异构体与ｐ５３的结合可能会减低抗肿瘤 药物的作用效果。Ｒｉｇｈｅｔｔｉ Ｓ等心 对顺铂治疗卵巢癌的研 究中发现，在有ｐ７３表达的卵巢癌组织中，不同的顺铂浓度 对癌组织的敏感性不同。 ３结语和展望 综上所述，ｐ７３基因从其被发现以来就一直受人们的关 注，并且大量的事实也已证实，ｐ７３在人类肿瘤的发生发展 中起着重要的作用。在妇科恶性肿瘤中，ｐ７３的研究也积累 的。 参考文献： ［１］Ｋａｇｈａｄ Ｍ，Ｂｏｎｎｅｔ Ｈ，Ｙａｎｇ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｎａｌｌｅｌｉｃａｌｌｙ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ｇｅｎｅ Ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｐ５３ ａｔ ｌｐ３６，ａ Ｒｅｇｉｏｎ Ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ Ｄｅｌｅｔｅｄ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１９９７，９０ （４）：８０９－８１９． ［２］Ｄａｖｉｓ Ｐ Ｋ，Ｄｏｗｄｙ Ｓ Ｆ．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ Ｆｏｃｕｓ ｐ７３ＥＪ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏ— ｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００１，３３：９３５—９３９． ［３］Ｄｉｎｇ Ｙ，Ｉｎｏｕｅ Ｔ，Ｋａｍｉｙａｍａ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉ０ｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｐｓｔｒｅａｍ Ｐｒｏｍｏｔｅｒ Ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ ｐ７３ ＧｅｎｅＥＪ］．ＤＮＡ Ｒｅｓ，１９９９，６：３４７—３５１． ［４］Ｗｕ Ｌ Ｑ，Ｚｈｕ Ｈ Ｙ，Ｎｉｅ Ｌ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ａ Ｌｉｎｋ Ｂｅｔｗｅｅｎ ｐ７３ Ｔｒａｎ— ｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｐ７３ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４， ２３：４０３２－４０３６． ［５３ Ｌｅｅ Ｓ Ｗ，Ｋｉｍ Ｓ Ｗ，Ｕｍ Ｓ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐ７３ Ｇｅｎｅ，ａ Ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｐ５３ Ｆａｍｉｌｙ，ｂｙ Ｅａｒｌｙ Ｇｒｏｗｔｈ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ－１（Ｅｇｒ－１）［Ｊ］．Ｂｉｏｅｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００７， ３６２：１０４４－１０５０． ［６］Ｒｏｍａｎｉ Ｍ，Ｔｏｎｉｎｉ Ｇ Ｐ，Ｂａｎｅｌｌｉ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐ７３ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，１９７： １１１—１１７． ［７］Ｈｅ Ｙ，Ｆａｎ Ｓ Ｚ，Ｊｉａｎｇ Ｙ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ△Ｎｐ７３ Ｐｒｅｄｉｃｔｓ Ｐｏｏｒ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ＮＳＣＬＣ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅｓ ｏｆ ＰＬＡ，２００７，２２（２）：１０１－１０５． ［８３ Ｇａｒｃｉａ Ｖ，Ｓｉｌｖａ Ｊ，Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｏｖｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｌ６ＩＮＫ４ａ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ７３ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ，２００４，５５：２１５—２２１． ［９］Ｙａｍａｍｕｒａ Ｙ，Ｌｅｅ Ｗ，Ｇｏｈ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＡｐ７３ａ ｉｎ Ｉｎｄｕｃ— ｔｉｏｎ ｏｆ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ－ｔ］ｉｎ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，５８２：２６６３—２６６７． ［ｉｏ３ ｏ’Ｎｉｏｎｓ Ｊ，Ｂｒｏｏｋｓ Ｊ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐ７３ ｉｓ Ｏｖｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｖｕｌｖａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｌｙ ａｓ ｔｈｅ Ａ２ Ｉｓｏｆｏｒｍ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００１，８５（１０）：１５５１－１５５６． ［１１３ Ｃｒａｖｅｉｒｏ Ｒ，Ｃｏｓｔａ Ｓ，Ｐｉｎｔｏ Ｄ，ｅｔ ａ１．ＴＰ７３ Ａｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｒｖｉｃａ１ Ｃｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ ａｎｄ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，２００４，１５０：１１６— １２１． ［１ｚ］Ｂｒｏｏｋｓ Ｌ Ａ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ Ａ，Ｏ’Ｎｉｏｎｓ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅ７ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｆｒｏｍ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ Ｈｕｍａｎ ｐａ—Ｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ Ｔｙｐｅｓ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｅ ｐ７３： ｒｏｌｅ ｉｎ Ｃｅｒｖｉｃａｌ ｌｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｎｅｏｐｌａｓｉａ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ， ２００２，８６：２６３—２６８． ［１３］ Ｎｉｗａ Ｙ，Ｈａｍａｊｉｍａ Ｎ，Ａｔｓｕｔａ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｐｏｌｙｍｏｒ— ｐｈｉｓｍｓ ｏｆ ｐ７３ Ｇ４Ｃ１４－ｔｃ￣Ａ４Ｔ１４ ａｔ Ｅｘｏｎ ２ ａｎｄ ｐ５３ Ａｒｇ７２ Ｐｒｏ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ ｉｎ Ｊａｐａｎｅｓｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，２０５：５５—６Ｏ． （下转第１３８页） ・ １３８ ・ 壅旦堕 堡堂２００９年第ｌ０卷第１期ＰｒａｃｔｉｃａｌＣｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００９，Ｖｏｉ １０，Ｎ０ １ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ Ｍｕｒｉｎｅ ＩＬ一１３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｌｐｈａｌ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌ， ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｈａｄ ａｎｄ Ｎｃｋ Ｃｅｅｒ Ｓｒｖｅｓ ａｓ ａ Ｕｉｑｕｅ Ｄａｇｎｏｓｔｉｃ ｌ９９８，１６１：２３１７－２３２４． Ｍｒｋｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｄｓ，２００３，９：６３８１—６３８８． ［５］Ｍｉｃｈａｅｌ Ｏ Ｄ，Ｙａｓｕｈｉｒｏ Ｔ，Ｂｒａｄｌｅｙ Ａ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＥｘＤｒｅｓ— ［１４３ Ｍｉｔｏｍｕ Ｋ，Ｍａｒｉｋ Ｋ，Ｔａｋｅｓｈｉ Ｓ，ｅｔ ａｉ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｏｎ ｏｆ ＩＬ—ｌ ３Ｒａ２ Ｉｍｐａｃｔｓ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｌＩ，１ ３ Ｓｉｇ— ｅ２ Ｃｈａｉｎ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６，１０７（６）：１４０７—１４１ ７． ｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏ１．２００６，ｌ７６：７４９５—７５０１． ‘［１５３ Ｄｅｂｉｎｓｋｉ Ｗ，Ｏｂｒｉ Ｎ Ｉ，Ｐｏｗｅｒｓ Ｓ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ Ｇｌｉ０ｍａ ［６］’Ｄａｉｎｅｓ Ｍ Ｏ，Ｈｅｒｓｈｅｙ Ｇ Ｋ．Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｂｙ ｗｈｉｃｈ Ｉｎ— Ｃｅｌｌｓ Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｌ ３ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｌｅｕ— ｔｅｒｆｅｒｏｎ—ｇａｍｍａ ｃａｎ Ｒｅｇｕｌａｔｅ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ（ＩＬ）一１３ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ． ｋｉｎ１３ ａｎｄ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ｅｘｔｏｘｉｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，１９９５， Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｔｏｒｅｓ ｏｆ ＩＬ一１３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｌｐｈａ ２ １（１１）：１２５３—１２５８． ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｒａｐｉｄ Ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ—ｇａｍｍａ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ ［１６］Ｈｕｓａｉｎ Ｓ Ｒ，Ｊｏｓｈｉ Ｂ Ｈ，Ｐｕｒｌ Ｐ Ｋ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１３ Ｒｅｃｅｐｔ０ｒｓ ａｓ Ｃｈｅｒｍ，２００２，２２，２２７（１２）：１０３８７—１Ｏ９３． ａ Ｕｎｉｑｕｅ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉ—ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ， ［７］Ｄａｖｉｄ Ｍ，Ｆｏｒｄ Ｄ，Ｂｅｒｔｏｇｌｉｏ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｌＬ，ｌ３ ｒｅ— ２００１，１５，９２（２）：１６８－１７５． ｃｅｐｔｏｒ—ｃｈａｉｎ ｂｙ ＩＬ一４ ａｎｄ ＩＬ，１３ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ：Ｉｎ— ［１ ７］ Ｋａｗａｋａｍｉ Ｋ，Ｊｏｓｈｉ Ｂ Ｈ，Ｐｕｒｌ Ｒ Ｋ．Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＳＴＡＴ６，ＥＲＫ ａｎｄ ｐ３８ ＭＡＰＫ Ｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．Ｏｎ— Ｃｅｌｌｓ ｔｏ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ｌ ３－Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ｅｘｏｔｏｘｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ＣｅＩｌ ｃｏｇｅｎｅ ２００１，２Ｏ：６６６０—６６６８． Ｄｅａｔｈ ｂｙ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｄ Ｃｈａｉｎ ［８］Ｍｅｎｔｉｎｋ Ｋ，Ｃｈｅｅｖｅｒ Ａ Ｗ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｒ Ｗ，ｅｔ ａ１．ＩＬ一１３ Ｒｅｃｅｐ— Ｈｕｍ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２０００，１１：１８２９． ｔｏｒ ａ２ Ｄｏｗｎ—ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｏｓ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏ— ［１８］ Ｋａｗａｋａｍｉ Ｋ，Ｋａｗａｋａｍｉ Ｍ，Ｊｏｓｈｉ Ｂ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１３ ｌｏｎｇｓ Ｈｏｓｔ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｒｅｃｅｔｐｔｏｒ—ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐａｙ ｉｎ ａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｅｉｅｎｔ ＵＳＡ，２００４，１０１：５８６－５９０． Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｈｅａｄ ａｎ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｌ９Ｊ Ｙａｓｕｎａｇａ Ｓ，Ｙｕｙａｍａ Ｎ，Ａｒｉｍａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ－ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｒｅｓ，２００１，１５：６１９４－６２００． Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ １１ 一１ ３ Ｓｉｇｎａｌ ｂｙ ｔｈｅ １１．－１３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ Ｃｈａｉｎ ［１９］Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ Ｄ Ｄ。Ｗｈｉｔｔｅｒｓ Ｍ Ｊ，Ｆｉｔｚ Ｌ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｍｕｒｉｎｅ ＩＬ－ ｉｎ Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２００３，２４：２９３—３０３． １ ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｌｐｈａ ２：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ， ［１Ｏ］Ｍｃ Ｃｏｒｍｉｃｋ Ｆ．Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｔｈａｔ Ｃａｕｓｅ Ｃａｎｃｅｒ［Ｊ￣． ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ Ｍｕｒｉｎｅ ＩＬ一１３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｌｐｈａ１［Ｊ］．Ｉｍｍｕ・ Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，５：５３—５６． ｎｏｌ，１９９８，６１：２３１７－２３２４． ［１１］Ｊｏｓｈｉ Ｂ Ｈ，Ｐｌａｕｔｚ Ｇ Ｅ，Ｐｕｔｉ Ｐ Ｋ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｌｅｉｎ一１３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｑ２ ［２Ｏ］Ｗａｌｌａｃｅ Ｗ Ａ，Ｒａｍａｇｅ Ｅ Ａ，Ｌａｍｂ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ａ Ｔｙｐｅ ２（Ｔｈ２一 Ｃｈａｉｎ：ａ Ｎｏｖａｌ Ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｌｉｋｅ）Ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｕｌｍｏ— Ｐｒｉｍａｒｙ Ｅｘｐｌａｎｔ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｇｌｉｏｍａｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ ｎａｒｙ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉｕｍ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ Ａ１一 Ｒｅｓ，２０００，６０：１１６８一ｉｌ７２． ｖｅｏｌｉｔｉｓ（ＣＦＡ）【Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９５，１０１：４３６—４４１． ［１２］Ｌｉｕ Ｈ，Ｊａｃｏｂｓ Ｂ Ｓ，Ｌｉｕ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１３ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ［２１］ Ｓｈｉｒｗａｎ Ｈ．Ｃｈｒｏｎｉｃ Ａｌｌｏｇｒａｆｔ Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ．Ｄｏ ｔｈｅ Ｔｈ２ Ｃｅｌｌｓ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ：Ｎｏｎ—ｎｅｏ— Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｉｎｄｉｒｅｃｔ Ａｌｌｏａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｐｌａｓｔｉｃ Ｇｌｉａ ａｎｄ Ｌｏｗ—ｇｒａｄ Ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ Ｄｉｆｆｅｒ ｆｒｏｍ Ｍａｌｉｎｇ— Ｐｌａｙ ａ Ｄｏｍｉｎａｎｔ Ｒｏｌｅ？［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｐ１ａｎｔａｔｉｏｎ，１９９９，６８：７１５— ｎａｎｔ Ｇｌｉｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２０００，４９：３１９— ７２６． ３２４． （责任编辑：周丽萍） ［１３］Ｍａｒｉｋｏ Ｋ，Ｋｏｊｉ Ｋ，Ｊａｎ Ｉ 。ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ—ｌ３ Ｒｅｐｔｏｒ ｄ２ Ｃｈａｉｎ （上接第１３５页） ［１４］Ｎｅｎｕｔｉｌ Ｒ，Ｃｅｓｋｏｖａ Ｐ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ７３ａｌｐｈａ ｉｎ Ｈｅｔｅｒ０ｚｙｇ０ｓｉｔｙ ａｔ １ｐ３６ ｉｎ Ｏｖａｒｉａｎ Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｂｕｔ ｔｈｅ Ｎｏｒｍａｌ Ｅｃｔｏｃｅｒｖｉｃａｌ Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ，Ｃｅｒｖｉｅａｌ Ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａ１ Ｎｅｏ— Ｇｅｎｅ Ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｐ７３ ｉｓ Ｕｎｌｉｋｅｌｙ ｔｏ ｂｅ ｔｈｅ Ｔａｒｇｅｔ［Ｊ］．Ｏｎｅｏ— ｐｌａｓｉａ，ａｎｄ Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃｅｌｔ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｇｙｎｅ— ｇｅｎｅ，１９９９，１８：４６４０—４６４２． ｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ，２００３，２２（４）：３８６－３９２． ［２Ｏ］ Ｍａｒａｂｅｓｅ Ｍ，Ｍａｒｃｈｉｎｉ Ｓ，Ｍａｒｒａｚｚｏ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉ ｅｖｅｌｓ ｒ１５］ Ｗａｋａｔｓｕｋｉ Ｍ，Ｏｈｎｏ Ｔ，１ｗａｋａｗａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｐ７３ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘ— ｏｆ ｐ５３ ａｎｄ ｐ７３ Ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｉｎ Ｓｔａｇｅ Ｉ ａｎｄ Ｓｔａｇｅ ｌｌＩ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｅ— ｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ ｅｒ［Ｊ］．Ｅｕｒ ｊ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，２００８，４４：１３１—１４１． Ｒａｄ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ ｐｈｙｓ，２００８，７Ｏ：１１８９—１１９４． ［２１］ Ｃｏｎｃｉｎ Ｎ，Ｈｏｆｓｔｅｔｔｅｒ Ｇ，Ｂｅｒｇｅｒ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａ１ Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ［１６３ Ｋｙｏｕｎｇ Ｙ，Ｈｙｕｎ Ｌ，Ｍｉ—Ｈｅｅ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｔｒａｎ— Ｄｏｍｉｎａｎｔ～ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐ７３ Ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ Ｃｈｅｍ— ｓｅｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ ３ ｏｎ ＴＡｐ７３ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ Ｐａｃｌｉ— ｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｓｕｒｖｉｖａ¨ｎ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ Ｃｒｕｅｌ— ｔａｘｅ１一Ｔｒｅａｔｅｄ Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｖｏｌ— ａｌ ｐ５３一ｐ７３ Ｃｒｏｓｓ—ｔａｌｋ ｉｎ Ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００５，１１ ｕｍｅ，２００８，６（７）：１２３２—１２４９． （２３）：８３７２－８３８３． ｒ１７］Ｎｉｗａ Ｙ，Ｈｉｒｏｓｅ Ｋ，Ｍａｔｓｕｏ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ７３ Ｇ４Ｃ１４ ［２２］ Ｚｅｉｍｅｔ Ａ Ｇ．Ｍａｒｔｈ Ｃ．Ｗｈｙ ｄｉｄ Ｐ５３ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｆａｉｌ ｉｎ Ｏ— ｔｏ Ａ４Ｔ１４ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｔ Ｅｘｏｎ ２ ａｎｄ ｐ５３ Ａｒｇ７２Ｐｒｏ Ｐｏｌｙ— ｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ？口］．Ｌｎａｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ。２００３，４（７）：４１５—４２２． ｍｏｒｐｈｉｓｍ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ Ｃａｎｃｅｒ ｉｎ Ｊａｐａｎｅｓｅ ［２３］ Ｒｉｇｈｅｎｉ Ｓ，Ｐｅｒｅｇｏ Ｐ，Ｃａｒｅｎｉｎｉ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，２１９：１８３—１９０． ｐ５３ ａｎｄ ｐ７３ ｉｎ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ—ｉｎｄｕｃｅ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｒｅｉｎｏ— ［１８］Ｎｇ Ｓ Ｗ，Ｙｉｕ Ｇ Ｋ，Ｌｉｕ Ｙ．ｅｔ ａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐ７３ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｂｏｒ— ｍａ Ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，２６３：１４０—１４４． ｄｅｒｌｉｎｅ ａｎｄ Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｏｖａｒｉａｎ Ｔｕｍｏｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９： （责任编辑：况荣华） １８８５—１８９０． ［１ ９］ｌｍｙａｎｉｔｏｖ Ｅ，Ｂｉｒｒｅｌｌ Ｇ，Ｆｉｌｉｐｐｏｖｉｅｈ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｆｒｅｑｕｅｎｔ Ｉ ＯＳＳ ｏｆ
