第３５卷 第６期 ２０１６年１２月 ・天津中医药大学学报 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏ１．３５ Ｎｏ．６ Ｄｅｃ．２０１６ 述评・ ＤＯＩ：１０．１１６５６／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—９０４３．２０１６．０６．０１ ＤＮＡ甲 基化与大肠癌相关性的研究术 何倩，王邈，孟静岩 （天津中医药大学，天津３００１９３） 摘要：ＤＮＡ甲基化属于表观遗传学范畴，它能在ＤＮＡ序列不发生改变的情况下参与基因的与表达。在大 肠癌的发病过程中，伴随着ＤＮＡ的异常甲基化。抑癌基因和原癌基因的异常甲基化均影响肿瘤的发生发展。现对 目前与大肠癌相关的基因甲基化的情况，以及在治疗和预防中的作用进行总结与展望。 关键词：ＤＮＡ甲基化；表观遗传学；大肠癌 中图分类号：Ｒ７３５．３４ 文献标志码：Ａ 文章编号：１６７３—９０４３（２０１６）０６—０３６１—０５ 表观遗传学表现为ＤＮＡ甲基化谱、基因表达谱 和染色质结构状态在细胞间传递的遗传现象而不 涉及ＤＮＡ序列变化的一门科学。ＤＮＡ甲基化、组蛋 的高甲基化能导致基因失活、不表达或过表达蛋白 从而增加肿瘤发生的几率。许多研究已证实人类大 肠癌发生的早期是由于Ｗｎｔ信号转导途径失调，而 在Ｗｎｔ信号通路中起到了关键的抑制作用正是 ＡＰＣ基因，其启动子区域的甲基化导致抑癌基因的 白修饰和非编码ＲＮＡ是常见的表观遗传学研究内 容，其中ＤＮＡ甲基化在基因表达、基因组印记、染 色体稳定性和胚胎发育等方面均扮演重要角色【ｌ】， 因此研究最为广泛。ＤＮＡ甲基化被认为是继基因突 变、缺失这两种机制后，导致抑癌基因失活的第三 种机制，是肿瘤中最常见的分子改变之一。 大肠癌包括结肠癌与直肠癌，是常见的恶性肿 完全失活，直接激活了Ｗｎｔ通路从而促进ＦＡＰ的 发生，最后导致大肠癌的发生。 １．２ Ｐ１６抑癌基因Ｐ１６位于人第９号染色体，其 与细胞增殖，细胞周期加速密切相关，导致肿瘤的 瘤，其发生率越来越高，已高居世界恶性肿瘤第３位， 病死率第４位。故早期发现、诊治对于大肠癌患者 延长生命和提高生活质量具有重要意义。大肠癌的 发生与基因突变、异常甲基化等密切相关，是多重 因素和步骤共同作用的结果。基因为了保护ＤＮＡ 特定位点不受特定酶的影响而降解，会在特定条件 的刺激下发生甲基化，目的是进一步调节基因表 发生。近年来，基因启动子区的高甲基化引起的肿 瘤抑制基因表达下调逐步发展为肿瘤研究的焦点 之一嘲，而甲基化所引起的Ｐ１６基因沉默是人类肿 瘤中较常发生的基因改变。Ｋｉｍ等川运用ＭＳＰ法检 测４５例ＨＰ Ｐ１６基因启动子区甲基化的情况，结果 甲基化率达到６０％。葛畅等嘲研究发现，大肠癌组织 的甲基化率明显高于正常黏膜组织、ＴＡ、ＨＰ、ＳＳＡ／Ｐ 和ＴＳＡ。Ｐ１６基因甲基化可能导致Ｐ１６蛋白表达下 调，推动锯齿状通路，是大肠癌发生的重要分子事 件。Ｗａｎｉ等 也通过实验检测大肠癌患者最后得出 了相同的结论。 达，此反应是可逆的，是肿瘤发生的早期事件［２－３］。 １抑癌基因的异常甲基化 １．１ ＡＰＣ ＡＰＣ是位于人第５号染色体的抑癌基 因，其突变在遗传性结肠癌中至关重要。有研究发 现 ，在转基因小鼠多发性结肠腺瘤发展早期，ＡＰＣ 基因甲基化起着决定性的作用，甲基转移酶活性的 降低，可减少腺瘤的发生率。ＡＰＣ基因启动子部位 基金项目：国家自然科学基金课题资助（８１２７３６３６）；天津 市重大科技攻关项目一癌症计划（１２ＺＣＤＺＳＹ１６８００）。 作者简介：何倩（１９９０一），女，硕士研究生，研究方向为中医 基础理论教学与研究。 １．３ ＲＵＮＸ３ ＲＵＮＸ３基因位于人类染色体ｌｐ３６．１ 上，含有６个外显子、两个启动子ｐ１和ｐ２和１２９０ ｋｂ 的开放阅读框。ＲＵＮＸ３基因是１９９４年首次发现并 逐渐被关注的抑癌基因㈣，在细胞周期、分化与 凋亡过程中发挥重要作用。Ｓｈｉｍａ等【“】研究发现 ＲＵＮＸ３是一种抑癌基因，其启动子的高甲基化，导 致结肠上皮细胞增生和分化的平衡失调，出现过度 增生和分化异常，进而导致结肠肿瘤的发生【 。 Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ等人研究得出ＲＵＮＸ３启动子的异常 ３６１ 通讯作者：孟静岩，Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｅｎｇｊｙ＠１６３．ｔｏｍ。 第３５卷 第６期 ２０１６年１２月 天津中医药大学学报 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ＿３５ Ｎｏ．６ Ｄｅｃ．２０ｌ６ 甲基化致相应表达下调，是结直肠锯齿状腺瘤恶 变过程中的一个早期事件，并可作为一种有效的分 子靶标应用于临床检测［１３】。何绍亚等【 ４］研究提示 Ｒｕｎｘ３基因ＣｐＧ岛甲基化可能发生于正常结肠黏 膜到结肠腺癌这一发展过程的早期阶段，是结肠癌 发生的早期分子事件。 １．４ ＮＤＲＧ２ ＮＤＲＧ２基因染色体位于１４ｑｌ １．２，是 与肿瘤细胞增殖、分化密切相关的抑癌基因。 Ｊｅｓｃｈｋｅ ５１研究显示正常结肠组织内未见ＮＤＲＧ２ 基因甲基化，在早期大肠癌组织中，检测到２７％发 生超甲基化，晚期大肠癌中则更为显著。Ｌｉ等【ｌｑ应用 ＭＳＰ方法评价３０例大肠癌的肿瘤组织中ＮＤＲＧ２ 的甲基化状态，发现组织中ＮＤＲＧ２超甲基化，且晚 期大肠癌较早期大肠癌更为显著，而正常结肠组织 却未见甲基化，可见其与肿瘤的发生发展有着密切 关系。Ｆｅｎｇ等Ｍ通过实时荧光定量聚合酶链式反应 （ＲＴ—ＰＣＲ）分析，发现大肠癌中ＮＤＲＧ２表达下降， 启动子发生重新甲基化。说明ＮＤＲＧ２的表达受启 动子甲基化的。 １．５ ＰＡＱＲ３ ＰＡＱＲ３又名ＰＫＴＧ，作为抑癌基因， 能负性Ｒａ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ等信号通路，影响能 量代谢、细胞增殖、分化以及生殖细胞成熟等 过程。ＰＡＱＲ３基因沉默的机制尚不清楚，可通过检 测大肠癌组织中基因启动子甲基化水平，来探讨它 们之间的关系。Ｌｉｌｌｙ Ｃｒｏｐ等【 ８１研究显示，ＰＡＱＲ３在 大肠癌组织中的表达低于正常组织，甲基化物异性 聚合酶链反应（ＭＳＰ）法分析显示，在大肠癌组织中 ＰＡＱＲ３发生甲基化的概率为３３．３％。ＰＡＱＲ３沉默 导致其甲基化水平增高，与分期、分化程度、有无淋 巴结转移有关。年龄越大、分化程度越低、分期越高、 淋巴结发生转移者，ＰＡＱＲ３基因启动子甲基化水平 越高；反之，ＰＡＱＲ３基因启动子甲基化水平越低『】９１。 １．６ ＳＹＫ脾酪氨酸激酶（ＳＹＫ）编码蛋白是一种 非受体型蛋白质酪氨酸激酶，定位于人类染色体 ９ｑ２２区，它可以促进细胞的增殖、分化，调节多种重 要信号传导途径 。ＳＹＫ基因表达的缺失会导致机 体免疫下降，无法及时有效的清除异常增生与突变 的细胞，从而导致肿瘤的发生。彭星宇等［２ 研究中， ５５例直肠癌组织ｓｙｋ基因启动子甲基化发生率明 显高于对应癌旁正常组织，其启动子高甲基化导致 直肠癌细胞的侵袭和转移能力增强，从而增加了直 肠癌淋巴结转移的可能性，使肿瘤进展更快。 １．７ ＡＮＫＲＤ１８Ｂ张明谦等阎发现ＡＮＫＲＤ１８Ｂ基 ３６２ 因在大肠癌细胞株ＳＷ４８０和ＨＴ２９中，高甲基化最 为明显［２３１，提示该基因可能与大肠癌的发生密切相 关。该基因是通过高甲基化失活，从而参与肿瘤的 发生。此外，该研究还观察到ＡＮＫＲＤ１８Ｂ基因甲基 化与大肠癌临床分期关系密切，表明该基因甲基化 在大肠癌发展中起着重要作用，提示ＡＮＫＲＤ１８Ｂ 基因可能为一个抑癌基因。 ２原癌基因的异常甲基化 ２．１ Ｃ—ｍｙｃ原癌基因Ｃ—ｍｙｃ能够细胞增殖 或分化，与细胞生长密切相关，过度表达可诱 导细胞转化与肿瘤形成，低甲基化可引起Ｃ—ｍｙｃ基 因活化，参与肿瘤的发生 。罗瑾等阅选用ｓ一腺苷甲 硫氨酸（ＳＡＭ）处理大肠癌细胞系ＨＴ一２９，使其癌基 因Ｃ—ｍｙｃ启动子区域甲基化，发现细胞生长受到明 显抑制，Ｃ—ｍｙｃ蛋白表达明显降低。 ２．２ ＣＯＸ－２ ＣＯＸ是前列腺素（ＰＧ）合成过程中的限 速酶，有ＣＯＸ一１和ＣＯＸ一２两种同工酶，其中ＣＯＸ一２ 与肿瘤的增殖、凋亡及转移密切相关。它可以增加 肿瘤的转移和侵袭、提高细胞的生存能力、抑制凋 亡及新生血管的生成 导致大肠癌组织的局部免疫 抑制。陈玉芳等 研究表明，散发性大肠癌发生发 展的可能机制是ＣＯＸ一２基因的去甲基化，促使 ＣＯＸ一２蛋白过表达而发生肿瘤或错配修复基因启 动子的甲基化导致错配修复酶缺失，继而导致肿瘤 的发生。 ２．３ ＩＧＦ２ＢＰ３ ＩＧＦ２ＢＰ３是胰岛素样生长因子２信 使ＲＮＡ结合蛋白３，在细胞生长及迁移、ＲＮＡ转位、 固定中扮演重要角色，在诸多研究中被认为是一种 参与肿瘤发生发展的原癌基因［２７－２８１。Ｌｏｃｈｈｅａｄ等［２９１ 研究证实ＩＧＦ２ＢＰ３与结肠癌等肿瘤的预后密切相 关，但其在结肠癌分化中的作用机制尚不明确。常江 等Ｉ３ｏ１研究发现，结肠癌组织ＩＧＦ２ＢＰ３甲基化水平低 于结肠炎组织，且随着分化程度升高，ＩＧＦ２ＢＰ３甲基 化水平逐渐升高，提示ＩＧＦ２ＢＰ３低甲基化是ＩＧＦＢＰ３ 表达升高的主要原因，与结肠组织分化密切相关。 ＩＧＦ２ＢＰ３低甲基化可能成为一种新的判断结肠癌 分化和预后的重要生物学标志物。 ３可作为标志物检测基因的异常甲基化 ３．１ ＵＧＴ１Ａ１大肠癌细胞中ＵＧＴ１Ａ１的甲基化发 生在该基因的启动子，这是该基因表达沉默的重要 机制。异常甲基化是肿瘤细胞表型中的一种，Ｘｉｅ等ｐ 】 已经从临床角度证明ＵＧＴ１Ａ１的异常甲基化存在 于肿瘤组织中并且在治疗中有针对性的特征。鉴于 第３５卷 第６期 ２０１６年ｌ２月 天津中医药大学学报 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏ１．３５ Ｎｏ．６ Ｄｅｅ．２０１６ 异常甲基化对ＵＧＴ１Ａ１表达、影响敏感性具有 重要作用，推测可以通过调节ＵＧＴ１Ａ１甲基化程 度，来为提高大肠癌化疗疗效建立一个新的领域［３２１。 ３．２ ＳＦＲＰ２ ＳＦＲＰ基因有５种，ＳＦＲＰ２作为Ｗｎｔ 信号基因，涉及肿瘤的发生和发展，在大多数 大肠癌病例中表现出过甲基化［３３】。Ｔａｎｇ等ｐ 研究中， ＳＦＲＰ２在粪便ＤＮＡ甲基化『腺瘤患者４６％；大肠癌 （ＣＲＣ）患者８４％１的灵敏度高于血清ＤＮＡ（腺瘤患 者６％；ＣＲＣ患者６７％）。在Ｚｈａｎｇ等 研究中，血浆 样本检测中，ＳＦＲＰ２呈高甲基化，其中ＣＲＣ患者达 ５４．３９％，大肠腺瘤患者达４０．００％。有研究发现［３６－３７］， 正常肠道黏膜每天都会有大量细胞更新脱落进入 肠腔，通过粪便排出体外，故通过粪便分析，说明甲 基化的ＳＦＲＰ２基因是筛选大肠癌及癌前病变的一 个很有前景的敏感标志。 ３．３ ＴＦＰＩ２ ＴＦＰＩ２是广谱丝氨酸蛋白酶抑制物， 抑制肿瘤细胞胞外基质的降解以及体外集落形 成和增殖【弼】。Ｇ１Ｇｃｋｎｅｒ等 研究发现，腺瘤甲基化在 肿瘤组织达到１００％。而在结直肠正常组织中达 ９５％以上。Ｋｅｎｊｉ Ｈｉｂｉ等］４Ｏｌ通过ｑＭＳＰ的方法，检测 ２１５例大肠癌患者中３９例的ＤＮＡ血清表现出ＴＦＰＩ２ 甲基化。该检测率几乎等同于癌胚抗原（ＣＥＡ）和 ＣＡ１９—９等常规的肿瘤标志物，这表明ＴＦＰＩ２甲基 化可能是血清中一种新的肿瘤标记物。 ３．４ ＣＮＲＩＰＩ和ＳＮＣＡ Ｂｅｔｈｇｅ等 研究发现正大 麻受体相关作用蛋白１（ＣＮＲＩＰ１）和仅一突触核蛋白 （ＳＮＣＡ）在大肠癌中常发生甲基化，可作为大肠癌 的生物标记物。王裴等［４２］应用ＭＳＰ法检测了大肠 癌、腺瘤、增生性息肉患者及健康人群的清晨粪便 标本中ＣＮＲＩＰ１和ＳＮＣＡ的甲基化，发现大肠癌及 腺瘤患者中甲基化率明显高于增生性息肉及健康 人群，具有很好的诊断敏感性。 ３．５ ＧＡＴＡ４ ＧＡＴＡ４基因位于人类染色体 ８ｐ２３．１一ｐ２２，有７个外显子，是一类含有锌指结构的 在肿瘤的发生发展中起一定的作用。Ｂｈａｔ等 研究 显示ＧＡＴＡ４基因启动子的甲基化导致其表达失 活，引起细胞无增殖，最终导致大肠癌的 发生。在余昆等［４５１的小样本检测中发现，早期大肠癌 患者粪便中，ＧＡＴＡ４甲基化检出率为７６．７％，显著 高于正常人６．７％，且与患者性别、年龄、肿瘤部位等 无明显相关性。因此，ＧＡＴＡ４可能成为筛查和诊断 大肠癌的一个新的指标。 ４讨论 大肠癌是常见的恶性肿瘤，ＤＮＡ甲基化在其发 病机制中起了关键的作用。它不仅发生于大肠癌的 早期，更存在于大肠癌发展的整个过程。表观遗传 学对异常甲基化的研究，可以更加深入的了解到大 肠癌的发病机制，为今后大肠癌的早期诊治、预后 判断等提供了更为可靠的依据。在以后的研究中， 将致力于将基因检测技术更为精准地应用于临床， 通过相应基因指标的甲基化程度来判断大肠癌的 分期及预后，继续探索目前研究的药物对降低甲基 化在治疗肿瘤方面的疗效和不良反应，寻找更为有 效的基因治疗靶点。 参考文献： 【１】Ｕｍｅｒ Ｍ，Ｈｅｒｃｅｇ Ｚ．Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｄｅ： ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄｓ［Ｊ］． Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ，２０１３，１８（１５）：１９７２—１９８６． ［２】Ｊａｖｉｅｒ ＣＦ，Ａｚｕａｒａ Ｄ，Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ－Ｌｌｅｒｇｏ Ａ，ｅｔ ａ１．ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１３，６（７）： ６５６—６６５． 【３】Ｈｅｎｒｉ ＳＴ，Ｄａｎｉｅｌ ＭＣ，Ｍｉｃｈａｅｌ ＢＤ，ｅｔ ａ１．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｇｅｎｄｅｒ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｒｅｃｔａｌ ｍｕｃｏｓａ［Ｊ］．Ａｇｉｎｇ Ｃｅｌｌ，２０１３，１２（１）：１４８－１５５． 【４］ 吕 梁，霍继荣，刘佳，等．ＡＰＣ不同功能区域对结肠癌 细胞株ＨＴ一２９中Ｂ一连环蛋白表达的影响［Ｊ］．中南大学 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ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｐａｔｈｏｌ，２０１ １，３５（１ １）：１６３８— １６４５． ［２９】Ｌｏｃｈｈｅａｄ Ｐ，Ｉｍａｍｕｒａ Ｙ，Ｍｏｒｉｋａｗａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｇｒｏｔｗｈ ｆａｃｔｏｒ ２ ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ＲＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ３（ＩＧＦ２ＢＰ３１ ｉｓ ａ ｍａｒｋｅｒ ｏｆｕｎｆａｖｏｕｒａｂｌｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ［． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，４８（１８）：３４ｏ５—３４ｌ３． 【３０】常江，王颖，柳利，等．ＩＧＦ２ＢＰ３低甲基化与结肠癌 组织分化的关系【Ｊ］．天津医药，２０１５，４３（６）：６４２—６４５． 【３ １］Ｘｉｅ Ｆ，Ｐｅｎｇ Ｙ，Ｃｈｅｎ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＥＳ２，ＵＧＴＩＡ１，ａｎｄ ＧＵＳＢ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ａｂｅｒｒａｎｔ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ【Ｊ］．Ｎｅｏｐｌａｓｍａ，２０１３，６１：９９－ １０９． ［３２】Ｘｉｅ ＦＷ，Ｐｅｎｇ ＹＨ．Ｉｌｆｎｕｅｎｃｅ ｏｆ ＵＧＴ１Ａ１ ｇｅｎｅ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｄｒｕｇ ＣＰＴ－１ １［Ｊ］．Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｐｈａｒｍａ－ ｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１４，（６８）：８２５—８３ １． ［３３］贾凤洁，孙冬生，徐龙健，等．粪便中ＳＦＲＰ２基因甲基化与 大肠癌的相关性［Ｊ］．中国老年学杂志，２０１５，３５（５）：１２０６— １２０８． 【３４】Ｔａｎｇ Ｄ，Ｌｉｕ Ｊ，Ｗａｎｇ ＤＲ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｆｒｉｚｚｌｅｄ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ２ ｉｎ ｅｏｌｏｒｅｅｔａｌ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ Ｍｅｄ，２０１ １，３４： Ｅ８８－Ｅ９５． 【３５】Ｚｈａｎｇ Ｘ，Ｓｏｎｇ ＹＦ，Ｌｕ ＨＮ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ＧＡＴＡ５ ａｎｄ ＳＦＲＰ２ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｓ ａ ｖａｌｉｄ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ａｄｅｎｏｍａｓ ｆＪ１．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１５，２１（９）：２６２９－２６３７． ［３６】徐梅华，蔡克银，涂颖，等．粪便基因甲基化分析对大肠 癌的早期诊断价值［Ｊ］．临床消化病杂志，２０１２，２４（１）：１７— １９． 【３７］肖著军，王新颖，李丙生，等．联合检测ｖｉｍｅｎｔｉｎ和ＳＦＲＰ２ 甲基化在大肠癌筛查中的应用评价［Ｊ］．现代消化及介入 诊疗，２０１４，１９（１）：１３—２０． 【３８】许志伟，李建生．人粪便中ＯＳＭＲ和ＴＦＰＩ２基因甲基化 在结直肠癌诊断中的意义『Ｊ］．世界华人消化杂志，２０１１，１９ （１８）：９５２－９５５． 【３９］Ｇｌｃｋｎｅｒ ＳＣ，Ｄｈｉｒ Ｍ，Ｙｉ ＪＭ，ｅｔ １ａ．Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＦＰＩ２ ｉｎ ｓｔｏｏｌ ＤＮＡ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｏｖｅｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅ￣Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００９，６９：４６９１－４６９９． 第３５卷 第６期 ２０１６年ｌ２月 天津中医药大学学报 Ｊｏｕｒｎａｌ ０ｆ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏ１．３５ Ｎｏ．６ ＤｅＣ．２Ｏｌ６ ４ｏ】Ｉ［（ｅｎｊｉ Ｈ，Ｔｅｔｓｕｈｉｍ Ｇ，Ａｔｓｕｓｈｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＴＦＰＩ２ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｅｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ１． ４ ａｎｄ ＧＡＴＡ一５ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｐｏｒａｄｉｃ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ【Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｏｅｎｔｒｅｒｏｌ，２０１０，１６（１ ｏ）：１２０１— １２０８． Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｍ，２０１１（３１１）：９７—９９． ［４１】Ｂｅｔｈｇｅ Ｎ，Ｌｏｔｈｅ ＲＡ，Ｈｏｎｎｅ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｍａｒｋｅｒ ｐａｎｅｌ ｖａｌｉｄａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ［４４】Ｂｈａｔ ＡＡ，Ｓｈａｒｍａ Ａ，Ｐｏｐｅ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｃａｕｄａｌ ｈｏｍｅｏｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｄｘ－２ ｃｏｏｐｅｒａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ｗｎｔ ｐａｔｈｗａｙ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅｃｌａｕｄｉｎ一１ ｉｎ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１４，９（３）：４２８— ４３６． ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１２，７（６）： ３７１７４． 『４２】王裴，张明鑫．联合检测ＣＮＲＩＰ１和ＳＮＣＡ甲基化在结 ［４５】余昆，李云峰，杨之斌，等．ＧＡＴＡ４基因甲基化在早期结 （收稿日期：２０１６—０８—１８） 直肠癌及其癌前病变筛查中的作用［Ｊ］．现代肿瘤医学， ２０１５，２３（２）：２２９—２３２． ４３】Ｗｅｎ ＸＺ，［Ａｋｉｙａｍａ Ｙ，Ｐａｎ ＫＦ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＡ］ｒＡ一 直肠癌诊断中的作用【Ｊ］．肿瘤学杂志，２０１５，２１（１）：３３． ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ＨＥ Ｑｉａｎ，ＷＡＮＧ Ｍｉａｏ，ＭＥＮＧ Ｊｉｎｇ—ｙａｎ （Ｔｉａｎｊｉｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｔｉａｎｊｉｎ ３００１９３，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｂｅｌｏｎｇｓ ｔｏ ｔｈｅ ｃａｔｅｇｏｒｙ ｏｆ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｗｈｉｃｈ ｃａｌｌ ｉｎｖｏｌｖｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅ ｗｉｔｈｏｕｔ ｃｈａｎｇｉｎｇ ｈｅ ｔｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ＤＮＡ．Ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ，ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ ｂｙ ａｂｎｏｒｍａｌ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ａｂｎｏｒｍａｌ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｂｏｔｈ ａｆｆｅｃｔｅｄ ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｕｍｏｒ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ａｉｍｅｄ ｔｏ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔ ｔｈｅ ｓｉｔｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｇｅｎｅ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｈ ｔｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ ｉｔｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ；ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ；ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ・启 事・ 天津中医药大学校长张伯礼院士获我国医药卫生领域 高级别奖项吴阶平医学奖 据《科技日报》报道，１１月２４日，吴阶平医学基金会在北京宣布，将２０１６年吴阶平医学奖授予天津中医药大学校长张伯 礼院士，以表彰他对中国中药现代化研究和中医药发展所作出的杰出贡献。吴阶平医学奖是中国医学界最高规格的个人奖项， 这是本奖项首次颁发给中医药领域的专家。 评委会表示，张伯礼院士是中医内科学专家，从事心脑血管疾病防治和中医药现代化研究３Ｏ余年。带领团队连续承担了 ３个国家“９７３”项目——方剂配伍关键科学问题的基础研究，通过多学科协同攻关，开拓了以“组分配伍”研制现代中药的模式 和相关技术体系，建立了有效组分制备、分析及活性评价等共用技术，建立了基线等比增减、极性分段筛选、药对协同效应等组 分配伍优选设计方法，建立了“标准组分、组效关系、组分配伍、优化设计”的组分中药研发模式和技术路线。对中医药的发展作 出了突出贡献。 据悉，吴阶平基金会经中华人民共和国卫生部、民政部批准于２００２年２月２８日在北京成立，是卫生部直属的行业基金 会。终身名誉会长为吴阶平院士，前身是吴阶平泌尿外科医学基金会。基金会主要针对有关临床药物进行论证和应用培训、参 与支持中医药的开发和研制等方面积极开展工作，为促进医学和健康事业的发展做出努力。２００７年设立的吴阶平医学奖是我 国医药卫生领域的高级别奖项。
