WW 结构域及相关蛋白在肿瘤发生中的作用

第３３卷１Ｏ　第３期　２０１３年　９月　ＷＷ结构域及相关蛋白在肿瘤发生中的作用　孟冈０　代方银　陈聪　童晓玲　鲁成　（家蚕基因组生物学国家重点实验室，农业部蚕桑功能基因组与生物技术重点实验室，　西南大学生物技术学院，重庆４００７１６）　摘要　ｗｗ结构域由３５－－４０个氨基酸残基组成，存在两个高度保守的色氨酸残基，能特异地　与富含脯氨酸的蛋白基序结合。ｗｗ结构域存在于多种蛋白中，广泛参与细胞内各种生化过程和　信号通路。ｗｗ结构域及其参与构成的蛋白与包括癌症在内的多种人类疾病存在密切联系，成为　疾病诊断、治疗和药物开发的新靶标。本论文中，我们综述了ｗｗ结构域及其参与构成的蛋白在　肿瘤和癌症发生中的重要作用和研究进展。　关键词　ＷＷ结构域ｗｗ０Ｘ　ＩＴＣＨ　Ｈｉｐｐｏ信号通路　肿瘤　ｗｗ结构域（ｗｗ　ｄｏｍａｉｎ）是一类特异性识别并结合富含脯氨酸的蛋白基序（ｐｒｏｌｉｎｅ—ｒｉｃｈ　ｍｏｔｉｆ，ＰＲＭ）和磷酸化的丝氨酸／色氨酸一脯氨酸位点，介导蛋白相互作用的一类小的蛋白模　块＿】］。ｗｗ结构域分布广泛，由其参与构成的蛋白在ＲＮＡ转录和加工、蛋白运输和稳态、细　胞骨架等多种细胞生化过程中广泛存在，近年来的研究也表明ｗｗ结构域在Ｈｉｐｐｏ肿瘤　抑制信号通路等细胞信号转导通路中发挥了重要作用　］。ｗｗ结构域和相关蛋白与人类多种　疾病有关，包括李德尔氏综合症（Ｌｉｄｄｌｅ’Ｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、Ｒｅｔｔ综合征（Ｒｅｔｔ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、阿耳茨海　默症（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）、肌营养不良症（Ｍｕｓｃｕｌａｒ　ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）和亨廷顿舞蹈病　（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）Ｅ　，以及各种肿瘤和癌症＿４　］，这也使得该结构域和由其参与构成的　蛋白质（或复合体）成为癌症诊断、治疗和药物开发的新靶标。　１　ＷＷ结构域概述　ｗｗ结构域由３５～４Ｏ个氨基酸残基组成，其中存在２个由２０～２３个氨基酸残基间隔开　的高度保守的色氨酸残基（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ，Ｗ），结构域的名称（ｗＷ）也因此得来（图１，源自ｈｔ－　ｔｐ：／／ｐｆａｍ．ｓａｎｇｅｒ．ａｃ．ｕｋ／ｆａｍｉｌｙ／ｗｗ）。在某些蛋白中，Ｗｗ结构域中的第二位色氨酸残基　可被酪氨酸和苯丙氨酸等所取代，形成ｗＷ结构域的亚型。　基于ｗｗ结构域与富含脯氨酸残基基序的亲和偏好性，可将该结构域分为五个类　型　］。Ｉ型ｗｗ结构域特异结合核心保守序列为ＰＰｘＹ的蛋白基序（Ｐ指脯氨酸，ｘ指非保　守氨基酸，Ｙ指酪氨酸）。大多数情况下，ＰＰｘＹ序列中末位酪氨酸磷酸化与否可影响其与　ｗｗ结构域的亲和能力，起到ｗｗ—ＰＰｘＹ偶联的作用。如在Ｂ一肌营养不良蛋白聚糖中，　ＰＰｘＹ基序中的酪氨酸磷酸化可以阻断其与杜兴肌营养障抗肌萎缩蛋白的ｗｗ结构域相结　合¨Ｉ　。Ｉ型是ｗｗ结构域中最大的一个类群，而且在一系列的信号转导相关蛋白中广泛存　＊资助项目：８６３项目（２０１３ＡＡ１０２５０７）；国家自然科学基金项目（３１０７２０８８）；高校基本科研业务费　重大培育项目（ＸＤＪＫ２０１３Ａ００１）。　作者简介：孟通讯作者：鲁Ｎ￣（１９８４－－），男，博士研究生。研究方向：特种动物科学。Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｎｘｉ＿ｍｅｎｇｇ＠１６３．ｃｏｍ　成（１９５７一），男，博士，教授，博士生导师。Ｅ－ｍａｉｔ：ｌｕｃｈｅｎｇ＠ｓｗｕ．ｅｄｕ．ｃｎ　３期　孟　刚等：ｗｗ结构域及相关蛋白在肿瘤发生中的作用　１１　在，如ＹＡＰ（ＹＥＳ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＳＡＶ、Ｗａｔｓ、ＩＴＣＨ和ＷＷＯＸ（ｗｗ—ｄｏｍａｉｎ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ）等。Ⅱ型特异性结合序列为ＰＰＰＬＰｐ的蛋白基序。Ⅲ型特异性结合多聚精氨　酸／脯氨酸残基（ＰＲ　ｍｏｔｉｆ）的蛋白基序，该型又可进一步分为两个的亚型，其一识别（ｐ／ｆ）　Ｐ（ｐ／ｇ）ＰＰｐＲ位点，如ＦＥ６５中的Ｗｗ结构域；其二识别（Ｐ／ｆ）ＰＰ（Ｒ／Ｋ）ｇｐＰｐ位点，如ＦＢＰ２１　中的ｗｗ结构域。Ⅳ型与磷酸化丝氨酸或苏氨酸位点前的脯氨酸残基结合，其识别序列为　（ｐｏＳ／ｐｏＴ）Ｐ的蛋白基序。Ｖ型ｗｗ结构域识别并结合序列为（ｐ／ｆ）ＰＰＰＰＰ的多聚脯氨酸序　列，这段序列的第一位须为疏水性氨基酸残基。　Ｐｏｓｉｔｉｏｎ　图１　ＷＷ结构域的隐马科夫模型（Ｈｉｄｄｅｎ　Ｍａｒｋｏｖ　Ｍｏｄｅｌ，ＨＭＭ）　表１　ＷＷ结构域的分类　注：Ｌ：亮氨酸，Ｓ：丝氨酸，Ｔ：苏氨酸，ｐｏ：磷酸化残基，小写字母表不半保守性氨基酸残基。　ｗｗ结构域形成的三级结构由三支反向平行的Ｂ折叠片构成，分别由１６～２２，２６～３２和　３５～３９位上的氨基酸残基组成，两个保守性的色氨酸残基在三级结构中处于相对的位置，这　也是目前所知在没有辅因子和二硫键等维持下形成的最小最致密的蛋白球状结构ｌ＿】　。在　ｗｗ结构域三级结构中，氨基端形成的钩型结构由氨基端的色氨酸残基和高度保守的亮氨酸　脯氨酸基序互作来维持口卜¨］。富含脯氨酸残基的蛋白基序（ＰＰｘＹ）通常借助该基序中两个　保守的脯氨酸残基和ｗＷ结构域中的两个氨基酸残基相互作用而被结合到其疏水表面，其一　是羰基末端的色氨酸残基，位于三级结构上的第三个ｐ折叠片上，另一个通常是位于第二ｐ折　叠片上的具较高保守性的酪氨酸或苯丙氨酸残基。　不同类型的ｗｗ结构域均可折叠形成极为相似的三级结构，但它们可以和多种不同的配　体相结合。此外ｗｗ结构域常在一个蛋白质中存在多个并串联分布，如Ｅ３泛素连接酶　ＩＴＣＨ含有四个ｗｗ结构域，ＹＡＰ蛋白含有两个ｗｗ结构域。串联排布的ｗｗ结构域使得　由其参与构成的蛋白可以利用各ｗｗ结构域与多种靶标结合，进而构成蛋白复合体或复杂的　蛋白网络，因此ｗｗ结构域在蛋白间偶联以致参与形成复杂的网络和生理生化路径　过程中起到了桥梁的作用ｌ１　。　蚕学通讯　２　ｗｗ结构域与肿瘤发生　含有ｗｗ结构域的蛋白参与了多种信号通路，通过与目的基序的偶联作用参与对靶标蛋　白的时空表达、亚细胞定位和蛋白稳定性等多方面的。因此，由ｗｗ结构域参与构成的　蛋白其细胞学水平上的变化可能对细胞生长和凋亡、肿瘤和癌症发生等产生显著影响。大量　研究表明，ｗＷ结构域相关蛋白的基因变异和功能缺陷，包括基因缺失（如ｗｗＯＸ）和转录后　修饰（如ＹＡＰ和ＩＴｃＨ）等，均与肿瘤和癌症密切相关。　２．１　ＷＷＯＸ　人类ｗＷＯＸ（ＷＷ　ｄｏｍａｉｎ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ）基因位于染色体１６ｑ２３．３～２４．１　区段上，跨越ＦＲＡ１６Ｄ脆性位点，长约１．１Ｍｂｐ，其开放阅读框（ｏｐｅｎ　ｒｅａｄｉｎｇ　ｆｒａｍｅ，ＯＲＦ）包　含９个外显子，编码４１４个氨基酸，ｗｗＯＸ蛋白含有一个ＳＤＲ结构域（ｃｅｎｔｒａｌ　ｓｈｏｒｔ—ｃｈａｉｎ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ／ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）和两个ｗｗ结构域（ｗｗ１位于１８～４７，ｗｗ２位于５９～８８肽段　上）Ｅｌｒ］。Ｗｗ１属Ｉ型ｗｗ结构域，含有两个色氨酸残基，特异识别并结合ＰＰｘＹ基序，ｗｗ２　结构域中的第二位色氨酸残基被酪氨酸取代，ＷＷＯＸ通过ｗｗ结构域可与ｐ５３、Ｂｍｉｌ、ｓｕｒ—　ｖｉｖｉｎ、ｐ７３、Ａｐ２￣／７、ｃ—Ｊｕｎ、ＥｒｂＢ４、Ｒｕｎｘ２等相互作用而发挥凋亡作用。　ｗｗＯｘ表达下调或缺乏可导致肿瘤和癌症的形成，因此ｗｗＯｘ是一种肿瘤抑制因子　（ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）。研究发现在多种器官包括胸腺、卵巢、前列腺、胃、造血细胞、食管、肝脏、　肺以及膀胱等的癌细胞中ＷＷＯＸ表达异常，如在多种消化道肿瘤中发现ＷＷＯＸ　ｍＲＮＡ表　达低下或缺失，ＷＷＯＸ蛋白丰度处于低水平口　。体内研究发现，在原本低水平表达ＷＷＯＸ　的癌细胞中上调ＷＷＯＸ水平可抑制细胞生长和肿瘤发生＿＿１　；靶向敲除小鼠ＷＷＯＸ基因　（ＷＷＯＸ－√）可诱导自发形成骨肉瘤，此外，同野生型（ＷＷＯＸ＋√。。）小鼠相比，杂合型　（ＷＷＯＸ－√）小鼠即便在存在单倍剂量ＷＷＯＸ时罹患肺癌和乳腺癌的机率显著较高，表明　ｗｗＯｘ表达水平的下调确实与癌症发生有关，而且杂合型（ｗｗＯＸ　一）小鼠在用ｅｔｈｙｌ　ｎｉ—　ｔｒｏｓｏｕｒｅａ（ＥＮＵ）处理后易患肺癌和淋巴瘤，ＮＭＢＡ处理后也易患贲门窦＿２　。这些研究证实　ＷＷＯＸ表达的缺乏或低水平与肿瘤形成存在密切联系，而过表达ＷｗＯＸ可诱导细胞凋亡，　起到抑制肿瘤的作用。　ＷＷＯＸ通过ｗｗ结构域与靶基因ＰＰｘＹ基序相偶联，发挥其对靶基因亚细胞定位和活　性水平等，参与一系列涉及骨骼与生殖细胞形成、细胞生长与凋亡、转录以及抑制肿瘤发　生等的多种信号通路。此外，ＷＷＯＸ还与其它含有Ｗｗ结构域的蛋白竞争结合靶标蛋白，研　究发现ＷＷＯＸ可和ＹＡＰ竞争结合ＥｒｂＢ４　ＩＣＤ，起到抑制ＹＡＰ诱导的ＩＣＤ活化ｌ＿２ｌｊ；ＷＷＯＸ　通过抑制ＤＶＬ蛋白进入细胞核而起到Ｗｎｔ一８一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路ｌ＿２　；ＷＷＯＸ还在典　型ＮＦ—ＪｃＢ通路（ｃａｎｏｎｉｃａｌ　ＮＦ—Ｋｂ　ｐａｔｈｗａｙ）和滤过性病毒肿瘤（ｖｉｔａｌ　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ）发生中起　到重要作用，Ｆｕ等　研究发现ｗｗｏＸ可阻遏由Ｔａｘ诱导的ＩＫＫ　在ＲｅｌＡ蛋白上的募集而　使ＲｅｌＡ的ｓｅｒｉｎｅ５３６残基不能被磷酸化，起到抑制Ｔａｘ诱导典型ＮＦ—ｆｃＢ通路活化的作用，　ＷＷＯＸ蛋白上位于ｗｗ１上的Ｔｙｒｏｓｉｎｅ３３残基点突变可使其失去该阻遏作用，结果诱发由　Ｔａｘ参与导致的肿瘤形成。　ＷＷＯＸ在肿瘤发生各事件中扮演了重要角色，ＷＷＯＸ在多种靶蛋白功能时均需要　ｗｗ结构域的参与，深入解析ＷＷＯＸ在肿瘤和癌症发生中的功能和机制需要进一步发现和　研究与ｗｗＯＸ具有相互作用的蛋白，而基于ｗｗ结构域介导的蛋白互作和形成的网络　３期　孟刚等：ｗｗ结构域及相关蛋白在肿瘤发生中的作用　１３　将为此提供有利的理论基础和操作手段。　２．２　ＹＡＰ　ＹＡＰ（Ｙｅｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ）是Ｈｉｐｐｏ通路最主要的末端效应因子，哺乳动物含有一个　ｙａｐ基因座位，由选择性剪切最终翻译形成两种多肽链ＹＡＰ１和ＹＡＰ２，两者均能参与Ｈｉｐｐｏ　信号通路，ＹＡＰ１含有一个ｗｗ结构域，ＹＡＰ２含有两个ｗｗ结构域，均属于Ｉ型ｗｗ结构　域，特异识别和结合ＰＰｘＹ基序，通常情况下ＹＡＰ２是主要的转录形式，ＹＡＰ１仅在某些特殊　条件或组织中存在，组织内ＹＡＰ２相较ＹＡＰ１具有更高的核内转录辅助激活能力［ｅ４－２５］。果　蝇与之同源的基因为ｙｏｒｋｉｅ（ｙｋｉ），Ｙｋｉ蛋白也含有两个保守的ｗｗ结构域，不过果蝇Ｙｋｉ蛋　白羰基端不含ＹＡＰ具有的ＰＤＺ结构域　。ＹＡＰ和Ｙｋｉ均含有多个磷酸化位点，前者包括　Ｓｅｒ６１、Ｓｅｒｌ０９、Ｓｅｒｌ１１、Ｓｅｒｌ６４、Ｓｅｒｌ２７、Ｓｅｒ２５０、Ｓｅｒ３８１，后者包括Ｓｅｒｌ６８、Ｓｅｒｌ１１和Ｓｅｒ２５０等　位点，ＹＡＰ中Ｓｅｒｌ２７（Ｙｋｉ中相应位点为Ｓｅｒｌ６８）是接受Ｌａｔｓ磷酸化的关键位点，磷酸化后的　ＹＡＰ蛋白一方面可和１４—３—３蛋白偶联而滞留于细胞质中，另一方面也可进入Ｇ—ＴＲＣＰ　Ｅ３　泛素连接酶介导的蛋白酶体降解途径而降解，起到抑制ＹＡＰ进入细胞核发挥转录辅激活的　作用　。研究表明ＹＡＰ在肿瘤发生中发挥了至关重要的作用，是一种癌基因（ｏｎｃｏｇｅｎｅ）。　在多种癌细胞中发现ＹＡＰ总蛋白水平及在细胞核内的积累上调；在小鼠肝脏中转入并过表　达Ｓ１２７Ａ点突变的ＹＡＰ可促使肝脏过度生长并肿瘤化（ｈｅｐａｔｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）Ｅ２８３；在乳　腺皮层细胞ＭＣＦ１０Ａ中过表达ＹＡＰ蛋白可诱发皮层细胞一间质细胞的转化（ＥＭＴ），抑制细　胞凋亡，促使组织增生并向肿瘤化发展［２　。ＹＡＰ水平上调与癌症发生相关，同时研究发现　ＹＡＰ也具有抑制肿瘤发生的作用（ｔｕｍｏｒ—ｓｕｐｐｒｅｓｓ　ｐｒｏｔｅｉｎ），在染色体１ｌｑ２２￣２３位点缺失的　偶发性乳腺癌中可观察到ＹＡＰ蛋白表达水平下调或缺失；在裸鼠乳腺细胞系中敲除ＹＡＰ基　因可诱导细胞癌化　。　ｗｗ结构域在Ｙｋｉ和ＹＡＰ发挥功能的过程中起到重要作用。果蝇中的研究发现，抑制　Ｙｋｉ核内转录辅助激活作用，除通过Ｈｉｐｐｏ磷酸级联反应中的Ｗｔｓ使Ｙｋｉ相应位点磷酸化使　其滞留于细胞质这一途径外，Ｅｘ、Ｗｔｓ或Ｈｐｏ还可通过ＰＰｘＹ基序与Ｙｋｉ　ｗｗ结构域直接结　合而调节Ｙｋｉ亚细胞定位，起到抑制Ｙｋｉ核内活性的作用ｌ３　跎　。Ｙｋｉ在细胞核内与其他转录　因子结合，发挥核内转录作用也需要ｗｗ结构域的参与，研究发现ＳＭＡＤｓ、ｐ７３、　ＴＴＦ一１以及Ｐａｘ３等与Ｙｋｉ／Ｙａｐ／Ｔａｚ等相互作用均（部分程度上）依赖于两者分别具备的　ＰＰｘＹ基序和ｗｗ结构域　。　，此外，Ｏｈ　Ｈ．等发现利用Ｇａｌ４一ＤＮＡ结合结构域构建的融合　蛋白中，Ｙｋｉ与报告基因的启动子结合需要ｗｗ结构域的参与。这些结果表明，Ｙｋｉ在细胞核　内募集其他转录因子启动对下游靶基因转录时可能存在一种依赖ｗｗ结构域一　ＰＰｘＹ基序偶联的机制，在哺乳类ＹＡＰ参与转录的过程中也获得与此类似的结果。Ｙｋｉ　ｗｗ结构域在细胞质中起到抑制Ｙｋｉ活性而在细胞核中又起着促进转录辅作用，表明具　有ＰＰｘＹ基序的蛋白可能竞争与Ｙｋｉ结合并参与对后者的。　ｗｗ结构域在高等动物ＹＡＰ中发挥的作用可能更为复杂和多样化。研究发现　ＹＡＰ面对不同的偶联蛋白和靶基因以及处于不同细胞环境中发挥功能时，是否需要ｗｗ结　构域参存在选择性，而且该结构域在相应条件下所起到的作用也存在差异，如在ＮＩＨ３Ｔ３细　胞转化过程中需要ｗＷ结构域参与，而在胸腺表皮细胞中，缺乏ｗｗ结构域的ＹＡＰ蛋白相　较正常型具有更高的促进细胞转化的能力，表明ＹＡＰ　ｗｗ结构域在该类型细胞中对其活性　起到抑制作用　；此外，研究还发现哺乳动物中ＬＡＴｓ１与ＹＡＰ的互作关系依赖于ＹＡＰ　引。　ｗｗ结构域与ＬＡＴＳ１　ＰＰｘＹ基序之间的偶联作用　３期　孟　刚等：ｗｗ结构域及相关蛋白在肿瘤发生中的作用　１５　近年来越来越多的研究证实，Ｈｉｐｐｏ通路参与了多种肿瘤及癌症的形成。在果蝇和高等　动物中均发现，Ｈｉｐｐｏ通路中任一组分的功能缺陷均能诱发组织过度生长（ｏｖｅｒｇｒｏｗｔｈ）和肿　瘤化（ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ）。Ｚｈａｎｇ　Ｘｉ等发现小鼠Ｓａｖｌ（ｈｏｍｏｌｏｇ　ｔｏ　Ｓａｖ）或ＭＳＴ１／２（ｈｏｍｏｌｏｇ　ｔｏ　Ｈｉｐｐｏ）缺失可导致肝脏急剧过度生长，进而形成肿瘤；果蝇ＳＡＶ（Ｓａｌｖａｄｏｒ）功能缺失可导致　组织过度生长，在ＳＡＶ缺陷型细胞中可观察到Ｃｙｃｌｉｎ　Ｅ和ＤＩＡＰ１水平的升高，同时细胞周期　退出延缓，细胞凋亡也受到一定程度的损伤　。　多项研究结果表明癌症中Ｈｉｐｐｏ通路核心组分和ＹＡＰ表达水平存在下调现象。肉瘤、　星状细胞瘤及乳腺癌中因ＬＡＴＳ１／２基因启动子超甲基化使其ｍＲＮＡ水平下调，在成髓细胞　瘤中其蛋白活性降低ｌ＿３　；人类黑色素瘤和鼠源乳腺癌细胞系中，ＭＯＢ１基因存在突变　。］；　。在小鼠中经遗传学研究　ＭＯＢ１基因ｍＲＮＡ水平在人源结肠癌和非小细胞肺癌中下调＿４　证实ＭＳＴ１／２是一种肿瘤抑制因子，Ｍｓｔｌ／Ｍｓｔ２　一基因杂合型小鼠因Ｍｓｔ２表达水平下调　使其易于罹患肝癌（ＨＣＣ），且在肝脏中同时敲除Ｍｓｔｌ和Ｍｓｔ２基因可诱发重症肝癌［４　，研　究还发现人类肝癌细胞中的ＭＳＴ１／２活性降低ｌ４　。此外，在癌症中，除Ｈｉｐｐｏ核心组件活性　水平降低，该通路上游和下游的因子活性水平也存在同样的下调现象，如在多种癌症中均　可观察到上游因子ＮＦ２和ＦＡＴ４存在突变或缺失　。　由ｗｗ结构域与富含脯氨酸的基序（ＰＲＭ）介导蛋白一蛋白结合在许多生化途径中均有　发现，而这一现象在Ｈｉｐｐｏ信号通路中尤为普遍，ｗｗ结构域和ＰＰｘＹ基序在Ｈｉｐｐｏ通路核　心组分及其上下游因子中均广泛存在（表２），ｗｗ　ＰＰｘＹ偶联作用为Ｈｉｐｐｏ通路各组分　在细胞内发挥各作用和互作构建复杂网络提供基础。　表２　Ｈｉｐｐｏ通路中含有ＷＷ结构域和ＰＰｘＹ基序的蛋白　注：①ＰＰｘＦ基序在体外实验中可以同ｗｗ结构域结合，但其在体内是否也具备同样功能尚未见报道；　②哺乳动物含有四个与果蝇Ｆａｔ同源的基因ＦＡＴ１，ＦＡＴ２，ＦＡＴ３和ＦＡＴ４。ＦＡＴ１含有两个ＰＰｘＹ基序，　ＦＡＴ４含有四个ＰＰｘＹ基序，ＦＡＴ３和ＦＡＴ４则无ＰＰｘＹ基序。　Ｈｉｐｐｏ信号通路中广泛分布的ｗｗ结构域有助于深入解析该通路的分子机制，辅助预测　新的信号通路组件和鉴定其他参与该通路的蛋白质组分。基于此，Ｚａｉｄｏｕｎ　Ｓａｌａｈ等利用　免疫共沉淀等技术鉴定了几个新的可与Ｉ　ＡＴＳ１相结合且含有ｗｗ结构域的蛋白，其中　ＩＴＣＨ通过其含有的ｗｗ结构域与ＬＡＴＳ１的ＰＰｘＹ基序结合，进而促使后者泛素化并进入　蛋白酶体降解途径，而且ＩＴＣＨ介导的ＬＡＴＳ１降解途径与促进细胞生长，诱导表皮间质细胞　转变和促进肿瘤发生等方面存在紧密联系ｌ４　。基于ｗｗ结构域介导蛋白相互作用将有助于　蚕学通　讯　详尽了解Ｈｉｐｐｏ信号转导通路的作用机制，阐明该通路在肿瘤发生和癌症中的作用，为实现　人为该信号通路、癌症诊断、治疗和药物开发提供理论基础和新的靶标。　３　ＷＷ结构域与其它疾病　含有ｗｗ结构域的蛋白还与其他多种疾病有关，目前已获研究和证实的包括李德尔（氏）　综合征　、Ｒｅｔｔ综合征　、阿耳茨海默（氏）症ｌ５　、亨延顿（氏）舞蹈病　以及肌营养不良　症［５　等。在李德尔（氏）综合征中，由于上皮中一种钠离子通道ｌ３和　亚基中的ＰＰｘＹ基序变　异，使得该蛋白不能被Ｅ３泛素蛋白连接酶ＮＥＤＤ４正常降解，引起体内钠盐离子水平失衡，导　致血压过高等病征；Ｒｅｔｔ综合症是由甲基ＣｐＧ结合蛋白２（ＭｅＣＰ２）功能缺失引起的神经紊乱　性疾病，该蛋白的变异导致其不能与ＦＢＰ１１　ｗｗ结构域结合，结果在雄性个体中导致精神发　育迟缓；阿耳茨海默（氏）病是与ＴＡＵ蛋白的过度磷酸化有关，该蛋白因一个丝氨酸或苏氨酸　残基的磷酸化使其形成了可与脯氨酸异构酶ＰＩＮ１　ｗｗ结构域结合的冗余位点，结果在ＡＤ　病人神经元中引起神经纤维紊乱（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ　ｔａｎｇｌｅｓ，ＮＦＴｓ），此外还有研究表明ＡＤ病　人中ＷＷＯＸ水平下调也与ＴＡＵ蛋白的过磷酸化有关［５　ｊ；肌营养不良症的形成是由维系肌　细胞及其周边细胞组织的（肌）营养不良蛋白糖蛋白复合体功能缺陷导致的，研究认为Ｊ３一肌营　养不良蛋白聚糖的羰基末端ＰＰｘＹ基序是肌营养不良蛋白ｗｗ结构域的锚定位点。　４结论与展望　ｗｗ结构域及其参与构成的蛋白互作网络在调节细胞内稳态、应答外源信号以及病　理发生等多种生理生化途径中起到了重要作用。通常情况下，含有ｗｗ结构域的蛋白不会独　立的发挥作用，它们往往是多种蛋白共同参与形成复合体，进而与一系列的通路相整合，　从而在细胞生长、信号转导和中发挥不同的作用，而且这些复合体和信号通路往往表现出　组织和细胞的特异性。由于ｗｗ结构域和基于该结构域的偶联配体在许多疾病和癌症中起　到了重要作用，因此鉴定和分析更多的含有ｗｗ结构域的蛋白和配体，以及由其参与形成的　复合体或信号通路，对疾病研究、控制和药物开发等具有重要作用。另一方面，由于ｗｗ结构　域及其偶联配体（通常是ＰＰｘＹ保守基序）长度都相对较短（分别为约４０个和５个氨基酸残　基），因此使用基因疗法和小分子药物治疗由ｗｗ结构域（或其偶联配体）功能缺陷引起的疾　病成为可能，有报道称抗肿瘤药物ｃａｒｄｉａｃ　ｇｌｙｃｏｌｓｉｄｅ　ｄｉｇｉｔｏｘｉｎ和ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ等与　ｗＷ结构域或Ｉ型ｗｗ结构域具有极高的亲和能力。　尽管ＷＷ结构域可能是一个重要的疾病潜在治疗位点，但是考虑到含有ｗＷ结构域的　不同蛋白在功能上存在巨大差异，即便同一蛋白在不同细胞或不同组织类型中均可能表现　不同的功能，此外，串联排布在同一蛋白上的ｗｗ结构域在面对不同配体时也可能存在不同　的特异性，因而在实际操作上需要谨慎和综合考虑各方面因素。因此，深入研究和分析ｗｗ　结构域特异性与靶位点结合的动力学原理以及其他作用因子的参与机制，可为今后设计币Ｉｌ发　现涉及ｗｗ结构域的治疗方针和药物开发提供重要理论基础。　参　考　文　献　［１］Ｓｕｄｏｌ　Ｍ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｗｗ　ｄｏｍａｉｎ［Ｊｊ．Ｐｒｏｇ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，１９９６，６５（１　２）：１　１　３…３２．　Ｅｅｌ　Ｈｅｒｇｏｖｉｃｈ　Ａ．Ｍａｍｍａｌｉａｎ　Ｈｉｐｐｏ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ：ａ　ｋｉｎａｓｅ　ｎｅｔｗｏｒｋ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｂｙ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ＥＪ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｓｏｃ　Ｔｒａｎｓ，２０１２，４０（２２２６０６７７）：１２４一ｌ２８．　３期　孟刚等：ｗｗ结构域及相关蛋白在肿瘤发生中的作用　１７　［３］　Ｉｎｇｈａｍ　ＲＪ，Ｃｏｌｗｉｌｌ　Ｋ，Ｈｏｗａｒｄ　Ｃ，Ｄｅｔｔｗｉｌｅｒ　Ｓ，Ｌｉｍ　ＣＳ，Ｙｕ　Ｊ，Ｈｅｒｓｉ　Ｋ，Ｒａａｉｊｍａｋｅｒｓ　Ｊ，Ｇｉｓｈ　Ｇ，Ｍｂａｍａｌｕ　Ｇ，Ｔａｙｌｏｒ　Ｌ，Ｙｅｕｎｇ　Ｂ，Ｖａｓｓｉｌｏｖｓｋｉ　Ｇ，Ａｍｉｎ　Ｍ，Ｃｈｅｎ　Ｆ，Ｍａｔｓｋｏｖａ　Ｌ，Ｗｉｎｂｅｒｇ　Ｇ，Ｅｒｎｂｅｒｇ　Ｉ，Ｌｉｎｄｉｎｇ　Ｒ，　Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ　Ｐ，Ｓｔａｒｏｓｔｉｎｅ　Ａ，Ｋｅｌｌｅｒ　Ｗ，Ｍｅｔａｌｎｉｋｏｖ　Ｐ，Ｓｔａｒｋ　Ｃ，Ｐａｗｓｏｎ　Ｔ．ＷＷ　ｄｏｍａｉｎｓ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ａ　ｐｌａｔｆｏｒｍ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ａｓｓｅｍｂｌｙ　ｏｆ　ｍｕｌｔｉｐｒｏｔｅｉｎ　ｎｅｔｗｏｒｋｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００５，２５（１６）：７０９２—１０６．　ａｎ　Ｒ，Ｈｕｅｂｎｅｒ　Ｋ．ＷＷＯＸ　ｇｅｎｅ　ａｎｄ　ｇｅｎｅ　ｐｒｏｄｕｃｔ：ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｐｒｏ—　［４］　Ｓａｌａｈ　Ｚ，Ａｑｅｉｌｔｅｉｎ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｆｕｔｕｒｅ　Ｏｎｃｏ１，２０１０，６（２）：２４９—５９．　Ｉ－５］　Ｚｈａｏ　Ｂ，Ｌｉ　Ｉ　，Ｌｅｉ　Ｑ，Ｇｕａｎ　ＫＬ．Ｔｈｅ　Ｈｉｐｐｏ—ＹＡＰ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｏｒｇａｎ　ｓｉｚｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ：ａｎ　ｕｐ—　ｄａｔｅｄ　ｖｅｒｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，２０１０，２４（９）：８６２　７４．　　Ｍ．ＷＷ　ａｎｄ　ＳＨ３　ｄｏｍａｉｎｓ。ｔｗｏ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｓｃａｆｆｏｌｄｓ　ｔｏ　ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ　ｐｒｏｌｉｎｅ—ｒｉｃｈ　［６］　Ｍａｃｉａｓ　ＭＪ，Ｗｉｅｓｎｅｒ　Ｓ。Ｓｕｄｏｌｌｉｇａｎｄｓ［Ｊ］．ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，５１３（１）：３０—３７．　　Ｍ，Ｈｕｎｔｅｒ　Ｔ．Ｎｅｗ　Ｗｒｉｎｋｌｅｓ　ｆｏｒ　ａｎ　Ｏｌｄ　Ｄｏｍａｉｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０００，１０３（７）：１００１—１００４．　［７］　Ｓｕｄｏｌｅｄｅｍａｎｎ　Ｕ，Ｓｃｈｌｅｇｅｌ　Ｂ，Ｐｉｒｅｓ　ＪＲ，Ｂｅｙｅｒｍａｎｎ　Ｍ，Ｓｃｈｍｉｅｄｅｒ　Ｐ，Ｋｒａｕｓｅ　Ｇ，Ｖｏｌｋｍｅｒ　Ｅｎｇｅｒｔ　Ｒ，　［８］　Ｏｔｔｅ　Ｌ，ＷｉＳｅｈｎｅｉｄｅｒ－Ｍｅｒｇｅｎｅｒ　Ｊ，Ｏｓｃｈｋｉｎａｔ　Ｈ．ＷＷ　ｄｏｍａｉｎ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｕｓｉｎｇ　ｌｉｇａｎｄ　ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ｐｒｏｐｅｎｓｉｔｉｅｓ　ｏｆ　４２　ｗｗ　ｄｏｍａｉｎｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｓｃｉ，２００３，１２（３）：４９ｌ一５００．　ｎｎ　Ｈ，Ｋｏｅｐｆ　Ｅ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ　Ｓ，Ｋｅｌｌｙ　ＪＷ，Ｓｕｄｏｌ　Ｍ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　［９］　Ｃｈｅｎ　ＨＩ，Ｅｉｎｂｏｎｄ　Ａ，Ｋｗａｋ　ＳＪ，Ｌｉｗｗ　ｄｏｍａｉｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｙｅｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｐｏｌｙｐｒｏｌｉｎｅ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｌｉｇａｎｄｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，　１９９７，２７２（２７）：１７０７０—７．　Ｉｌｓｌｅｙ　ＪＬ，Ｓｕｄｏｌ　Ｍ，Ｗｉｎｄｅｒ　ＳＪ．Ｔｈｅ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ　ｗｉｔｈ　ｂｅｔａ－ｄｙｓｔｒｏｇｌｙｃａｎ　ｉｓ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｂｙ　ｔｙｒｏ—　［１Ｏ］　ｓｉｎｅ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙ１ａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌ，２００１，１３（９）：６２５—６３２．　Ｉｂｒａｇｉｍｏｖａ　ＧＴ，Ｗａｄｅ　ＲＣ．Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｂ　Ｓｈｅｅｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＷＷ　Ｄｏｍａｉｎ：Ａ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｙｎａｍｉｃｓ　Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ　［１１］　Ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９９，７７（４）：２１９１—２１９８．　［１２］Ｊａｇｅｒ　Ｍ，Ｎｇｕｙｅｎ　Ｈ，Ｃｒａｎｅ　ＪＣ，Ｋｅｌｌｙ　ＪＷ，Ｇｒｕｅｂｅｌｅ　Ｍ．Ｔｈｅ　ｆｏｌｄｉｎｇ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ａ　ｂｅｔａ—ｓｈｅｅｔ：ｔｈｅ　ｗｗ　ｄｏｍａｉｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，２００１，３１１（２）：３７３—９３．　Ｊ　ａｇｅｒ　Ｍ，Ｎｇｕｙｅｎ　Ｈ，Ｄｅｎｄｌｅ　Ｍ，Ｇｒｕｅｂｅｌｅ　Ｍ，Ｋｅｌｌｙ　ＪＷ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｈＰｉｎｌ　ＷＷ　Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｄｏｍａｉｎ　ｂｏｕｎｄ—　［１３］　ａｒｉｅｓ　ｏｎ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ　ｆｏｌｄｉｎｇ［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｓｃｉ，２００７，１６（７）：１４９５—５０１．　ａｎ　Ｌ，Ｙａｎｇ　Ｓ，Ｇｏｏｄｗｉｎ　Ｊ，Ｌｕｃｚａｋ　Ｃ，Ｃａｒｔｅｒ　Ｍ，Ｃｈｅｎ　Ｉ　，Ｊａｍｅｓ　Ｍ，　［１４］　Ｈｕ　Ｈ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ　Ｊ，Ｚｈａｎｇ　Ｙ，Ｗｕ　Ｄ，ＬｉＤａｖｉｓ　Ｒ，Ｓｕｄｏｌ　Ｍ，Ｒｏｄｗｅｌｌ　Ｊ，Ｈｅｒｒｅｒｏ　ＪＪ．Ａ　ｍａｐ　ｏｆ　ｗｗ　ｄｏｍａｉｎ　ｆａｍｉｌｙ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２００４，　４（３）：６４３—５５．　［１５］　Ｓａｌａｈ　Ｚ，Ａｌｉａｎ　Ａ，Ａｑｅｉｌａｎ　ＲＩ．ｗｗ　ｄｏｍａｉｎ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｆｕｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ　Ｂｉｏｓｃｉ，２Ｏ１２，１７：３３１—３４８．　Ｗｉｅｓｎｅｒ　Ｓ，Ｓｔｉｅｒ　Ｇ，Ｓａｔｔｌｅｒ　Ｍ，Ｍａｃｉａｓ　ＭＪ．Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｌｉｇａｎｄ　ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＷＷ　ｄｏｍａｉｎ　［１６］　ｐａｉｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｙｅａｓｔ　ｓｐｌｉｃｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　Ｐｒｐ４０ＥＪ］．Ｊ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，２００２，３２４（４）：８０７—２２．　Ｂｅｄｎａｒｅｋ　ＡＫ，Ｌａｆｌｉｎ　ＫＪ，Ｄａｎｉｅｌ　ＲＬ，Ｌｉａｏ　Ｑ，Ｈａｗｋｉｎｓ　ＫＡ，Ａｌｄａｚ　ＣＭ．ＷＷ（）Ｘ，ａ　ｎｏｖｅｌ　ＷＷ　ｄｏｍａｉｎ　ｃｏｎ　［１７］　ｒａｉｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｍａｐｐｉｎｇ　ｔｏ　ｈｕｍａｎ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　１６ｑ２３．３—２４．１，ａ　ｒｅｇｉｏｎ　ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ　ａｆｆｅｃｔｅｄ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０００，６０（８）：２１４０—５．　Ｚｅｌａｚｏｗｓｋｉ　Ｍ［１８］　，Ｐｌｕｃｉｅｎｎｉｋ　Ｅ，Ｐａｓｚ　Ｗａｌｃｚａｋ　Ｇ，Ｐｏｔｅｍｓｋｉ　Ｐ，Ｋｏｒｄｅｋ　Ｒ，Ｂｅｄｎａｒｅｋ　Ａ．ＷＷ０Ｘ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ａ　ｒｅａｌ　ｔｉｍｅ　ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ＲＴ—ＰＣＲ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１１，３２（３）：５５ｌ　５６０．　［１９］　Ｄｅｌ　Ｍａｒｅ　Ｓ，Ｓａｌａｈ　ｚ，Ａｑｅｉｌａｎ　ＲＩ．ＷＷＯＸ：Ｉｔｓ　ｇｅｎｏｍｉｃｓ，ｐａｒｔｎｅｒｓ，ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｂｉ—　ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，１０８（４）：７３７—７４５．　Ａｑｅｉｌａｎ　ＲＩ，Ｔｒａｐａｓｓｏ　Ｆ，Ｈｕｓｓａｉｎ　Ｓ，Ｃｏｓｔｉｎｅａｎ　Ｓ，Ｍａｒｓｈａｌｌ　Ｄ，Ｐｅｋａｒｓｋｙ　Ｙ，Ｈａｇａｎ　ＪＰ，Ｚａｎｅｓｉ　Ｎ，Ｋａｏｕ　Ｍ，　［２Ｏ］　Ｓｔｅｉｎ　ＧＳ，Ｉ　ｉａｎ　ＪＢ，Ｃｒｏｃｅ　ＣＭ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｄｅｌｅｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｗｗｏｘ　ｒｅｖｅａｌｓ　ａ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰＮＡＳ，　１８　蚕学通讯　３３卷　２００６，１０４（１０）：３９４９—３９５４．　ｒ２１］Ａｑｅｉｌａｎ　ＲＩ，Ｄｏｎａｔｉ　Ｖ，Ｐａｌａｍａｒｃｈｕｋ　Ａ，Ｔｒａｐａｓｓｏ　Ｆ，Ｋａｏｕ　Ｍ，Ｐｅｋａｒｓｋｙ　Ｙ，Ｓｕｄｏｌ　Ｍ，Ｃｒｏｃｅ　ＣＭ．ＷＷ　ｄｏ—　ｍａｉｎ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＷＷＯＸ　ａｎｄ　ＹＡＰ，ｃｏｍｐｅｔｅ　ｆｏｒ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ＥｒｂＢ－４　ａｎｄ　ｍｏｄｕｌａｔｅ　ｉｔｓ　ｔｒａｎ—　ｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００５，６５（１５）：６７６４—６７７２．　［２２］Ｂｏｕｔｅｉｌｌｅ　Ｎ，Ｄｒｉｏｕｃｈ　Ｋ，Ｈａｇｅ　ＰＥ，Ｓｉｎ　Ｓ，Ｆｏｒｍｓｔｅｃｈｅｒ　Ｅ，Ｃａｍｏｎｉｓ　Ｊ，Ｌｉｄｅｒｅａｕ　Ｒ，Ｌａｌｌｅｍａｎｄ　Ｆ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｗｎｔ／￣一ｃａｔｅｎｉｎ　ｐａｔｈｗａｙ　ｂｙ　ｔｈｅ　ＷＷＯＸ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＷＷＯＸ　ａｎｄ　Ｗｎｔ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，（２８）：２５６９—２５８０．　［２３］Ｆｕ　Ｊ，Ｑｕ　Ｚ，Ｙａｎ　Ｐ，Ｉｓｈｉｋａｗａ　Ｃ，Ａｑｅｉｌａｎ　ＲＩ，Ｒａｂｓｏｎ　ＡＢ，Ｘｉａｏ　Ｇ．Ｔｈｅ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｇｅｎｅ　ＷＷＯＸ　ｌｉｎｋｓ　ｔｈｅ　ｃａｎｏｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ｎｏｎｃａｎｏｎｉｃａｌ　ＮＦ－ＫＢ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ＨＴＬＶ—Ｉ　Ｔａｘ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，　２Ｏ１１，１ｌ７（５）：１６５２—１６６１．　ｒ２４］Ｓｕｄｏｌ　Ｍ，Ｂｏｒｋ　Ｐ，Ｅｉｎｂｏｎｄ　Ａ，Ｋａｓｔｕｒｙ　Ｋ，Ｄｒｕｃｋ　Ｔ，Ｎｅｇｒｉｎｉ　Ｍ，Ｈｕｅｂｎｅｒ　Ｋ，Ｌｅｈｍａｎ　Ｄ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ＹＡＰ（Ｙｅｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ）ｇｅｎｅ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｄｅｆｉｎｉｎｇ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｍｏｄｕｌｅ，ｔｈｅ　ｗｗ　ｄｏｍａｉｎ［Ｊ￣．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，１９９５，２７０（２４）：１４７３３—１４７４１．　Ｅ２５］Ｋｏｍｕｒｏ　Ａ，Ｎａｇａｉ　Ｍ，Ｎａｖｉｎ　ＮＥ，Ｓｕｄｏｌ　Ｍ．ｗｗ　ｄｏｍａｉｎ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ＹＡＰ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ＥｒｂＢ－４　ａｎｄ　ａｃｔｓ　ａｓ　ａ　ｃｏ—　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｃａｒｂｏｘｙｌ——ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｆｒａｇｍｅｎｔ　ｏｆ　ＥｒｂＢ－４　ｔｈａｔ　ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｅｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｎｕｃｌｅｕｓＩ－Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００３，２７８（３５）：３３３３４—３３３４１．　［２６］Ｈｕａｎｇ　Ｊ，Ｗｕ　Ｓ，Ｂａｒｒｅｒａ　Ｊ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ　Ｋ，Ｐａｎ　Ｄ．Ｔｈｅ　Ｈｉｐｐｏ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｌｙ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｂｙ　ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　Ｙｏｒｋｉｅ，ｔｈｅ　Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ　Ｈｏｍｏｌｏｇ　ｏｆ　ＹＡＰ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００５，１２２　（３）：４２１—４３４．　Ｅ２７］Ｏｈ　Ｈ，Ｉｒｖｉｎｅ　ＫＤ．Ｙｏｒｋｉｅ：ｔｈｅ　ｆｉｎａｌ　ｄｅｓｔｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｉｐｐｏ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，２０　（７）：４１０—４１７．　Ｅ２８］Ｄｏｎｇ　Ｊ，Ｆｅｌｄｍａｎｎ　Ｇ，Ｈｕａｎｇ　Ｊ，Ｗｕ　Ｓ，Ｚｈａｎｇ　Ｎ，Ｃｏｍｅｒｆｏｒｄ　ＳＡ，Ｇａｙｙｅｄ　Ｍａｒｉａｎａ　Ｆ，Ａｎｄｅｒｓ　ＲＡ，Ｍａｉｔｒａ　Ａ，　Ｐａｎ　Ｄ．Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　Ｓｉｚｅ－Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｉｎ　Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ　ａｎｄ　Ｍａｍｍａｌｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００７，１３０　（６）：ｌ１２０—１１３３．　［２９１　Ｏｖｅｒｈｏｌｔｚｅｒ　Ｍ，Ｚｈａｎｇ　ｊ，Ｓｍｏｌｅｎ　ＧＡ，Ｍｕｉｒ　Ｂ，Ｌｉ　Ｗ，Ｓｇｒｏｉ　Ｉ３ｔ２，Ｄｅｎｇ　Ｃ—Ｘ，Ｂｒｕｇｇｅ　ＪＳ，Ｈａｂｅｒ　ＤＡ．Ｔｒａｎｓｆｏｒ　ｍｉｎｇ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ＹＡＰ，ａ　ｃａｎｄｉｄａｔｅ　ｏｎｃｏｇｅｎｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　１１ｑ２２　ａｍｐｌｉｃｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００６，１０３（３３）：１２４０５—１２４１０．　［３Ｏ］Ｙｕａｎ　Ｍ，Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ　Ｖ，Ｌａｒａ　Ｒ，Ｈｏｌｌｉｄａｙ　Ｄ，Ｃｈｅｌａｌａ　ｃ，Ｈａｒａｄａ　Ｔ，Ｇａｎｇｅｓｗａｒａｎ　Ｒ，Ｍａｎｓｏｎ—Ｂｉｓｈｏｐ　Ｃ，　Ｓｍｉｔｈ　Ｐ，Ｄａｎｏｖｉ　ＳＡ，Ｐａｒｄｏ　Ｏ，Ｃｒｏｏｋ　Ｔ，Ｍｅｉｎ　ＣＡ，Ｌｅｍｏｉｎｅ　ＮＲ，Ｊｏｎｅｓ　ＬＪ，Ｂａｓｕ　Ｓ．．Ｙｅｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　（ＹＡＰ）ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ａｓ　ａ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｄｅａｔｈ　Ｄｉｆｆｅｒ，２００８，１５（１１）：１７５２—１７５９．　Ｅ３　１］Ｏｈ　Ｈ，Ｒｅｄｄｙ　ＢＶ，Ｉｒｖｉｎｅ　ＫＤ．Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｙｏｒｋｉｅ　ｉｎ　Ｆａｔ—Ｈｉｐｐｏ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　［Ｊ］．Ｄｅｖ　Ｂｉｏｉ，２００９，３３５（１）：１８８—１９７．　［３２］Ｂａｄｏｕｅｌ　Ｃ，Ｇａｒｄａｎｏ　Ｌ，Ａｍｉｎ　Ｎ。Ｇａｒｇ　Ａ，Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ　Ｒ，Ｌｅ　Ｂｉｈａｎ　Ｔ，ＭｃＮｅｉｌｌ　Ｈ．Ｔｈｅ　ＦＥＲＭ－ｄｏｍａｉｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅｘｐａｎｄｅｄ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　Ｈｉｐｐｏ　ｐａｔｈｗａｙ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｖｉａ　ｄｉｒｅｃｔ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　Ｙｏｒｋｉｅ［Ｊ］．Ｄｅｖ　Ｃｅｌｌ，２００９，１６（３）：４１１—４２０．　［３３７　Ｖａｒｅｌａｓ　Ｘ，Ｓａｋｕｍａ　Ｒ，Ｓａｍａｖａｒｃｈｉ—Ｔｅｈｒａｎｉ　Ｐ，Ｐｅｅｒａｎｉ　Ｒ，Ｒａｏ　ＢＭ，Ｄｅｍｂｏｗｙ　Ｊ，Ｙａｆｆｅ　ＭＢ，Ｚａｎｄｓｔｒａ　Ｐｗ，　Ｗｒａｎａ　Ｊ　Ｌ．ＴＡＺ　ｃｏｎｔｒｏｌｓ　Ｓｍａｄ　ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ　ｓｈｕｔｔｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｈｕｍａｎ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｓｔｅｍ—ｃｅｌｌ　ｓｅｌｆ　ｒｅｎｅｗａｌ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００８，１０（７）：８３７—８４８．　［３４］Ｗａｎｇ　Ｋ，Ｄｅｇｅｒｎｙ　Ｃ，Ｘｕ　Ｍ，Ｙａｎｇ　Ｘ—Ｊ．ＹＡＰ，ＴＡＺ，ａｎｄ　Ｙｏｒｋｉｅ：ａ　ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ　ｆａｍｉｌｙ　ｏｆ　ｓｉｇｎａｌ—ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ　ｉｎ　ａｎｉｍａｌ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｈｕｍａｎ　ｄｉｓｅａｓｅＴｈｉｓ　ｐａｐｅｒ　ｉｓ　ｏｎｅ　ｏｆ　ａ　ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐａｐｅｒｓ　ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　Ｓｐｅｃｉａｌ　Ｉｓｓｕｅ，ｅｎｔｉｔｌｅｄ　ＣＳＢＭＣＢ＇ｓ　５　１　ｓｔ　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ—Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｃｈｒｏｍａ　３期　孟　刚等：ｗｗ结构域及相关蛋白在肿瘤发生中的作用　ｌ９　ｔｉｎ　Ｄｙｎａｍｉｃｓ，ａｎｄ　ｈａｓ　ｕｎｄｅｒｇｏｎｅ　ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ’８　ｕｓｕａｌ　ｐｅｅｒ　ｒｅｖｉｅｗ　ｐｒｏｃｅｓｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏ—　ｇＹ，２００８，８７（１）：７７—９１．　Ｆｅｒｒｉｇｎｏ　０，Ｌａｌｌｅｍａｎｄ　Ｆ，Ｖｅｒｒｅｃｃｈｉａ　Ｆ，Ｉ　Ｈｏｓｔｅ　Ｓ，Ｃａｍｏｎｉｓ　Ｊ，Ａｔｆｉ　Ａ，Ｍａｕｖｉｅ１　Ａ　Ｙｅｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　［３５］　（ＹＡＰ６５）ｉｎｔｅｒａｃｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｓｍａｄ７　ａｎｄ　ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ　ｉｔｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｇａｉｎｓｔ　ＴＧＦ　ｂｅｔａ／Ｓｍａｄ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．　［Ｊ］．０ｎｃｏｇｅｎｅ，２００２，２１（３２）：４８７９—４８９４．　Ｚｈａｏ　Ｂ，Ｋｉｍ　Ｊ，Ｙｅ　Ｘ，Ｌａｉ　Ｚ—Ｃ，Ｏｕａｎ　Ｋ—Ｌ．Ｂｏｔｈ　ＴＥＡＤ－Ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｎｄ　ＷＷ　Ｄｏｍａｉｎｓ　Ａｒｅ　Ｒｅｑｕｉｒｅｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　［３６］　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｙｅｓ—Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ—　ｓｅａｒｃｈ，２００９，６９（３）：１０８９—１０９８．　Ｏｋａ　Ｔ，Ｍａｚａｃｋ　Ｖ，Ｓｕｄｏｌ　Ｍ．Ｍｓｔ２　ａｎｄ　Ｌａｔｓ　Ｋｉｎａｓｅｓ　Ｒｅｇｕｌａｔｅ　Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｙｅｓ　Ｋｉｎａｓｅ－ａｓｓｏｃｉａｔ—　［３７］　ｅｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＹＡＰ）［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，２８３（４１）：２７５３４—２７５４６．　ｄｉ　Ｂ，Ｙａｎｇ　Ｘ．Ｔｕｍｏｒ　Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ＬＡＴＳ１　Ｉｓ　ａ　Ｎｅｇａｔｉｖｅ　Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　Ｏｎ—　［３８］　Ｈａｏ　Ｙ，Ｃｈｕｎ　Ａ，Ｃｈｅｕｎｇ　Ｋ，Ｒａｓｈｉｃｏｇｅｎｅ　ＹＡＰＥＪ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，２８３（９）：５４９６—５５０９．　Ｍｅｌｉｎｏ　Ｇ，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ　Ｅ，Ａｑｅｉｌａｎ　ＲＩ，Ｋｎｉｇｈｔ　Ｒ，Ｐｅｓｃｈｉａｒｏｌｉ　Ａ，Ｒｏｓｓｉ　Ｍ，Ｓｃｉａｌｐｉ　Ｆ，Ｍａｌａｔｅｓｔａ　Ｍ，Ｚｏｃｃｈｉ　Ｌ，　［３９］　Ｂｒｏｗｎｅ　Ｇ，Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ　Ａ，Ｂｅｒｎａｓｓｏｌａ　Ｆ．Ｉｔｃｈ：ａ　ＨＥＣＴ－ｔｙｐｅ　Ｅ３　ｌｉｇａｓｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｓｋｉｎ　ａｎｄ　ｃａｎｃ—　ｅｒ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｄｅａｔｈ　Ｄｉｆｆｅｒ，２００８，１５（７）：１１０３—１１１２．　　Ｍ，Ｒｏｐｅｒｃｈ　ＪＰ，’Ａｎｓｅｌｌ　Ｋ，Ｓｉｍｐｓｏｎ　Ｋ，Ｔａｙｌｏｒ　Ｄ，Ｍａｔｈｏｎ　Ｎ，Ｋｎｉｇｈｔ　ＲＡ，Ｍｅｌｉｎｏ　Ｇ．Ｉｔｃｈ　ｉｎｈｉ　［４Ｏ］　Ｈａｎｓｅｎ　ＴＭ，Ｒｏｓｓｉｂｉｔｉｏｎ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，３６１（１）：３３—３６．　Ｔａｐｏｎ　Ｎ，Ｈａｒｖｅｙ　ＫＦ，Ｂｅｌｌ　ＤＷ，Ｗａｈｒｅｒ　ＤＣＲ，Ｓｃｈｉｒｉｐｏ　ＴＡ，Ｈａｂｅｒ　ＤＡ，Ｈａｒｉｈａｒａｎ　ＩＫ．ｓａｌｖａｄｏｒ　Ｐｒｏｍｏｔｅｓ　［４１］　Ｂｏｔｈ　Ｃｅｌｌ　Ｃｙｃｌｅ　Ｅｘｉｔ　ａｎｄ　Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ　ａｎｄ　Ｉｓ　Ｍｕｔａｔｅｄ　ｉｎ　Ｈｕｍａｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ　Ｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，　２００２，１１０（４）：４６７—４７８．　［４２］　Ｈｉｓａｏｋａ　Ｍ，Ｔａｎａｋａ　Ａ，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ　Ｈ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｈ—ｗａｒｔｓ／ＬＡＴＳ１　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｉｎ　ｈｕ—　ｍａｎ　ｓｏｆｔ　ｔｉｓｓｕｅ　ｓａｒｃｏｍａ．［Ｊ］．１ＡＢ　Ｉｎｖｅｓｔ，２００２，８２（１Ｏ）：１４２７—１４３５．　Ｌａｉ　ＺＣ，Ｗｅｉ　Ｘ，Ｓｈｉｍｉｚｕ　Ｔ，Ｒａｍｏｓ　Ｅ，Ｒｏｈｒｂａｕｇｈ　Ｍ，Ｎｉｋｏｌａｉｄｉｓ　Ｎ，Ｈｏ　ＬＩ　，Ｌｉ　Ｙ．Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａ—　［４３］　ｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｂｙ　ｍｏｂ　ａｓ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ，ｍａｔｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００５，１２０（５）：６７５—６８５．　Ｋｏｓａｋａ　Ｙ，Ｍｉｍｏｒｉ　Ｋ，Ｔａｎａｋａ　Ｆ，Ｉｎｏｕｅ　Ｈ，Ｗａｔａｎａｂｅ　Ｍ，Ｍｏｒｉ　Ｍ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｌＯＳＳ　ｏｆ　［４４］　ＭＡＴＳ１　ｍＲＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｏｎｅｏｌ，２００７，３１（２）：３３３—３３８．　Ｓａｓａｋｉ　Ｈ，Ｋａｗａｎｏ　Ｏ，Ｅｎｄｏ　Ｋ，Ｓｕｚｕｋｉ　Ｅ，Ｙｕｋｉｕｅ　Ｈ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　Ｙ，Ｙａｎｏ　Ｍ，Ｆｕｊｉｉ　Ｙ．Ｈｕｍａｎ　ＭＣｌＢＩ　ｅｘ—　［４５］　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ，２００７，８（４）：２７３—２７６．　Ｚｈｏｕ　Ｄ，Ｃｏｎｒａｄ　Ｃ，Ｘｉａ　Ｆ，Ｐａｒｋ　ＪＳ，Ｐａｙｅｒ　Ｂ，Ｙｉｎ　Ｙ，Ｌａｕｗｅｒｓ　ＧＹ，Ｔｈａｓｌｅｒ　Ｗ，Ｌｅｅ　ＪＴ，Ａｖｒｕｃｈ　Ｊ，Ｂａｒｄｅｅｓｙ　［４６］　Ｎ．Ｍｓｔｌ　ａｎｄ　Ｍｓｔ２　ｍａｉｎｔａｉｎ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｑｕｉｅｓｃｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｓｕｐｐｒｅｓｓ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｙａｐｌ　ｏｎｃｏｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌ１，２００９，１６（５）：４２５—４３８．　Ｓｏｎｇ　Ｈ，Ｍａｋ　ＫＫ，Ｔｏｐｏｌ　Ｌ，Ｙｕｎ　Ｋ，Ｈｕ　Ｊ，Ｇａｒｒｅｔｔ　Ｌ，Ｃｈｅｎ　Ｙ，Ｐａｒｋ　Ｏ，Ｃｈａｎｇ　Ｊ，Ｓｉｍｐｓｏｎ　ＲＭ，Ｗａｎｇ　ＣＹ，　［４７］　Ｇａｏ　Ｂ，Ｊｉａｎｇ　Ｊ，Ｙａｎｇ　Ｙ．Ｍａｍｍａｌｉａｎ　Ｍｓｔｌ　ａｎｄ　Ｍｓｔ２　ｋｉｎａｓｅｓ　ｐｌａｙ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｒｏｌｅｓ　ｉｎ　ｏｒｇａｎ　ｓｉｚｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，２０１０，１０７（４）：１４３１—１４３６．　Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ　ＬＡ，Ｋｅｎｎｅｙ　ＡＭ．Ｔｈｅ　Ｈｉｐｐｏ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｏｏｍ：ａ　ｎｅｗ　ｌｏｏｋ　ａｔ　ａ　ｋｅｙ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　［４８］　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｃｙｃｌｅ，２０１０，９（１２）：２２９２～２２９９．　Ｓａｌａｈ　Ｚ，Ｍｅｌｉｎｏ　Ｇ，Ａｑｅｉｌａｎ　ＲＩ．Ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｈｉｐｐｏ　ｐａｔｈｗａｙ　ｂｙ　Ｅ３　ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ　ｌｉｇａｓｅ　ＩＴＣＨ　ｉｓ　［４９］　ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ　ｔｏ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０１１，７１（５）：２０１０—２０２０．　Ｈａｎｓｓｏｎ　Ｊ　Ｈ，Ｓｃｈｉｌｄ　Ｌ，Ｌｕ　Ｙ，Ｗｉｌｓｏｎ　ＴＡ，Ｇａｕｔｓｃｈｉ　Ｉ，Ｓｈｉｍｋｅｔｓ　Ｒ，Ｎｅｌｓｏｎ—Ｗｉｌｌｉａｍｓ　Ｃ，Ｒｏｓｓｉｅｒ　ＢＣ，Ｌｉｆｔｏｎ　［５Ｏ］　ＲＰ．Ａ　ｄｅ　ｎｏｖｏ　ｍｉｓｓｅｎｓｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂｅｔａ　ｓｕｂｕｎｉｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｓｏｄｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅ１　ｃａｕｓｅｓ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ａｎｄ　Ｌｉｄｄｌｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ　ａ　ｐｒｏｌｉｎｅ－ｒｉｃｈ　ｓｅｇｍｅｎｔ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｆｏｒ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｈａｎｎｅｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　２Ｏ　蚕学通讯　３３卷　Ｎａｔ１　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，１９９５，９２（２５）：１１４９５　１１４９９．　［５１］Ｉｎｏｕｅ　Ｊ，１ｗａｏｋａ　Ｔ，Ｔｏｋｕｎａｇａ　Ｈ，Ｔａｋａｍｕｎｅ　Ｋ，Ｎａｏｍｉ　Ｓ，Ａｒａｋｉ　Ｍ，Ｔａｋａｈａｍａ　Ｋ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ　Ｋ，Ｔｏｍｉｔａ　Ｋ．Ａ　ｆａｍｉｌｙ　ｗｉｔｈ　Ｌｉｄｄｌｅ＇ｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ａ　ｎｅｗ　ｍｉｓｓｅｎｓｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｅｔａ　ｓｕｂｕｎｉｔ　Ｏ｛ｔｈｅ　ｅｐｉｔｈｅｌｉ　ａ１　ｓｏｄｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅ１．［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ，１９９８，８３（６）：２２１Ｏ一２２ｌ３．　Ｂｕｓｃｈｄｏｒｆ　ＪＰ，Ｓｔｒａｔｌｉｎｇ　Ｗ　Ｈ＿Ａ　ＷＷ　ｄｏｍａｉｎ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｒｅｇｉｏｎ　ｉｎ　ｍｅｔｈｙｌ—ＣｐＧ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ＭｅＣＰ２：ｉｍ—　［５２］　ｐａｃｔ　ｏｎ　Ｒｅｔｔ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ￣．Ｊ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ（Ｂｅｒ１），２００４，８２（２）：１３５—１４３．　Ｌｕ　ＰＪ，Ｗｕｌｆ　Ｇ，Ｚｈｏｕ　ＸＺ，Ｄａｖｉｅｓ　Ｐ，Ｌｕ　ＫＰ．Ｔｈｅ　ｐｒｏｌｙｌｉｓｏｍｅｒａｓｅ　Ｐｉｎｌ　ｒｅｓｔｏｒｅｓ　ｔｈｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　［５３２　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｈ。ｓｐｈｏｒｙ１ａｔｅｄ　ｔａｕ　ｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ２．Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，３９９（６７３８）：７８４—７８８．　Ｆａｂｅｒ　ＰＷ，Ｂａｒｎｅｓ　ＧＴ，Ｓｒｉｎｉｄｈｉ　Ｊ，Ｃｈｅｎ　Ｊ，Ｇｕｓｅｌｌａ　ＪＦ，ＭａｃＤｏｎａｌｄ　ＭＥ．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ　ｉｎｔｅｒａｃｔｓ　ｗｉｔｈ　ａ　ｆａｍｉｌｙ　［５４］　ｏｆ　ｗＷ　ｄｏｍａｉｎ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｍｏ１　Ｇｅｎｅｔ，１９９８，７（９）：１４６３—１４７４．　Ｃｈｕｎｇ　Ｗ，Ｃａｍｐａｎｅｌｌｉ　ＪＴ．ＷＷ　ａｎｄ　ＥＦ　Ｈａｎｄ　Ｄｏｍａｉｎｓ　ｏｆ　Ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ—Ｆａｍｉｌｙ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　Ｍｅｄｉａｔｅ　Ｄｙｓｔｒｏｇｌｙ—　［５５］　ｃａｎ　Ｂｉｎｄｉｎｇ［Ｊ］．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９９，２（３）：１６２—１７１．　Ｓｚｅ　ＣＩ，Ｓｕ　Ｍ，Ｐｕｇａｚｈｅｎｔｈｉ　Ｓ，Ｊａｍｂａｌ　Ｐ，Ｈｓｕ　ＬＪ，Ｈｅａｔｈ　Ｊ，Ｓｃｈｕｌｔｚ　Ｌ，Ｃｈａｎｇ　ＮＳ．Ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＷＷ　［５６３　ｄｏｍａｉｎ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｅｔａｓｅ　ｉｎｄｕｃｅｓ　Ｔａｕ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙ１ａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ．Ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００４，２７９（２９）：３０４９８—３０５０６．　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＷＷ　ｄｏｍａｉｎ’ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｉｎ　Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ　ＭＥＮＧ　Ｇａｎｇ　ＤＡＩ　Ｆａｎｇ—ｙｉｎ　ＯＨＥＮ　Ｏｏｎｇ　ＴＯＮＧ　Ｘｉａｏ—ｌｉｎｇ　ＬＵ　Ｏｈｅｎｇ　（Ｓｔａｔｅ　Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｓｉｌｋｗｏｒｍ　Ｇｅｎｏｍｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ；　Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｆｏｒ　Ｓｅｒｉｃｕｌｔｕｒｅ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｅｎｏｍｉｃｓ　ａｎｄ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｏＪ　Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｍｉｎｉｓｔｒｙ；　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ　４００７１６，Ｃｈｉｎａ）　ＡＢＳＩＲＡＣｌ　ＷＷ　ｄｏｍａｉｎ　ｉｓ　ａ　ｃｏｍｐａｃｔ　ｄｏｍａｉｎ　ｇｅｎｅｒａｌｌｙ　ｃｏｍｐｏｓｅｄ　ｏｆ　３５～４０　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｒｅｓｉｄｕｅｓ．ｃｏｎ—　ｔａｉｎｉｎｇ　ｔｗｏ　ｈｉｇｈｌｙ　ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ　ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ　ｒｅｓｉｄｕｅｓ，ａｎｄ　ｉｎｔｅｒａｃｔｓ　ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ　ｗｉｔｈ　ｐｒｏｌｉｎｅ　ｒｉｃｈ　ｍｏｔｉｆ．ＷＷ　ｄｏｍａｉｎｓ　ａｒｅ　ｆｏｕｎｄ　ｉｎ　ｍａｎｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｗｈｉｃｈ　ａｒｅ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ａ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｏｆ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　ａｎｄ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ．ＷＷ　ｄｏｍａｉｎ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ａｎｄ　ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ　ｈａｖｅ　ｂｅｅｎ　ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ　ｉｎ　ｍａｊｏｒ　ｈｕｍａｎ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ａｓ　ｗｅｌｌ　ａｓ　ｉｎ　ｍａｊｏｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｃａｓｃａｄｅｓ　ｓｕｃｈ　ａｓ　ｔｈｅ　Ｈｉｐｐｏ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｐａｔｈｗａｙ，ｍａｋｉｎｇ　ｔｈｅｍ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｆｏｒ　ｎｅｗ　ｄｉａｇ—　ｎｏｓｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ，ｗｅ　ｄｉｓｃｕｓｓ　ｔｈｅ　ＷＷ　ｄｏｍａｉｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｉｎｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＷＷ　ｄｏｍａｉｎ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｉｎ　ｔｕｍｏｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ　ＷＷ　ｄｏｍａｉｎ　ＷＷＯＸ　ＩＴＣＨ　Ｈｉｐｐｏ　ｓｉｇｎａｌ　ｐａｔｈｗａｙ　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ