免疫老化过程中Ｔ淋巴细胞增殖老化的研究进展王沂芹ｒ述吴玉章申校中国图书分类号Ｆ３刃．Ｕ（中国人民第三军医大学基础部全军免疫研究所，重庆４０００３７）文章编号１０００－４８４Ｘ （２００６） ０８－０７８０－０３文献标识码Ａ 增殖老化（Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｖｅ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ）最开始是用来描述人纤维母细胞经过一定次数的细胞后，进人的生长停滞状态。与绝大多数正常人体细胞一样，Ｔ细胞寿命是有限的。在体外扩增Ｔ细胞，阶段性给予抗原或者有丝原刺激，同时持续给予ＩＬ－２， Ｔ细胞一定次数后，会在某特定点停止增殖；在正常老年人体内也发现，多数Ｔ细胞不表达共刺激分子ＣＤ２８，其增殖能力下降。人们把这种状态称为Ｔ细胞的增殖老化。骨髓和胸腺是中枢免疫器官。胸腺没有内源性 的造血干细胞或Ｔ淋巴母细胞，需要定期从骨髓输人；在胸腺，Ｔ淋巴母细胞先后接受阳性选择、阴性选择，最终分化为成熟Ｔ细胞。伴随着年龄增加，骨髓和胸腺的功能也发生改变，这些改变对于Ｔ细胞增殖老化至关重要。１骨髓造血干细胞老化与Ｔ细胞增殖老化 造血干细胞能够增殖，生成新的造血干细胞及淋巴系、髓系母细胞。既往认为，造血干细胞是永生细胞，是不会老化的。然而研究发现骨髓干细胞端粒长度变短，老年人骨髓移植恢复变慢。目前认为：随着年龄增加，造血干细胞增殖能力和发育能力下降，生成的Ｔ淋巴母细胞存活和增殖能力下降，原因是老化引起的基因和基因产物改变川。另外，老化相关的造血微环境的改变也会影响干细胞包括基质细胞的改变和内分泌系统的激素的自我更新和发育［２１。因此，造血干细胞也会进人老化状态。由于所有的淋巴细胞最终起源于造血干细胞，这些与老化相关的功能改变势必会影响Ｔ淋巴细胞的发育和功能。２胸腺输出与Ｔ细胞老化 人类生成Ｔ细胞的唯一来源是胸腺。胸腺退化和Ｔ淋巴细胞输出减少，是有关免疫系统老化最引起争议的改变［［３１。随着年龄的增长，胸腺逐渐退化。那么，胸腺Ｔ淋巴细胞输出是否减少呢？作者简介：王沂芹（１９７３年一），女，博士，主要从事慢性乙型肝炎免疫病理机制的研究。 在胸腺退化的研究中， 有学者认为退化的胸腺功能正常。Ａｓｐｉｎａｌｌ等（ａ１研究发现老化的胸腺中ＣＤ４４＋）ＣＤ２５（一）ＣＤ３（一）ＣＤ４（一）ＣＤ８（一）双阴性细胞的频率增加，绝对数量并没有改变。作者认为胸腺中双阴性细胞本身的发育功能是正常的，由于胸腺微环境的影响导致其发育受阻。如前面提到的，老化的造血干细胞和母细胞是有缺陷的，因此胸腺中的前体细胞是正常的就很令人费解。并且胸腺中ＣＤ４４＋）ＣＤ２５（一）ＣＤ３（一）ＣＤ４（一）ＣＤ８（一）双阴性细胞含有大量的非Ｔ细胞系细胞，Ｔ母细胞只是其中的一部分［［ｓ１０ 在小鼠和人类研究中，均发现老化过程中Ｔ细胞合成和输出减少。原因有：首先是胸腺本身，出现与年龄相关的胸腺母细胞增殖能力下降，胸腺细胞与胸腺基质相互作用减少［（６１。其次，随着年龄增加，Ｔ细胞池中记忆细胞增多，会影响胸腺裸Ｔ细胞的发育。这种反馈调节在体外动物实验得到证实［（；。最后，人体老化时，激素分泌异常，而胸腺对激素异常敏感［’］。这些原因最终导致胸腺功能下降，Ｔ细胞合成和输出减少。老化时胸腺输出减少需要通过其它部位或途径 的Ｔ细胞发育得到代偿。 首先是骨髓。研究发现老龄鼠的干细胞经常处于细胞周期，并且老龄小鼠的骨髓中Ｔ细胞增多；骨髓基质细胞在体外可以支持Ｔ细胞分化。因此，在合适的细胞因子作用情况下，Ｔ母细胞可以在没有胸腺的情况下分化、成熟１９１。尽管这是有益的代偿机制，但是突变的几率也增加，特别是老龄时ＤＮＡ修复能力也下降；同时这种代偿是有限的，因为造血干细胞自身也处于老化状态。另一条途径是非胸腺依赖途径（Ｔｈｙ ｍｕｓ－ｉｎｄｅ－ｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙ）：据估计，健康成年人细胞池总共有２ｘ１０＇，一３ｘ１０“个Ｔ细胞。用Ｈ，标记的水和葡萄糖估算人类每天Ｔ细胞更新率，估计每天整个Ｔ细胞池中大约１％需要进行更新，也就是说胸腺每天必须要制造２ｘ１０９一３ ｘ １０９个新的Ｔ细胞［１０］０有的学者研究认为老年人胸腺输出减少，为了维持Ｔ细胞池的稳定，Ｔ细胞必须保持基础水平的，称为非胸腺依赖途径，这也是近年来的研究热・点［川。综上所述： 一方面，随着年龄增加，骨髓干细胞老化、退化的胸腺输出减少，为了维持Ｔ细胞池的稳定，Ｔ细胞必须保持基础水平的；另一方面，当遭遇抗原时，成熟Ｔ细胞进行克隆扩增，以形成足够数量的特异性克隆，然而克隆扩增又与激活诱导的细胞凋亡密切相连。因此为了行使免疫防御功能，Ｔ细胞承受着巨大的增殖压力。象所有体细胞一样，Ｔ细胞寿命有限。虽然Ｔ细胞有上调端粒酶的能力，它的寿命可能会延长。但是重复扩增后，它们会进人增殖老化状态。３免疫老化时Ｔ细胞增殖老化的特点３．１增殖能力下降Ｔ细胞增殖老化的显著特点是增殖能力下降。调节Ｔ细胞增殖功能的细胞分子机制至今没有完全清楚。端粒和端粒酶被认为是影响淋巴细胞和其它体细胞增殖能力的一个机制。通常正常体细胞没有端粒酶活性。淋巴细胞表 达端粒酶活性的能力在正常分化的人体细胞是一个例外。在人和小鼠的外周初始Ｔ淋巴细胞没有或低表达端粒酶，但是当它们在体内或体外受到抗原、有丝原或抗ＣＤ３、抗ＣＤ２８刺激时，激活的Ｔ细胞表达高水平的端粒酶。实验表明上调端粒酶可以使Ｔ淋巴细胞在克隆扩增过程中维持它们的增殖能力，记忆细胞通过保持端粒酶活性，其增殖能力能够保存［１２１。尽管有丝和抗原刺激时， Ｔ细胞会有一过性的端粒酶活性增强，但是这些细胞的端粒长度仍然随着年龄和细胞的而变短。经过３０一５０个群体倍增后，Ｔ细胞进人增殖老化。研究表明，老化的Ｔ细胞增殖能力下降与端粒长度变短、端粒酶活性下降密切相关。实验表明端粒长度与供者年龄呈负相关，并且外周血记忆性Ｔ淋巴细胞的端粒长度比裸Ｔ细胞短；培养的淋巴细胞随着细胞端粒长度变短；同一细胞多轮刺激后，端粒酶活性的高峰会逐渐下降。人ＣＤ８ ＋ Ｔ细胞导人外源性ｈＴＥＲＴ后，端粒长度得到维持，增殖能力延长，这些结果为端粒变短和细胞老化之间的直接联系奠定基础〔”］。因此上述实验结果表明：端粒长度可以反映Ｔ细胞复制历史；端粒长度变短使特异性Ｔ细胞的增殖受到。克隆扩增是Ｔ细胞最基本的功能。Ｔ细胞的增 殖能力是病原体能否清除的关键。老化的Ｔ细胞增殖能力下降，导致病原体清除延迟。３．２表型改变Ｔ细胞老化的标志性变化是不表达ＣＤ２８ （ＣＤ２８一）的Ｔ细胞增多；年龄越大，这种细胞越多。刚出生时，１００％的人Ｔ细胞表达ＣＤ２８（ＣＤ２８ ＋ ）。但是一生中，记忆性的ＣＤ８＋Ｔ细胞逐渐积聚，这些细胞不表达ＣＤ２８，有些老年人的整个ＣＤ８＋Ｔ细胞池中，一半以上是ＣＤ２８一Ｔ细胞。这些细胞端粒长度变短，增殖能力下降，与老化的Ｔ细胞特点相同。研究表明，这些ＣＤ２８一ＣＤ８＋Ｔ细胞是原先的ＣＤ２８ ＋ Ｔ细胞的后代。老年人ＣＤ２８一细胞多数是ＣＤ８而不是ＣＤ４，这与这两种细胞群的端粒酶活性和ＣＤ２８的代谢不同有关。Ｖａｌｅｎｚｕｅｌ。等［１４１将来源于同一供者的ＣＤ４和ＣＤ８Ｔ细胞接受相同的抗原刺激，该实验发现，在第四次遭遇抗原时，ＣＤ８ ＋Ｔ细胞的端粒酶活性再也检测不到，同时绝大多数细胞不再表达ＣＤ２８；然而ＣＤ４ ＋ Ｔ细胞仍能检测到端粒酶活性，并且表达ＣＤ２８。因此免疫系统老化的主要靶细胞是ＣＤ８ ＋ Ｔ细胞。伴随着ＣＤ２８的丢失， 老化的Ｔ细胞耐受凋亡，因此在体内能够长期存在。深人的研究表明ＣＤ２８一Ｔ细胞高表达抗凋亡分子Ｂｅ１２，使细胞凋亡途径缺陷［”］。另外ＣＤ２８一Ｔ细胞的长期存在， 对裸Ｔ细胞有间接的影响。稳态机制控制了记忆Ｔ细胞和裸Ｔ细胞的组成比例，而且ＣＤ４和ＣＤ８Ｔ细胞的调节是互不依赖的。如果ＣＤ８记忆Ｔ细胞池有５０％是ＣＤ２８ － Ｔ细胞的话，那么ＣＤ２８＇ Ｔ细胞的增殖空间就减少了一半。并且ＣＤ２８一Ｔ细胞往往是寡克隆扩增的，这使Ｔ细胞的抗原识别谱明显变窄。Ｍｅｓ－ｓａｏｕｄｉ等［１６］研究发现ＣＤ８ ＋ Ｔ细胞的寡克隆扩增是Ｔ细胞多样性下降的最显著变化，作者认为该现象是老年人免疫功能下降的重要因素。老化Ｔ细胞的这些改变具有重要意义。首先， 老化的Ｔ细胞不表达ＣＤ２８，导致细胞。因为ＣＤ２８参与Ｔ细胞的多种功能，包括ＩＬ一基因转录、细胞凋亡、维持细胞因子ｍＲＮＡ的稳定性和细胞私附等。其次，老化的Ｔ细胞耐受凋亡，在体内逐渐积聚，从而竞争生长因子和生存空间，阻碍裸细胞的活化和增殖，同时自身亦不能增殖，最终导致Ｔ细胞受体多样性下降，Ｔ细胞抗原识别谱变窄，使得Ｔ细胞对病原体及其变异株的应答能力减弱。３．３功能改变Ｔ细胞增殖老化并不意味着其功能丧失，而是其功能发生改变。充分的研究表明非免疫细胞的老化的细胞，不仅不能进人细胞周期，而且会影响多种生物学过程和器官功能。比如，正常的纤维母细胞能够合成细胞外基质，老化的纤维母・７８２・细胞却分泌胶原酶和其它的基质破坏酶，导致组织３ Ｎｉｋｏｌｉｃｈ－Ｚｕｇｉｃｈ Ｊ． Ｔ ｃｅｌａ ｇｉｎｇ； ｎａｉｖｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｙｏｕｎｇ ［Ｊ］． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ， ２００５；２０１（６）；８３７－８４０．４ ＡｓｐｉｎａｌＲ， Ａｎｄｒｅｗ Ｄ． Ａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｔｈｙｍｉｃ ａｔｒｏｐｈｙ ｉｓ ｎｏｔ ａｓｓｏｃｉａｔ－结构改变。老化的人纤维母细胞可以刺激低度恶性和恶性的上皮细胞增殖，而且刺激ＳＣＩＤ小鼠生成ｅ ｄ ｗｉｔｈ ａ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ｔｈｅ ＣＤ４４（＋）ＣＤ２５（一）ＣＤ３（一）ＣＤ４（一）ＣＤ８（一）ｔ ｈｙｍｏｃｙｔｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ［ Ｊ ］ ． ＣｅｌＩ ｍｍｕｎｏｌ， ２００１；２１２ （２）：巧０－１５７． 肿瘤［”］。那么，老化的Ｔ细胞功能发生何改变呢？ 在过去的几年中，调节性Ｔ细胞在免疫学许多领域进行了研究。由于可以获得Ｔ细胞特异性的单克隆抗体，逐渐达到共识，即典型的抗原特异性的抑制性Ｔ细胞是属于ＣＤ８亚群的。ＣＤ４Ｔ细胞作为调节性Ｔ细胞，已经得到详尽的研究；而ＣＤ８Ｔ细胞５ Ｃｅｅｒｄｉｇ Ｒ， Ｒｏｌｉｎｋ Ｔ． Ａ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｌｏｏｋ ａｔ ｄｏｕｂｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｔｈｙｍｏｃｙｔｅｓ［ Ｊ］． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００２；２（１１）：８８８－８９７．６ Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｇ， Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ Ｅ Ｊ． Ｌｙｍｐｈｏｓｔｒｏｍａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｙｍｉｃ ｄｅ－ｖ ｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ［ Ｊ ］． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００１；１（１） ：３１４－０．７ Ｇｌｏｂｅｒｓｏｎ Ａ， Ｋｏｌｌｅｔ ０， Ａｂｅｌ Ｌ“ａｌ． Ｄｉｆｅｅｒｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＣＤ４ ＊ ａｎｄ ＣＤ８ ＊ ｃｅｌｓ ｏｎ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ作为调节性Ｔ细胞，研究得相对少。在人类ＣＤ８Ｔ细胞调节功能的研究中， 行使这个功能的主要是不表达ＣＤ２８的细胞［１８１。最近流感疫苗的报告表明，ＣＤ８ ＋ ＣＤ２８一Ｔ细胞数量多与抗体应答低有显著相关性〔１９１ ｏ Ｃｏｔｒｅｓｉｎｉ等〔２０１研究发现ＭＨＣ－ Ｉ性的ＣＤ８ ＋ ＣＤ２８一Ｔ细胞在体内和体外的免疫过程中产生，这些细胞诱导ＡＰＣ对辅助Ｔ细胞耐受并且这群细胞在同种异体移植的耐受中发挥作用。供者特异性的ＣＤ８ ＋ ＣＤ２８一Ｔ细胞在那些稳定的心肝肾移植患者外周血中，而在急性排斥患者却没有发现这群细胞。因此，老化的Ｔ细胞在机体免疫应答过程中可能发挥调节功能，这还需要更加深人的研究。 总之，Ｔ细胞老化是免疫老化最显著的表现，是老年人免疫力下降的主要原因。深人研究Ｔ细胞老化具有重要的现实意义。 尽管一些变化对正常老年人不会有不良后果，但是在应激的情况下，Ｔ细胞老化具有举足轻重的作用。比如老年人病毒感染时，需要预存的和新的Ｔ细胞大量增殖，Ｔ细胞老化的问题就显得突出了。人口老龄化的出现，也使这个问题变得日益重要。 重要的是，增殖老化的过程与年龄无关，因为它是根据Ｔ细胞增殖历史而不是寿命命名的。在年轻的慢性炎症、持续感染患者体内发现ＣＤ４＋ＣＤ２８一和ＣＤ８ ＋ ＣＤ２８ － Ｔ细胞，这些细胞端粒长度变短，对凋亡耐受，细胞周期进程延缓，与老化的Ｔ细胞相同；另外，这群细胞与疾病的严重程度亦密切相关，它们的存在和意义正引起人们的关注。因此，深人研究Ｔ细胞老化可能会为揭示慢性炎症、持续感染的免疫病理机制提供新途径，为其治疗开辟新方向。４参考文献１ Ｇｅｉｇｅｒ Ｈ， Ｖａｎ Ｚａｎｔ Ｇ． Ｔｈｅ ａｇｉｎｇ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏ－ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］． Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００２；３（４）；３２９－３３３．２ Ｆｒｅｎｃｈ Ｒ Ａ， Ｂｒｏｕｓｓａｒｄ Ｓ Ｒ， ＭｅｉｅｒＷ人‘ａｌ． Ａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｏｓｓ ｏｆｂｏ ｎｅ，ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｅｃｌｓ ｉｓ ｒｅｖｅｒｓｅｄ ｂｙ ＧＨ ａｎｄ ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｓｔ ｈｙｍｉｃｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ［Ｊ］． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ２００２；１４３（２）；６９０－６９９．ｃ ｅｌｌｓ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｆｅｔａｌ ｔｈｙｍｕｓ ｅｘｐｌａｎｔｓ［Ｊ ］ ． Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ，１９９９ ； ２７（２）： ２８２－２９２．８ ＳａｖｉｎｏＷ，Ｄａｒｄｅｎｎｅ Ｍ． Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃｏｎｔｏｒｌ ｏｆ ｔｈｙｍｕｓ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ［ Ｊ］． Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ，２０００；２１（４） ：４１２－４４３．９ Ａｌｌｍａｎ Ｄ， Ｓａｍｂａｎｄａｍ Ａ， Ｋｉｍ Ｓｅ ｔ ａｌ． Ｔｂｙｍｏｐｏｉｅｓｉｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ。 ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ［Ｊ］． Ｎａｔ Ｉｍｎｓｍｏｌ， ２００３；４（２）：１６８－１７４．１０ Ｎｅｅｓｅ Ｒ Ａ， Ｍｉｓｅｌｌ Ｌ Ｍ， Ｔｕｒｎｅｒ Ｓ。ａｌ． Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｉｎ ｖｉｖｏ ｏｆ ｐｒｏ－ｌ ｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｓｌｏｗ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｃｅｌｓ ｂｙ ２Ｈ２０ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅ－ｏ ｘｙｒｉｂｏｓｅ ｍｏｉｅｙｔｏ ｆ ＤＮＡ （Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ，２００２ ； ９９ （２４ ）：１５３４５－１５３５０． １１ Ｗｅｙａｎｄ Ｃ Ｍ， Ｆｕｌｂｒｉｇｈｔ Ｊ Ｗ， Ｇｏｒｏｎｚｙ Ｊ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ， ａｕ－ｔ ｏｉｍｍｕｎｉｙｔ， ａｎｄ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ［ Ｊ ］． Ｅｘｐ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ， ２００３ ； ３８（８） ：８３３－８４１．１２ Ｍａｉｎｉ Ｍ Ｋ， Ｓｏａｒｅｓ Ｍ Ｖ， Ｚｉｌｃｈ Ｃ Ｆ‘ａｌ． Ｖｉｒｕｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＣＤ８１ Ｔ ｃｅｌｌ ｃｌｏｎａｌ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄｔ ｅｌｏｍｅｅｒｌ ｅｎｇｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ： ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｒｅｓｃｕｅ ｆｏｒｍ ｅｒｐｌｉｃａ－ ｔｉｖｅ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ［Ｊ］． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９９ ；１６２ （８） ：４５２１４－５２６．１３ Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏ Ｍ， Ａｍａｃｋｅｒ Ｍ， Ｊｕｓｔ Ｔ ｅｔ ａｌ． Ｅｃｔｏｐｉｃ ｈｕｍａｎ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅｃａｔ ａｌ州ｃ ｓｕｂｕｎｉｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍａｉｎｔａｉｎｓ ｔｅｌｏｍｅｒｅ ｌｅｎｇｔｈ ｂｕｔ ｉｓ ｎｏｔ ｓｕｆ－ｆ ｉｃｉｅｎｔ ｆｏｒ ＣＤ８ ＊ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｉｍｍｏｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０００；１６５（９） ：４９７８－４９８４．１４ Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ Ｈ Ｆ， Ｅｆｆｏｒｅ Ｒ Ｂ． Ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ａｎｄ ＣＤ２８ ｅｘ－ｐｒ ｅｓｓｉｏｎ ｐａｔｔｅｎｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ＣＤ４ ａｎｄ ＣＤ８ Ｔ ｅｃｌｌｓ ｆｏｌｏｗｉｎｇ ｅｒｐｅａｔｅｄｅ ｎｃｏｕｎｔｅｒｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓａｍｅ ａｎｔｉｇｅｎｉｃ ｓｔｉｍｕｌｕｓ［Ｊ ］． Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００２； １０５（２）：１１７－１２５．１５ Ｖａｌｅｊｏ Ａ Ｎ， Ｓｃｈｉｒｍｅｒ Ｍ， Ｗｅｙａｎｄ Ｃ Ｍ‘ａｌ． Ｃｌｏｎａｌｉｙｔａ ｎｄ ｌｏｎｇｅｖ－ｉ ｙｔｏ ｆ ＣＤ４ ＊ ＣＤ２８ ｎｕｌｌ Ｔ ｅｃｌｓ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ａｐｏｐｔｏｔ－＇ ｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ ［Ｊ）． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏ１，２０００ ；１６５川：６３０１－６３０７．１６ Ｍｅｓｓａｏｕｄｉ Ｉ， Ｌｅｍａｏｕｌｔ Ｊ， Ｇｕｅｖａｒａ－Ｐａｔｉｎｏ Ｊ人‘ａｌ． Ａｇｅ－ｅｒｌａｔｅｄＣＤ８ Ｔ ｃｅｌｌ ｃｌｏｎａｌ ｅｘｐａｎｓｉｏｎｓ ｃｏｎｓｔｒｉｃｔ ＣＤ８ Ｔ ｃｅｌｒｅ ｐｅｒｔｏｉｅｒ ａｎｄｈ ａｖｅ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｏ ｉｍｐａｉｒ ｉｍｍｕｎｅ ｄｅｆｅｎｓｅ ［ Ｊ］． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２００４； ２００（１０）；１３４７－１３５８．１７ Ｋｒｔｏｌｉｃａ Ａ， Ｐａｒｒｉｎｅｌｏ Ｓ， ＬｏｃｋｅｔＳ ｅｔ ａｌ． Ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｐｒｏ－ ｍｏｔｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｇｏｒｗｔｈ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ｃ ａ ｉｌｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃａｎｃｅｒａ ｎｄ ａｇｅｉｎｇ ［ Ｊ ］ ． Ｐｍｃ Ｎｅｄ Ａｃａｄ Ｓｃｉ， ２００１；９８ （２１）；１２０７２－１２０７７，１８ Ａｒｏｓａ Ｆ Ａ． ＣＤ８＋ＣＤ２８一Ｔ ｃｅｌｌｓ； ｃｅｒｔａｉｎｔｉｅｓ ａｎｄ ｕｎｃｅｒｔａｉｎｔｉｅｓ ｏｆ ａ ｐｒｅｖａｌｅｎｔ ｈｕｍａｎ Ｔ－ｃｅｌｓ ｕｂｓｅｔ［Ｊ］． Ｉｍｍｕｎｏｌ ＣｅｌＢ ｉｏｌ， ２００２ ； ８０（１）； １－１３．１９ Ｓａｕｒｗｅｉｎ－Ｔｅｉｓｓｌ Ｍ， Ｌｕｎｇ Ｔ Ｌ， Ｍａｒｘ Ｆ ｅｔ ａｌ． Ｌａｃｋ ｆｏａ ｎｔｉｂｏｄｙ ｐｒ－ｏｄｕｃ ｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｏｌｄ ａｇｅ； ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＣＤ８ （＋）ＣＤ２８（一）Ｔ ｃｅｌｃ ｌｏｎａｌ ｅｘｐａｎｓｉｏｎｓ ａｎｄ ａｎ ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅｐｒ ｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩＩＩ ａｎｄ Ｔｈ２ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ［Ｊ］． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００２；１６８ （１１）；５８９３－５８９９．２０ Ｃｏｔｒｅｓｉｎｉ Ｒ， ＬｅＭａｏｕｌｔ Ｊ， Ｃｉｕｂｏｔａｒｉｕ Ｒ‘ａｌ． ＣＤ８小ＣＤ２８一Ｔ日ｕｐ－ｐｒ ｅｓｓｏｒ ｃｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ， ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｒｅｓｅｎ－ｉｔ ｎｇ ｃｅｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｔｈ ｅｒａｃｔｉｖｉｙｔ［ Ｊ ］ ． Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ，２００１；１８２； ２０１－２０６．［收稿２００５－０５－３０修回２００５－１０－２８１（编辑 徐杰）
