古董局中局的主要演员包括雷佳音、李现、辛芷蕾、葛优、王庆祥、赵燕国彰、郭涛和咏梅。
雷佳音在片中饰演许愿，一个古董世家的传人，拥有一双鉴宝“黄金眼”。李现饰演药不然，他出身鉴古学会五脉之一的玄门药家，帅气风趣，看似玩世不恭，其实他在隐秘险恶的古董江湖中有着自己的选择与判断。辛芷蕾饰演黄烟烟，五脉黄家的大小姐，黄克武的亲孙女。她做事干练果决，凌厉的眼神搭配随身的翡翠耳环，让她更显得英气十足。
葛优饰演付贵，他穿着随意，佩戴一副金丝眼镜，看起来温文尔雅，实际上心机重重，城府颇深。王庆祥饰演黄克武，他是五脉黄家的掌门人，黄烟烟的爷爷，在古董行业中德高望重。赵燕国彰饰演老朝奉，古董造假集团的幕后首脑，善于伪装和利用各种手段，为达目的不择手段。
最后，郭涛饰演许和平，许愿的父亲，因为多年前的一场恩怨，他选择了隐居，并让儿子许愿远离古董行当。咏梅饰演沈云琛，五脉中青门的掌门人，她不仅负责五脉中的瓷器鉴定，还身兼学会要职，是一个极具威望的角色。
